雌激素及其受體在前列腺癌中的作用

魯克慶 吳茜 孫月 王志平

前列腺癌是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。雄激素及其受體（androgen receptor，AR）在前列腺癌的發(fā)展和演進(jìn)中起關(guān)鍵性作用，通過(guò)阻斷雄激素和AR的結(jié)合及進(jìn)行去勢(shì)治療是目前治療前列腺癌的主要方法，這種治療方法可以抑制腫瘤的進(jìn)展，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的治療后，幾乎所有的患者均發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration－resistant prostate cancer，CRPC），目前對(duì)于CRPC患者仍無(wú)有效的治療方法。在探究CRPC治療的新方式中，雌激素及其受體在前列腺癌中的作用引起廣大學(xué)者的關(guān)注。

在男性體內(nèi)，雌激素來(lái)源于雄激素的轉(zhuǎn)化，芳香化酶是這一過(guò)程中的關(guān)建酶。雌激素及其受體在前列腺癌中起非常重要的作用，它可以促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展。雌激素受體（ERα、ERβ）在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮不同的作用，ERα可以促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展，而ERβ與其作用相反。因此，ERα、ERβ將有可能成為前列腺癌診斷、治療、預(yù)后評(píng)價(jià)的一個(gè)重要因素，其中ERβ的雌激素特異性激活劑的研究應(yīng)用已經(jīng)取得了良好的效果，ERβ有望成為前列腺癌治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

一、雌激素可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的癌變

1.子宮內(nèi)雌激素對(duì)于前列腺癌產(chǎn)生的影響：雌激素在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要的作用［1］。在胎兒時(shí)期，胎兒的前列腺暴露于母體的雌激素之中，出現(xiàn)嚴(yán)重的鱗狀上皮化生，這一病理變化并沒(méi)有持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，大多在出生后1個(gè)月逆轉(zhuǎn)。然而，宮內(nèi)雌激素所造成的前列腺腺體的結(jié)構(gòu)異常卻無(wú)法恢復(fù)，這也是以后前列腺炎、異常增生、腫瘤等病變損傷的一個(gè)重要因素［2］。實(shí)驗(yàn)表明母體內(nèi)的雌激素水平的升高，可以促進(jìn)出生后前列腺癌的發(fā)生［3］。

2.出生雌激素對(duì)于前列腺癌的影響：男性體內(nèi)的雌激素來(lái)源于雄激素的轉(zhuǎn)化，在這一過(guò)程中，芳香化酶起關(guān)鍵性作用。在正常人體內(nèi)，芳香化酶主要存在于脂肪組織和前列腺的間質(zhì)中，正常的前列腺上皮中無(wú)芳香化酶的表達(dá)，這是由于其內(nèi)的DNA高甲基化的結(jié)果。但是，在前列腺癌組織和癌旁組織之中，芳香化酶異常表達(dá)，促進(jìn)雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，這可能是由于芳香化酶基因的突變或者甲基化失敗的結(jié)果［4］。大量的流行病學(xué)研究表明雌激素在人前列腺上皮的發(fā)生和發(fā)展中也具有調(diào)控作用，芳香化酶mRNA的表達(dá)與患者的生存時(shí)間具有相關(guān)性，該酶水平越高，惡性腫瘤的級(jí)別越高［5］。越來(lái)越多的證據(jù)表明，前列腺內(nèi)的雄激素芳香化為雌激素在前列腺癌的發(fā)生過(guò)程中起到了重要的作用［6］。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，McPherson等［7］構(gòu)建了芳香化酶敲除的小鼠（ArKO）。ArKO小鼠體內(nèi)長(zhǎng)期缺乏高雄激素及雌激素，可以引起前列腺的過(guò)度肥大和增生，但不能誘導(dǎo)前列腺癌的發(fā)生。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究中，在動(dòng)物圍產(chǎn)期使用己烯雌酚處理，可使其發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。在大鼠的動(dòng)物模型的研究之中，在幼鼠的圍產(chǎn)期給予高劑量的雌二醇（E2）可導(dǎo)致一些永久性的損傷，其中包括一些細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)的改變，這些動(dòng)物在今后的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中將會(huì)出現(xiàn)前列腺炎、異常的增生、前列腺上皮內(nèi)瘤和癌前病變［8］。另外，值得注意的是在一些變性人（男變女）的研究中，在使用雌激素過(guò)程中，變性人前列腺上皮組織中出現(xiàn)鱗狀上皮的化生，這一病理改變?cè)黾恿怂麄儼l(fā)生前列腺癌的危險(xiǎn)性［9］。

