P2Y12受體抑制劑在冠心病中的應(yīng)用進(jìn)展

徐俊松 蔣峻

●綜述

P2Y12受體抑制劑在冠心病中的應(yīng)用進(jìn)展

徐俊松 蔣峻

冠心病臨床中可分為慢性心肌缺血綜合征和急性冠狀動(dòng)脈綜合征。它們的共同特征是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或表面潰爛，使內(nèi)皮下基質(zhì)暴露并與血小板表面受體結(jié)合，從而激活血小板。激活后的血小板作為始動(dòng)因子，通過(guò)黏附、聚集和釋放形成白色血栓。而后由于管腔狹窄增加使血流變緩，并使局部凝血酶積蓄而形成紅色血栓?？寡“逅幬锟赏ㄟ^(guò)不同途徑阻斷血小板的聚集和激活，能夠有效防止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成，已被認(rèn)為是防治冠心病血栓形成非常重要的手段。近年來(lái)，冠心病抗血小板治療已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展。本文就選擇性P2Y12受體抑制劑在冠心病中的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 血小板膜蛋白P2Y12受體的結(jié)構(gòu)和功能

血小板的功能主要是促進(jìn)止血和加速凝血,同時(shí)還維護(hù)毛細(xì)血管壁的完整性[1]。通常在血管受到損傷后的整個(gè)止血過(guò)程中，血小板的活化起到非常重要的作用。血小板漿膜表面有3個(gè)ADP受體（P2Y1、P2Y12和P2X1受體），其中P2Y12受體在血小板激活過(guò)程中起到了重要的作用[2]。血小板膜蛋白P2Y12受體是ADP受體兩個(gè)重要的止血及凝血介質(zhì)之一[3]，其受體基因位于人類(lèi)3號(hào)染色體q24-25，表達(dá)于血管平滑肌的內(nèi)皮細(xì)胞,存在于血小板的外膜。

一般在血管受到損傷時(shí)，其內(nèi)皮細(xì)胞層首先斷裂，導(dǎo)致內(nèi)皮下一些膠原蛋白及玻璃黏連蛋白等暴露，并在損傷部位與血小板黏附產(chǎn)生相互作用，使血小板的形狀發(fā)生改變，在這一過(guò)程中同時(shí)產(chǎn)生血栓烷A2及引起包含ADP、α-顆粒等介質(zhì)的血小板致密顆粒的釋放，其顆粒含有纖維蛋白原、V因子及血小板選擇蛋白。這些介質(zhì)與血小板產(chǎn)生互相作用，引起血小板的變形及肌動(dòng)蛋白細(xì)胞支架結(jié)構(gòu)的重組，同時(shí)在血栓處形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致血栓形成。P2Y12受體拮抗劑通過(guò)抑制P2Y12受體，干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化。

2 P2Y12受體拮抗劑

P2Y12受體拮抗劑有噻吩吡啶類(lèi)和非噻吩吡啶類(lèi)藥物。噻吩吡啶類(lèi)藥物有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷。非噻吩吡啶類(lèi)藥物為新研發(fā)的P2Y12受體拮抗劑，有替格瑞洛和坎格雷洛。

2.1 噻吩吡啶類(lèi)藥物

2.1.1 噻氯匹定和氯吡格雷目前臨床上應(yīng)用的口服噻吩吡啶類(lèi)藥物有噻氯匹定和氯吡格雷。噻氯匹定和氯吡格雷均是前體藥物，需肝臟細(xì)胞色素P450（CYP450）酶代謝形成活性代謝物，與P2Y12受體不可逆結(jié)合。噻氯匹定雖有較強(qiáng)的抗血小板作用，但起效慢且有皮疹、粒細(xì)胞減低等不良反應(yīng)。其后研發(fā)出的氯吡格雷具有抗血栓強(qiáng)和快速起效的特性。氯吡格雷在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、不穩(wěn)定性心絞痛（UA）/非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）治療的患者中應(yīng)用廣泛，該類(lèi)藥物通過(guò)不完全地抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集發(fā)揮作用。臨床上已逐漸取代噻氯吡啶。但由于受肝臟代謝酶基因多態(tài)性影響，在常規(guī)劑量下，氯吡格雷對(duì)血小板的抑制作用具有個(gè)體差異，且對(duì)部分患者無(wú)效，即所謂的氯吡格雷抵抗[5]。

