基于腦電譜分析的輕度認(rèn)知功能障礙患者腦功能變化的三年隨訪研究

隨瑞斌，盛倩倩，陶華英

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基于腦電譜分析的輕度認(rèn)知功能障礙患者腦功能變化的三年隨訪研究

隨瑞斌，盛倩倩，陶華英

目的 探討輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)患者腦功能隨時(shí)間在神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)方面的變化特征。方法 選取2009年9月—2010年4月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的具有記憶障礙主訴的MCI患者11例作為MCI組，征集性別、年齡、受教育年限均與之匹配的健康老年人14例作為HC組。分別于入選時(shí)和3年后對(duì)受試者進(jìn)行簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)、臨床記憶量表(CMS)和綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)評(píng)分；并采用數(shù)字化腦電記錄系統(tǒng)，分別采集MCI組及HC組3年前后腦電信號(hào)。在Matlab 7.0平臺(tái)上利用自編程序按以下的頻率范圍分別計(jì)算各頻帶功率：δ頻帶(2～4 Hz)，θ頻帶(4～8 Hz)，α頻帶(8～13 Hz)，β頻帶(13～30 Hz)和γ頻帶(>30 Hz)，并計(jì)算α相對(duì)功率比(αRPP)。結(jié)果 入選時(shí)和3年后，兩組等值記憶商(MQ)、指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3年后，兩組指向記憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)評(píng)分均低于入選時(shí)，MCI組聯(lián)想學(xué)習(xí)評(píng)分低于入選時(shí)(P<0.05)。入選時(shí)，MCI組全腦、左半球、左額區(qū)、左顳區(qū)、左中央?yún)^(qū)、左頂區(qū)、左枕區(qū)αRPP均低于HC組(P<0.05)；3年后，MCI組全腦、左半球、左顳區(qū)、左中央?yún)^(qū)、左枕區(qū)αRPP均低于HC組(P<0.05)。3年后，兩組全腦、左半球、右半球、左額區(qū)、右額區(qū)、左顳區(qū)、右顳區(qū)、左中央?yún)^(qū)、右中央?yún)^(qū)、左頂區(qū)、右頂區(qū)、左枕區(qū)、右枕區(qū)αRPP均低于入選時(shí)(P<0.05)。入選時(shí)，MCI右半球、右額區(qū)、右顳區(qū)、右中央?yún)^(qū)、右頂區(qū)、右枕區(qū)αRPP均高于對(duì)側(cè)(P<0.05)。結(jié)論 CMS中聯(lián)想學(xué)習(xí)分測(cè)驗(yàn)得分可能是區(qū)分MCI和增齡性老化的敏感神經(jīng)心理學(xué)指標(biāo)。隨著時(shí)間推進(jìn)，MCI患者和正常老年人均出現(xiàn)増齡性腦功能減退，但MCI腦功能改變以優(yōu)勢(shì)半球功能受損更為顯著，且出現(xiàn)更早，隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)明顯非優(yōu)勢(shì)半球功能減退。

阿爾茨海默??；輕度認(rèn)知障礙；腦電描記術(shù)；相對(duì)功率比；臨床記憶量表

隨瑞斌，盛倩倩，陶華英.基于腦電譜分析的輕度認(rèn)知功能障礙患者腦功能變化的三年隨訪研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(11)：1255-1259.[www.chinagp.net]

Sui RB，Sheng QQ，Tao HY.Changes of brain function in patients with mild cognitive impairment：results of a 3-year follow-up study[J].Chinese General Practice，2015，18(11)：1255-1259.