3.雌激素引起前列腺癌變的機(jī)制：在早期體內(nèi)雌激素的暴露研究中，未見(jiàn)腫瘤的發(fā)生，但是提高了腫瘤的易感性，雌激素通過(guò)沉默抑癌基因，提高癌基因的異常表達(dá)或者增強(qiáng)組織癌變的易感性，促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展。DNA和組蛋白的甲基化改變，沉默或異常激活腫瘤相關(guān)基因表達(dá)，可遺傳給子代細(xì)胞，并且存在于整個(gè)個(gè)體的生命周期中，提高了組織癌變的易感性。體外研究中，大鼠的前列腺上皮細(xì)胞NRP－152，在使用 E2處理之后形成的 E2－NRP－152的克隆增殖，呈現(xiàn)出癌細(xì)胞的特點(diǎn)，種植于裸鼠皮下形成皮下移植瘤［10］。這些均說(shuō)明雌激素促進(jìn)了前列腺癌的發(fā)生。機(jī)制：①基因毒性：彗星電泳分析揭示E2處理以后可以形成彗星細(xì)胞，表明E2可以引起DNA的損傷。雌激素可以引起氧化還原平衡的改變，造成活性氧的增加，后者可以造成脂質(zhì)的過(guò)氧化，形成氧化反應(yīng)性脂質(zhì)，兩者均對(duì)DNA具有損傷作用，可能引起基因突變［11］。②高分泌素血癥在前列腺癌中的作用：雌激素具有促進(jìn)催乳素分泌的作用。成人催乳素具有促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用。近期的研究表明催乳素可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)于化療的抵抗性［12］。前列腺癌細(xì)胞可以自分泌催乳素，這與stat5基因的異常激活有關(guān)［13］。表明催乳素是前列腺癌發(fā)展為高級(jí)別和復(fù)發(fā)的重要因素。③雌激素誘導(dǎo)炎癥改變：給予雌激素后，前列腺組織出現(xiàn)CD4＋、CD8＋的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。對(duì)于成年的 Waster大鼠給予E2處理之后，IL－1、IL－6、巨噬細(xì)胞炎癥因子均增加。炎癥可以通過(guò)氧化應(yīng)激反應(yīng)、自由基的形成所引起的DNA的損傷誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，另外，一些炎癥因子和前列腺與血管的生成相關(guān)，這是腫瘤生長(zhǎng)所必須的［14］。除此之外，高濃度的E2通過(guò)ERK1和ERK2細(xì)胞內(nèi)通路可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)生長(zhǎng)因子的合成和分泌［15］。④轉(zhuǎn)移中的作用：雌激素可以通過(guò)促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞中烯醇化酶（ENO1）的釋放促進(jìn)前列腺癌的轉(zhuǎn)移［16］。雌激素既可以在蛋白水平上促進(jìn)ENO1的穩(wěn)定性，也可以以受體ERα依賴(lài)的方式促進(jìn)其胞外分泌。ENO1以旁分泌的方式作用于前列腺癌，它與纖溶酶原聯(lián)合作用，促進(jìn)其水解。纖溶酶的形成可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。除了ENO1外，間質(zhì)中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP2）在前列腺癌的轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮著重要的作用，它主要表達(dá)于前列腺間質(zhì)細(xì)胞中［17］。經(jīng)使用E2處理后的前列腺間質(zhì)細(xì)胞，MMP2的生成明顯增加，它可以促進(jìn)前列腺癌的轉(zhuǎn)移，但是選擇加入了抗－MMP2抗體的培養(yǎng)液處理之后，E2失去了促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力。作用機(jī)理主要是雌激素可以促進(jìn)TGFβ1的表達(dá)，后者可以上調(diào)MMP2的表達(dá)，引起前列腺細(xì)胞外基質(zhì)的降解［18］，最終促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

二、ERα和ERβ在前列腺癌中的作用

雌激素受體ERα、ERβ的作用不同，ERα的激活導(dǎo)致增生的異常、炎癥以及癌前病變，而ERβ是前列腺間質(zhì)－上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵并且可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖效應(yīng)。我們已知雌激素對(duì)于前列腺癌具有正反兩方面的作用，它可以通過(guò)與不同的受體（ERβ、ERα）結(jié)合發(fā)揮不同的作用。一些雌激素選擇性的靶向受體激動(dòng)劑或抑制劑可能成為前列腺癌治療的一種新方法。

1.ERα的分布和作用：在正常的前列腺內(nèi)，ERα表達(dá)于間質(zhì)細(xì)胞中。研究表明，前列腺癌間質(zhì)中ERα的表達(dá)是下降的，但是上皮組織中的表達(dá)升高，并且ERα的表達(dá)水平與腫瘤的分期和腫瘤的級(jí)別呈正相關(guān)，在高級(jí)別和進(jìn)展期的腫瘤中表達(dá)相對(duì)較高［19］。