另外由于機(jī)體對(duì)噻吩吡啶類(lèi)藥物的代謝作用，此類(lèi)藥物在機(jī)體內(nèi)的起效時(shí)間較慢，因此，對(duì)于PCI術(shù)后需要快速抑制血小板聚集作用的患者來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)缺陷。盡管增加氯吡格雷的負(fù)荷量可加快抑制血小板的作用，但最大抑制作用仍會(huì)滯后數(shù)小時(shí)。除了起效時(shí)間慢，由于氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物不可逆地抑制其靶受體，停藥后作用消除時(shí)間至少在5d以上，因此，服用氯吡格雷的患者若接受外科手術(shù)，如不及時(shí)停藥，可增加出血傾向。

2.1.2 普拉格雷類(lèi)似于噻氯吡啶與氯吡格雷，普拉格雷也是一類(lèi)前體藥物，需經(jīng)肝臟的生物轉(zhuǎn)化方能發(fā)揮抗血小板的藥理作用。普拉格雷口服后在胃腸道內(nèi)可快速吸收，生物個(gè)體差異小，吸收后被酯水解為無(wú)活性的代謝物，再在肝臟內(nèi)經(jīng)CYP450酶系（主要為CYP3A與CYP2B6）轉(zhuǎn)化為活性代謝物。氯吡格雷口服吸收后經(jīng)酯解為無(wú)活性的代謝物，再在肝臟中轉(zhuǎn)化為活性形式，藥理作用會(huì)降低;而普拉格雷經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后具有更強(qiáng)的藥理作用[6]。普拉格雷降低ADP誘導(dǎo)的血小板凝集作用強(qiáng)于氯吡格雷，起效時(shí)間快于氯吡格雷，兩藥均不可逆地抑制靶受體，因此普拉格雷停藥后藥效消除會(huì)有滯后。使用普拉格雷的患者，75%以上血小板功能在停藥后7d恢復(fù)至極限值，而使用氯吡格雷的患者為5d。

與氯吡格雷相比，普拉格雷在血小板抑制上更具優(yōu)勢(shì)。Alexopoulos等[7]在一個(gè)對(duì)PCI術(shù)后患者的研究中發(fā)現(xiàn)，普拉格雷比高劑量的氯吡格雷更易降低血小板的高反應(yīng)性（HTPR），尤其是對(duì)于CYP2C19*2基因攜帶者（CYP2C19*2基因?yàn)榧?xì)胞色素P450 2C19的主要突變位點(diǎn)之一，被認(rèn)為與氯吡格雷抵抗有密切關(guān)系）。該研究從PCI術(shù)后伴隨HTPR的210例患者中隨機(jī)抽取71例，分別給予普拉格雷10mg/d或氯吡格雷150mg/d，以VerifyNow法檢測(cè)血小板功能，并實(shí)時(shí)檢測(cè)CYP2C19*2基因的攜帶情況。結(jié)果顯示，普拉格雷組的血小板反應(yīng)性低于氯吡格雷組。不管是所有患者還是CYP2C19*2基因攜帶者，或是非CYP2C19*2基因攜帶者，普拉格雷組的HTPR率低于氯吡格雷組。

2.2 非噻吩吡啶類(lèi)藥物

2.2.1 坎格雷洛結(jié)構(gòu)類(lèi)似三磷酸腺苷（ATP），在機(jī)體內(nèi)可逆性抑制P2Y12受體[8]。與氯吡格雷和普拉格雷不同，坎格雷洛不需要肝臟生物轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，因此起效快，藥效強(qiáng)度與靜脈注射劑量呈正比，半衰期為3～5min，停止給藥后血小板功能可在60min內(nèi)恢復(fù)[9]。2009美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）會(huì)議報(bào)道了CHAMPIONPLATFORM研究[10]及CHAM PIONPCI研究[11]的結(jié)果。CHAMPIONPLATFORM研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，坎格雷洛組與安慰劑組主要終點(diǎn)事件（全因死亡、心肌梗死或48h內(nèi)緊急血運(yùn)重建）的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（7.0%vs8.0%，P＝0.17），但對(duì)肌鈣蛋白未升高的患者，坎格雷洛組可減少主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率（4.6%vs7.2%，P＝0.03）。兩組全因性死亡及支架內(nèi)血栓的發(fā)生率差異存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.2%vs0.7%，P＝0.02； 0.2%vs 0.6%，P＝0.02）?？哺窭茁褰M的腹股溝血腫＞5cm的發(fā)生率顯著高于安慰劑組（4.3%vs 2.7%，P＝0.001）。由此可見(jiàn)坎格雷洛組顯著降低次要終點(diǎn)全因性死亡、支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。但是，此藥的給藥方式為靜脈注射，不利于冠心病患者長(zhǎng)期口服治療。

