預(yù)防性應(yīng)用碳青霉烯類抗生素對(duì)重癥急性胰腺炎有效性的Meta分析

岑菁 陳和莉 夏培元 臧雷

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)預(yù)防性應(yīng)用碳青霉烯類抗生素對(duì)重癥急性胰腺炎（SAP）的有效性，為其臨床應(yīng)用提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)等，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2018年12月，納入預(yù)防性應(yīng)用碳青霉烯類抗生素（試驗(yàn)組）對(duì)比安慰劑或未預(yù)防性使用抗生素（對(duì)照組）對(duì)SAP有效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取，并采用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具5.1.0和改良Jadad評(píng)分量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)胰腺感染率、胰腺外感染率、手術(shù)干預(yù)率和病死率等指標(biāo)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入8項(xiàng)RCT，合計(jì)544例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩組患者胰腺感染率[RR=0.84，95%CI（0.58，1.22），P=0.36]、胰腺外感染率[RR=0.76，95%CI（0.43，1.35），P=0.35]、手術(shù)干預(yù)率[RR=0.93，95%CI（0.65，1.32），P=0.68]和病死率[RR=0.99，95%CI（0.59，1.65），P=0.97]比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：預(yù)防性應(yīng)用碳青霉烯類抗生素不能降低SAP患者的胰腺及胰腺外感染率、手術(shù)干預(yù)率和病死率。

關(guān)鍵詞 重癥急性胰腺炎；預(yù)防用藥；碳青霉烯類抗生素；Meta分析

Effectiveness of Prophylactic Use of Carbapenems for Severe Acute Pancreatitis： A Meta-analysis

CEN Jing，CHEN Heli，XIA Peiyuan，ZANG Lei（Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Army Medical University， Chongqing 400038， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate effectiveness of prophylactic application of carbapenems for severe acute pancreatitis （SAP）， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Medline， Cochrane Library， CNKI and VIP database，randomized controlled trials （RCTs） about effectiveness of prophylactic application of carbapenems （trial group） versus placebo or non-prophylactic use of antibiotics （control group） for SAP were included， and the retrieval time was from establishment to Dec. 2018. After extracting data from clinical studies that met the inclusion criteria， methodological quality of included studies were evaluated by using Cochrane bias risk assessment tool 5.1.0 and modified Jadad scoring scale， and Meta-analysis was performed for pancreatic infection rate， extrapancreatic infection rate， surgical intervention rate and mortality rate by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 8 RCTs were included， involving 544 patients. Meta-analysis showed that there was no statistical significance in the pancreatic infection rate [RR=0.84， 95%CI （0.58， 1.22）， P=0.36]， extra-pancreatic infection rate [RR=0.76， 95%CI （0.43， 1.35）， P=0.35] and surgical intervention rate [RR=0.93， 95%CI （0.65， 1.32）， P=0.68] or mortality rate [RR=0.99， 95%CI（0.59，1.65）， P=0.97] between 2 groups. CONCLUSIONS： The prophylactic use of carbapenems can not reduce pancreatic or extra-pancreatic infection rate， surgical intervention rate and mortality rate.