阿爾茨海默病(AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，早期以記憶力下降為主要表現(xiàn)，目前尚無(wú)有效治療手段，預(yù)后不佳[1-3]。輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指存在記憶障礙和/或其他輕度的認(rèn)知損害，介于正常老化和輕度癡呆之間的一種過(guò)渡狀態(tài)[4-7]，也有學(xué)者認(rèn)為其是癡呆的前兆[8]。MCI分為2種類型[9]：遺忘型MCI(amnestic MCI，aMCI)和非遺忘型MCI。其中aMCI以記憶力損害為主，易進(jìn)展為AD，年轉(zhuǎn)化率為6.0%～46.1%[6，8，10-12]，明顯高于正常人群的0.17%～3.86%[4，13]。因此越來(lái)越多的研究人員開始關(guān)注aMCI，通過(guò)探索早期識(shí)別手段，評(píng)估轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，以期使AD的早期干預(yù)更為有效，更具有針對(duì)性。

目前有多種研究方法可用于MCI的早期診斷和進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[14]。其中，腦電圖具有較好的時(shí)間分辨率、簡(jiǎn)便、客觀、非侵入等特征，廣泛用于MCI及AD的診斷與預(yù)后評(píng)估。之前的研究多著重于不同認(rèn)知功能狀態(tài)(正常人，MCI，癡呆)的橫斷面比較，鑒于從aMCI到AD是認(rèn)知變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，本研究以MCI患者作為研究對(duì)象，觀察MCI病情變化的動(dòng)態(tài)特點(diǎn)，擬通過(guò)比較3年前后不同認(rèn)知功能狀態(tài)下的臨床記憶功能和腦電功率特征，為臨床AD的早期診斷及預(yù)后評(píng)估提供相對(duì)客觀的神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)依據(jù)，為進(jìn)一步探討AD的發(fā)病機(jī)制提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1.1 MCI組入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)按照2006年歐洲AD協(xié)會(huì)MCI工作組制定的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程[15]：(1)患者或親屬訴有認(rèn)知障礙；(2)患者或親屬報(bào)告其在過(guò)去1年里與以往相比出現(xiàn)認(rèn)知功能減退；(3)臨床評(píng)定證明存在認(rèn)知功能障礙(記憶障礙或其他一項(xiàng)認(rèn)知功能障礙)；(4)沒有嚴(yán)重的日常生活能力障礙(復(fù)雜的日常生活患者可能存在一定困難)。本課題主要選擇臨床存在記憶主訴，其他認(rèn)知功能相對(duì)正常的MCI患者，即aMCI患者，24分

1.1.2 HC組入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：志愿者，無(wú)記憶障礙主訴，MMSE評(píng)分≥29分；排除標(biāo)準(zhǔn)：顱腦影像學(xué)檢查患有腦血管疾病及其他疾病。

1.2 研究方法 兩組受試者均于入選時(shí)、3年后由神經(jīng)生理室特定人員進(jìn)行神經(jīng)心理量表評(píng)分，測(cè)試人員接受統(tǒng)一培訓(xùn)，保證結(jié)果一致性。分別記錄安靜、閉目狀態(tài)下腦電圖，應(yīng)用Matlab 7.0平臺(tái)進(jìn)行預(yù)處理并計(jì)算α相對(duì)功率比(αRPP)，具體如下。

1.2.1 神經(jīng)心理量表評(píng)分 進(jìn)行MMSE[16]評(píng)分；臨床記憶量表(clinical memory scale，CMS)[17]評(píng)分：由中國(guó)科學(xué)院心理研究所許淑蓮教授主持編制，用于認(rèn)知功能評(píng)定，包括7～14歲、15～19歲和20～89歲(不限文化程度)3個(gè)年齡段的常模。該量表包含甲、乙兩套平行測(cè)試，均包括5項(xiàng)指示記憶能力不同側(cè)面的分測(cè)驗(yàn)：指向記憶(0～24分)、聯(lián)想學(xué)習(xí)(0～27分)、圖像自由回憶(0～30分)、無(wú)意義圖形再認(rèn)(0～40分)和人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶(0～24分)。測(cè)定各項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)分值，所得原始分值按不同教育程度和年齡組換算為量表分，而后通過(guò)查表得量表分的等值記憶商(memory quotient，MQ)，MQ<100分為異常；HADS[18]評(píng)分：是當(dāng)前應(yīng)用較廣泛的焦慮和抑郁自評(píng)量表，本研究應(yīng)用此量表排除焦慮抑郁(假性癡呆)等對(duì)認(rèn)知功能的影響。該量表共14個(gè)項(xiàng)目：7個(gè)項(xiàng)目評(píng)定焦慮，7個(gè)項(xiàng)目評(píng)定抑郁。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：1～7分屬于無(wú)癥狀，8～10分屬于癥狀可疑，11～21分屬于肯定存在癥狀，一般將8分視為臨界值。