ERα具有促進(jìn)前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的作用［20］。為了研究ERα的作用，Chen等［21］將小鼠的ERα基因敲除，構(gòu)建了ERαKO小鼠模型，實(shí)驗(yàn)證明ERα與前列腺間質(zhì)部分的增生和發(fā)育密切相關(guān)，ERαKO小鼠增加了前列腺細(xì)胞的凋亡。這些研究結(jié)果說(shuō)明間質(zhì)中的ERα在生后前列腺的發(fā)育中扮演著重要的角色。早期的研究發(fā)現(xiàn)使用雄激素（T）和E2共同處理可以誘導(dǎo)前列腺癌的產(chǎn)生，后來(lái)的研究表明ERα是這一過(guò)程中的關(guān)鍵。對(duì)ERαKO小鼠不能夠使用T＋E2誘發(fā)前列腺癌的發(fā)生。另外，G蛋白偶聯(lián)受體30（GRP30）作為一種膜蛋白，促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)展，主要是它與細(xì)胞膜的ERα結(jié)合，后者產(chǎn)生級(jí)聯(lián)信號(hào)，促進(jìn)癌細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)移［22］。

2.ERβ的分布和作用：ERβ表達(dá)于正常的前列腺上皮組織中，在前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中逐步降低。特別是高級(jí)別的前列腺癌中表達(dá)明顯降低［23］，這可能與前列腺癌中ERβ基因的高甲基化有關(guān)。有研究表明ERβ表達(dá)于95%的正常前列腺上皮，24.2%表達(dá)于癌旁組織中，1.3%表達(dá)于癌組織中，表明ERβ是一種腫瘤抑制受體［24］。與ERβ相比，在良性前列腺病變到侵襲性腫瘤轉(zhuǎn)變的過(guò)程中，ERα是逐漸增加的，并且ERαmRNA在癌變的組織中的表達(dá)也是逐漸增高的［24］。

目前的研究認(rèn)為ERβ具有抑制增殖和腫瘤轉(zhuǎn)移的作用［25］。ERβ的缺失可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，并且ERβ表達(dá)較低的前列腺癌患者預(yù)后較差［26］，另外，ERβ的活化還可以誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的凋亡［27］。為了研究ERβ的作用，將小鼠ERβ的基因敲除，構(gòu)建了ARβKO小鼠的模型。研究發(fā)現(xiàn)ARβKO小鼠前列腺異常的肥大和增生，使用ERβ激動(dòng)劑可以使增生的前列腺發(fā)生退化［28］。與正常的小鼠相比，ARβKO細(xì)胞的凋亡水平明顯降低，這是由于ARβKO小鼠上調(diào)了bcl－2的表達(dá)，抑制凋亡的產(chǎn)生。對(duì)芳香化酶缺失的小鼠（ArKO）模型的研究發(fā)現(xiàn)，在生后8周以?xún)?nèi)，小鼠的前列腺明顯肥大和增生，使用ERβ激動(dòng)劑處理ArKO小鼠，可以選擇性地抑制前列腺的肥大、增生［28］。這些小鼠研究數(shù)據(jù)表明ERβ可以抑制前列腺的異常增生。另外雌激素受體ERβ還可通過(guò)抑制端粒酶的作用，減少腫瘤細(xì)胞增殖［29］。

3.雌激素受體激動(dòng)劑：在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究中，使用雌激素拮抗劑ICI182.780用于前列腺癌DU145和PC3細(xì)胞，可以抑制癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移能力［30］。三羥異黃酮是3β－Aiol的類(lèi)似物，可以與ERβ相結(jié)合，抑制前列腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移［31－32］，在易發(fā)生前列腺癌的小鼠模型TRAMP的研究中，使用三羥異黃酮能夠延緩前列腺癌的進(jìn)展。另外，選擇性的ERβ激動(dòng)劑—雷洛昔芬也可以抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移［33］。在正常人體內(nèi)睪酮轉(zhuǎn)化為3β－Aiol，5α－androstane的效率非常高，它們可以與ERβ相結(jié)合，抑制前列腺癌的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移［34］，與雄激素共同調(diào)節(jié)著前列腺的生長(zhǎng)。

三、展望

雌激素及其受體與多種激素依賴(lài)性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、前列腺癌等，除本身的致癌作用外，主要是通過(guò)ERα信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的調(diào)控。雄激素促進(jìn)前列腺生長(zhǎng)，是一種協(xié)調(diào)性增生，不會(huì)造成前列腺組織結(jié)構(gòu)的改變。然而，雌激素促進(jìn)前列腺的增生是一種畸形性生長(zhǎng)，造成前列腺組織結(jié)構(gòu)不可逆性改變。隨著年齡的增加，雌激素與雄激素的比例逐漸增加，前列腺癌的發(fā)病率也逐漸升高。另外，目前的研究認(rèn)為ERα具有促進(jìn)前列腺癌發(fā)生、發(fā)展的作用，ERβ的作用與之相反，它們可以成為前列腺癌治療的新靶點(diǎn)。由于CRPC患者治療效果不佳，迫切地需求新的有效的前列腺癌治療方法，特異性的ERα的拮抗劑或ERβ的激動(dòng)劑有可能成為前列腺癌治療的新方法。

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