2.2.2 替格瑞洛替格瑞洛是首個(gè)可供口服的P2Y12抑制劑，與噻吩吡啶類(lèi)的氯吡格雷、普拉格雷不同，屬環(huán)戊基三唑并嘧啶，可與ADP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合P2Y12受體，發(fā)揮可逆性的抗血小板作用。替格瑞洛不是前藥，口服吸收迅速，血小板抑制作用較氯吡格雷更早、更強(qiáng)，作用更持久，同時(shí)個(gè)體間變異低。由于它是可逆性抑制P2Y12受體，因而血小板功能在停藥后短時(shí)間內(nèi)可迅速恢復(fù)[12]。

ONSET/OFFSET研究結(jié)果提示，替格瑞洛對(duì)IPA作用強(qiáng)于高負(fù)荷劑量氯吡格雷，起效快，維持好，且停藥后迅速代謝[13]。PLATO研究結(jié)果提示，對(duì)于有或無(wú)ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，替格瑞洛比氯吡格雷能更顯著地降低由血管性疾病、心肌梗死或中風(fēng)引起的死亡率，而不會(huì)增加總的嚴(yán)重出血率，但可增加非手術(shù)性出血率[14]。另一項(xiàng)研究表明，200例動(dòng)脈粥樣硬化患者，替格瑞洛各劑量組服藥后第1天即起效，均可完全抑制ADP誘導(dǎo)的血小板凝集作用，口服2～4h后血小板凝集抑制作用達(dá)峰值;而氯吡格雷對(duì)血小板凝集抑制作用不到替格瑞洛的20%。高劑量組抑制血小板凝集作用為90%～95%，低劑量組的抑制作用為60%。

此外，患者對(duì)替格瑞洛耐受性良好。替格瑞洛為ADP類(lèi)似物，在體內(nèi)代謝為腺苷，雖對(duì)一些反應(yīng)性氣道功能障礙的患者，腺苷可致呼吸困難，還可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩。但有研究表明替格瑞洛雖然增加患者呼吸困難和心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率，但大多數(shù)發(fā)作持續(xù)時(shí)間＜1周[15]。

基于PLATO研究證據(jù)，2011年ESC NSTE-ACS指南更新推薦:如無(wú)禁忌證，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者首選替格瑞洛(180 mg負(fù)荷量，90 mg，2次/d）和普拉格雷（60 mg負(fù)荷量,10 mg,1次/d）（Ⅰ類(lèi)，B級(jí)），患有糖尿病的患者首選普拉格雷可使患者有更多獲益，氯吡格雷僅推薦用于不能服用前兩種藥物的患者。替格瑞洛（首次180mg負(fù)荷量，次日始90mg，2次/d）被推薦應(yīng)用于中高?；颊吆臀粗∽兦闆r的患者[16-17]。2012年中國(guó)PCI指南已將新型P2Y12抑制劑尤其是替格瑞洛作為急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者抗血小板治療的推薦藥物。