1.2.2 腦電信號(hào)提取 采用日本光電Neurofax2130型32導(dǎo)數(shù)字化腦電記錄系統(tǒng)，分別采集MCI組及HC組3年前后腦電信號(hào)。電極安放采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)10-20系統(tǒng)，Ag-Agcl橋式電極，單極導(dǎo)聯(lián)，參考電極放置于同側(cè)乳突，地線置于鼻根上方，采樣頻率為200 Hz，采樣精度為16 bit，高通濾波為45 Hz，時(shí)間常數(shù)為0.3 s。采集各組受試者在安靜、閉目狀態(tài)下的16導(dǎo)腦電信號(hào)，分組建立文件夾。

1.2.3 腦電信號(hào)分析 對(duì)采集到的原始腦電信號(hào)利用專家規(guī)則選擇無(wú)明顯干擾偽跡(如環(huán)境中電器可能產(chǎn)生的外界干擾，由于肌肉收縮、眼睛眨動(dòng)、出汗等外部因素所造成的偽差)且基線平穩(wěn)的2 048點(diǎn)數(shù)據(jù)(約10.24 s EEG信號(hào))，建立數(shù)據(jù)文件以備分析處理。在Matlab 7.0平臺(tái)上利用自編程序按以下的頻率范圍分別計(jì)算各頻帶功率：δ頻帶(2～4 Hz)，θ頻帶(4～8 Hz)，α頻帶(8～13 Hz)，β頻帶(13～30 Hz)和γ頻帶(>30 Hz)。相對(duì)功率比計(jì)算方法：某頻帶相對(duì)功率值=某頻帶功率/各頻帶功率總和[19-20]。本研究中αRPP為α頻帶功率與各頻帶功率和的比值，計(jì)算公式如下：αRPP=α/(δ+θ+α+β+γ)。

2 結(jié)果

2.1 兩組MQ及各項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)量表評(píng)分比較 組間比較：入選時(shí)和3年后，兩組MQ、指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；組內(nèi)比較：3年后，兩組指向記憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)評(píng)分均低于入選時(shí)，MCI組聯(lián)想學(xué)習(xí)評(píng)分低于入選時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組腦電αRPP比較 組間比較：入選時(shí)，MCI組全腦、左半球、左額區(qū)、左顳區(qū)、左中央?yún)^(qū)、左頂區(qū)、左枕區(qū)αRPP低于HC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組右半球、右額區(qū)、右顳區(qū)、右中央?yún)^(qū)、右頂區(qū)、右枕區(qū)αRPP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3年后，MCI組全腦、左半球、左顳區(qū)、左中央?yún)^(qū)、左枕區(qū)αRPP低于HC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組右半球、左額區(qū)、右額區(qū)、右顳區(qū)、右中央?yún)^(qū)、左頂區(qū)、右頂區(qū)、右枕區(qū)αRPP比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較：3年后，兩組全腦、左半球、右半球、左額區(qū)、右額區(qū)、左顳區(qū)、右顳區(qū)、左中央?yún)^(qū)、右中央?yún)^(qū)、左頂區(qū)、右頂區(qū)、左枕區(qū)、右枕區(qū)αRPP均低于入選時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。入選時(shí)，MCI組右半球、右額區(qū)、右顳區(qū)、右中央?yún)^(qū)、右頂區(qū)、右枕區(qū)αRPP均高于對(duì)側(cè)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

3 討論

隨著對(duì)認(rèn)知功能障礙性疾病研究的進(jìn)展，越來(lái)越多的技術(shù)手段可用于MCI和AD的早期診斷與預(yù)后評(píng)估[14，21-22]。神經(jīng)心理學(xué)和神經(jīng)電生理學(xué)檢查因具有簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)、時(shí)間分辨率高的優(yōu)勢(shì)，被普遍用于認(rèn)知功能的研究。

目前國(guó)內(nèi)較常用的記憶量表主要有龔耀先等組編的韋氏記憶量表漢化版和許淑蓮等組編的CMS[17]。CMS包括甲、乙兩套平行測(cè)試量表，適用于自身對(duì)照性研究，為本研究所采用。CMS包括指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶等5個(gè)分測(cè)驗(yàn)，其中指向記憶為純聽覺記憶，測(cè)試語(yǔ)言記憶功能，此功能與優(yōu)勢(shì)側(cè)額葉的特定區(qū)域相關(guān)；聯(lián)想學(xué)習(xí)為聽覺記憶和語(yǔ)言記憶，著重測(cè)試記憶信息編碼與提取，屬于語(yǔ)義性記憶，主要與皮質(zhì)腦功能區(qū)的額葉及中、下顳葉相關(guān)，并存在顯著的偏側(cè)優(yōu)勢(shì)；圖像自由回憶和無(wú)意義圖形再認(rèn)為視覺記憶，體現(xiàn)非優(yōu)勢(shì)半球功能。

表1 3年前后兩組MQ及各項(xiàng)分測(cè)驗(yàn)量表評(píng)分比較分)

注：與入選時(shí)比較，*P<0.05；MCI=輕度認(rèn)知功能障礙，MQ=等值記憶商

表2 3年前后兩組腦電αRPP比較

注：與入選時(shí)比較，*P<0.05；與入選時(shí)對(duì)側(cè)比較，△P<0.05

本研究結(jié)果顯示，3年后兩組指向記憶、無(wú)意義圖形再認(rèn)評(píng)分均下降，可能與增齡性認(rèn)知功能減退有關(guān)，并且增齡性記憶力減退以聽覺記憶和視覺記憶功能下降為主，體現(xiàn)了大腦自然老化對(duì)認(rèn)知功能的具體影響方式；除此之外在MCI組聯(lián)想學(xué)習(xí)評(píng)分也顯著下降，聯(lián)想學(xué)習(xí)與優(yōu)勢(shì)側(cè)額、顳葉功能相關(guān)[23]，說(shuō)明MCI組優(yōu)勢(shì)半球尤其是額、顳葉可能存在超增齡性功能受損，MCI組較HC組更可能出現(xiàn)與記憶相關(guān)的功能性損害。聯(lián)想學(xué)習(xí)分測(cè)驗(yàn)評(píng)分有可能成為區(qū)別正常老化與MCI的靈敏指標(biāo)，還需進(jìn)行深入研究以評(píng)估其在認(rèn)知功能障礙研究中的應(yīng)用價(jià)值。

大量研究發(fā)現(xiàn)，MCI與AD患者腦電背景節(jié)律慢化，表現(xiàn)為α、β相對(duì)功率比下降，δ、θ相對(duì)功率比增高[24-28]。本研究中，在基線水平和觀察終點(diǎn)MCI組全腦αRPP低于HC組，有個(gè)別腦區(qū)比較無(wú)差異。3年后兩組全腦、雙側(cè)半球及雙側(cè)腦區(qū)各導(dǎo)聯(lián)αRPP自身比較均明顯降低，可能與增齡性腦功能減退有關(guān)。

值得注意的是，MCI組基線水平時(shí)左半球、左側(cè)各個(gè)腦區(qū)αRPP均低于對(duì)側(cè)。3年后，MCI組雙側(cè)半球及各個(gè)腦區(qū)αRPP無(wú)差異，表明入選時(shí)MCI組即已存在明顯優(yōu)勢(shì)半球功能損害，即通過(guò)αRPP從功能上提示MCI患者較早出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)半球腦損害，相關(guān)MRI研究表明，MCI患者存在明顯顳葉、海馬萎縮，且左側(cè)顳葉、海馬萎縮較右側(cè)更為嚴(yán)重[28-29]，這些改變從結(jié)構(gòu)上證實(shí)MCI患者左側(cè)半球發(fā)生損害較早且較明顯，進(jìn)一步支持本研究結(jié)果。本研究進(jìn)一步說(shuō)明隨著時(shí)間推進(jìn)，MCI組在先前優(yōu)勢(shì)半球功能損害基礎(chǔ)上，進(jìn)而出現(xiàn)明顯非優(yōu)勢(shì)半球功能受損。