3 展望

作為新型抗血小板聚集藥物，新型P2Y12抑制劑是不需肝臟激活的活性藥物，作用起始快；而且其與血小板受體的結(jié)合可逆，這對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者出血危險(xiǎn)性的降低十分有益；在對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)的患者中替格瑞洛具有有效性；在抗血栓治療過(guò)程中所伴隨的出血問(wèn)題上，與傳統(tǒng)的噻吩吡啶類(lèi)藥物氯吡格雷相比，非噻吩吡啶類(lèi)藥物尤其是替格瑞洛在治療中并沒(méi)有發(fā)生大出血的增加，盡管替格瑞洛治療還伴隨了其他不良反應(yīng)（包括呼吸困難、心室間歇以及血清尿酸以及肌酐水平的增加等）的發(fā)生，但是這些不良反應(yīng)的發(fā)生大部分是短暫的，患者可以耐受的，而且可以通過(guò)中斷治療而終止。顯然，新一代的P2Y12拮抗劑是一類(lèi)非常有前景的藥物，具有良好的臨床有效性和合理的安全性，對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的抗血小板治療將產(chǎn)生很大的影響。

[1]Blyth M G,Pozrikidis C.Adhesion of a blood platelet to injured tissue [J].Eng anal bound elem,2009,33（5）∶695-703.

[2]Chang H,Yanaehkov I B.Agonist and antagonist effeets of diadenosine tetra Phos Phate,a Platelet dense granule constituent,on Platelet PZYI,PZY12 and PZXI receptors[J].ThrombRes,2010,125（2）∶159-165.

[3]Mousa S A,Jeske W P.Fareed J.AntiPlatelet therapy Prasugrel：a novel platelet ADP PZY12 receptor antagonist[J].ClinAppl Thromb Hemost,2010,16（2）∶170-176.

[4]ShresthaS S,Parmar M.Two-Pore Potassium ion channels are inhibited by both Gq/11-andGi-coupled P2Y receptors[J].Moleeular and Cellular Nneuroseienees,2010,43（4）∶363-369.

[5]Lassar T A,Simon D I,Croce K.Optimizing antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention:clinical pathways for platelet function testing[J].Rev Cardiovase Med,2011,12（suppl 1）∶23-33.

[6]US FDA.FDA Approves Effient to Reduce the Risk of Heart Attack in Angioplasty[EB/OL].（2009-07-10）[2012-10-01].http://www.fda. gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucml171497.htm

[7]AlexopoulosD,DimitropoulosG.Prasugrelovercomeshighonclopidogrel platelet reactivity post-stenting more effectively than high-dose（150-mg）clopidogrel:the importance of CYP2C19*2 genotyping[J]. JACC Cardiovasc Interv,2011,4（4）∶403-410.

[8]Ferreiro J L,Ueno M,Angiolillo D J,Cangrelor:a review on its mechanism of action and clinical development[J].Except Rev Cardiovasc Ther,2009,7（10）∶1195-1201.

[9]Harrington R A,Stone G W,McNulty S,et al.Platelet inhibition with cangrelor in patients undergoing PCI[J].N Engl J Med,2009,361（24）∶2318-2329.

[10]Bhatt D L,Lincoff A M,Gibson C M,et al.Intravenous plateiet blockade with cangrelor during PCI[J].N Engl J Med,2009,361（24）∶2330-2341

[11]Harrington R A,Stone G W,McNulty S,et al.Platelet inhibition with cangrelor in patients undergoing PCI[J].N Engl J Med,2009, 360（24）∶2318-2329

[12]Husted S,van Giezen J J.Ticagrelor:the first reversibly binding oral P2Y12 receptor antagonist[J].Cardiovasc Ther,2009,27（4）∶259-274.

[13]Gurbel P A,Bliden K P,Butler K,et al.Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease:theONSET/OFFSETstudy[J].Circulation,2009,120（25）∶2577-2585.

[14]Wallentin L,Becker R C,Budaj A,et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2009, 361（11）∶1045-1057.

[15]Nawarskas J J，Snowden S S．Critical appraisal of ticagrelor in the management of acute coronary syndrome[J].Therapeutics and clinical risk management，2011，7∶473-488．

[16]Cayla G,Montalescot G,Collet J P.Ticagrelor to prevent restenosis: new drug for an old hypothesis[J]?Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010,30∶2320-2322．

[17]Pollack C V Jr.Emerging oral antiplatelet therapies for acute coronarysyndromes[J].Hosp Pract（Minneap）,2010,38∶29-37．

2014-04-17）

（本文編輯：馬雯娜）

310007中國(guó)人民解放軍第一一七醫(yī)院干部科，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科（蔣峻）

蔣峻，E-mail：drjayj@hotmail.com