此外，在本研究中3年期間MCI組3例進(jìn)展為AD，年轉(zhuǎn)換率為9.1%，與國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)的研究結(jié)果一致[6，8，10-12]。

總之，MCI和AD具有個(gè)體差異性，縱向研究能更好地觀察疾病動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)想學(xué)習(xí)及αRPP均可作為較為靈敏的觀察指標(biāo)；隨病程的發(fā)展，更深層次的變化特征還有待深入研究。

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(本文編輯：賈萌萌)

Changes of Brain Function in Patients With Mild Cognitive Impairment：Results of A 3-year Follow-up Study

SUIRui-bin，SHENGQian-qian，TAOHua-ying.

LabofNeurophysiology，InstituteofNeurology，GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity，Tianjin300052，China

Objective To explore the changes of neurophysiological and neuropsychological indicators in patients with mild cognitive impairment(MCI)by 3 years′ follow-up.Methods This study enrolled 11 patients with MCI and subjective memory impairment who received treatment in neurology department in the General Hospital of Tianjin Medical University from September，2009 to April，2010 as MCI group，and recruited another 14 healthy old people as HC group matched in gender，age，and years of schooling.The subjects underwent mini-mental state examination(MMSE)，clinical memory scale(CMS)and hospital anxiety and depression scale(HADS).EEG investigations were conducted to record the after brain electrical signal of the two groups at baseline and the end of the three years.Power of each band was calculated by self-compiled program in Matlab 7.0 within following ranges：δ band(2-4 Hz)，θ band(4-8 Hz)，α band(8-13 Hz)，β band(13-30 Hz)and γ band(>30 Hz).Alpha relative power percentage(αRPP)of EEG was then calculated.Results At baseline and the end of the three years，the two groups had no significant differences(P>0.05)in the score of MQ，directional memory，associative learning，free graphic memory，meaningless graphic recognition and portrait characteristics memory.At the end of the three years，the two groups in the scores of directional memory and meaningless graphic recognition were lower than that of at baseline(P<0.05)，the scores of associative learning of MCI group were lower than that of HC group(P<0.05).At baseline，αRPP in whole brain，left brain，left frontal region，left temporal region，left central region，left parietal region and left occipital region of MCI group was lower than that of HC group(P<0.05).At the end of the three years，αRPP in whole brain，left brain，left temporal region，left central region，left occipital region of MCI group was lower than that of HC group(P<0.05).At the end of the three years，the two groups αRPP in whole brain，left brain，right brain，left frontal region，right frontal region，left temporal region，right temporal region，left central region，right central region，left parietal region，right parietal region，left occipital region and right occipital region were lower than that of at baseline(P<0.05).At baseline，the MCI group of αRPP in right brain，right frontal region，right central region，right parietal region and right occipital region were higher than that of contralateral(P<0.05).Conclusion The score in associative learning subtest of CMS may be a sensitive indicator to distinguish MCI from aging.The function of cerebrum shows a loss by age in both MCI and HC.However，MCI subjects show more serious and earlier hypofunction than HC subjects in the dominant hemisphere，and obvious hypofunction may also emerge in the nondominant hemisphere as MCI worsening.

Alzheimer disease；Mild cognitive impairment；Electroencephalography；Relative power percentage；Clinical memory scale

300052天津市，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所神經(jīng)生理室(隨瑞斌，陶華英)；天津市兒童醫(yī)院康復(fù)科(盛倩倩)

陶華英，300052天津市，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所神經(jīng)生理室；E-mail：taohuaying@126.com

R 745.7

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.11.007

2014-10-22；

2015-01-20)