KEYWORDS Severe acute pancreatitis； Prophylactic use； Carbapenems； Meta-analysis

急性胰腺炎（Acute pancreatitis，AP）是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)急癥之一，常常由局部發(fā)展累及全身器官及系統(tǒng)而成為重癥急性胰腺炎（Severe acute pancreatitis，SAP）。SAP病情兇險(xiǎn)，病死率高，約為36%～50%，如后期合并感染則病死率極高[1]。因此臨床上普遍預(yù)防性應(yīng)用抗生素以降低SAP感染并發(fā)癥，但其能否降低患者的感染率、手術(shù)率和病死率備受爭(zhēng)議。同時(shí)現(xiàn)有指南在是否預(yù)防性使用抗生素及使用抗生素種類上也未達(dá)成一致，如2018年《美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)指南——急性胰腺炎的初期處理》[2]建議，對(duì)于預(yù)測(cè)可能為重癥或壞死性胰腺炎的患者，美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)不建議預(yù)防性使用抗生素。而《日本急性胰腺炎治療指南（2015）》[3]建議，輕癥急性胰腺炎無(wú)需抗生素預(yù)防性應(yīng)用，重癥患者發(fā)病24～72 h內(nèi)提倡預(yù)防性應(yīng)用抗生素，可顯著降低病死率及感染性并發(fā)癥發(fā)生率（不建議連續(xù)使用2周以上）?！兑獯罄匕Y急性胰腺炎共識(shí)指南（2015）》[4]建議，不應(yīng)常規(guī)予以預(yù)防性抗生素，但高?；颊呖梢杂羞x擇性地應(yīng)用，抗生素選擇中首選碳青霉烯類。《浙江省重癥急性胰腺炎診治專家共識(shí)（2017）》[5]建議，雖然早期預(yù)防性應(yīng)用抗生素可能獲益，但長(zhǎng)時(shí)間預(yù)防性應(yīng)用抗生素可增加白色念珠菌感染、抗生素相關(guān)性腹瀉、艱難梭菌感染的機(jī)會(huì)，并且導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生，目前仍不推薦在壞死性及重癥胰腺炎中常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗生素，但如有需要，抗生素的選擇建議使用碳青霉烯類。同時(shí)目前已有的研究多選用這類抗生素，但研究結(jié)果不盡一致，截至2018年，只有兩篇關(guān)于預(yù)防性應(yīng)用碳青霉烯類治療SAP的Meta分析在我國(guó)發(fā)表[6-7]。然而這兩項(xiàng)研究中存在的方法學(xué)問(wèn)題降低了結(jié)論的可信度，且其中2篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)可信度存疑，有1篇文獻(xiàn)中的2項(xiàng)研究為重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，此外，該研究沒(méi)有納入目前最新發(fā)表的3篇文獻(xiàn)。因而有必要進(jìn)一步更新相關(guān)證據(jù)，同時(shí)改進(jìn)研究方法來(lái)提高結(jié)論的可信度。為此，本課題組采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)預(yù)防性應(yīng)用碳青霉烯類抗生素對(duì)SAP的有效性，以期為SAP的臨床治療策略的制訂提供合理的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 所有納入文獻(xiàn)的患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)急性胰腺炎診治指南（2014）》[8]中SAP患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)中明確采用增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）證實(shí)為胰腺壞死的成人SAP患者，性別與年齡均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組應(yīng)用安慰劑或者未預(yù)防性使用抗生素的常規(guī)治療，試驗(yàn)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上預(yù)防性使用碳青霉烯類抗生素（亞胺培南或美羅培南）治療。兩組劑量和療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①胰腺感染率；②胰腺外感染率；③手術(shù)干預(yù)率；④病死率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床非RCT、綜述、病例報(bào)告及專家評(píng)述型文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)；③報(bào)道信息太少、質(zhì)量差及數(shù)據(jù)無(wú)法利用或錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Medline、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)等，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行手工檢索及追查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2018年12月。英文檢索詞包括：“Actue pancreatitis”“Severe acute pancreatitis”“Acute necrotizing pancreatitis”“Prophylaxis”“Antibiotic”“Randomized”。中文檢索詞包括：“急性胰腺炎”“重癥急性胰腺炎”“急性壞死性胰腺炎” “預(yù)防性使用抗生素”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位評(píng)價(jià)者分別獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)定和資料提取，并交叉核對(duì)文獻(xiàn)結(jié)果，對(duì)有分歧的研究通過(guò)討論或咨詢第三位評(píng)價(jià)者后決定。提取數(shù)據(jù)包括第一作者及發(fā)表年份、中心數(shù)、納入標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、樣本量、結(jié)局指標(biāo)、療程等。按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的RCT質(zhì)量[9-10]，包括：（1）隨機(jī)序列生成；（2）分配隱藏；（3）受試者及研究人員的盲法；（4）結(jié)果評(píng)價(jià)人員的盲法；（5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；（7）其他偏倚。評(píng)價(jià)結(jié)果分別以“偏倚低風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知”“偏倚高風(fēng)險(xiǎn)”來(lái)表示。同時(shí)，采用改良Jadad評(píng)分量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[11]，評(píng)分1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。效應(yīng)量以相對(duì)危險(xiǎn)度（Risk ratio，RR）及其95% 置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.10或I 2<50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。同時(shí)，繪制倒漏斗圖評(píng)估納入研究的發(fā)表偏倚。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢共得到相關(guān)文獻(xiàn)687篇，經(jīng)過(guò)篩選，最終納入8篇（項(xiàng)）RCT[12-19]，其中7篇為英文文獻(xiàn)，1篇為中文文獻(xiàn)；共計(jì)患者544例，其中試驗(yàn)組265例，對(duì)照組279例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

8項(xiàng)RCT研究中有7項(xiàng)研究[13-19]提到了隨機(jī)分配分組，1項(xiàng)研究[12]的隨機(jī)分組方法不清楚；有3項(xiàng)研究[13，16-17]提及對(duì)醫(yī)師和試驗(yàn)組患者采用信封或計(jì)算機(jī)密閉隱藏；1項(xiàng)研究[12]僅對(duì)試驗(yàn)組施盲，1項(xiàng)研究[15]未施盲。納入研究的Jadad評(píng)分見(jiàn)表2。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2和圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 胰腺感染率 8項(xiàng)研究[12-19]（544例患者）報(bào)道了胰腺感染率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.21，I 2=27%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，試驗(yàn)組（Experimental）患者胰腺感染率與對(duì)照組（Control）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.84，95%CI（0.58，1.22），P=0.36]，詳見(jiàn)圖4。

2.3.2 胰腺外感染率 8項(xiàng)研究[12-19]（544例患者）報(bào)道了胰腺外感染率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.005，I 2=65%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，試驗(yàn)組患者胰腺外感染率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.76，95%CI（0.43，1.35），P=0.35]，詳見(jiàn)圖5。

2.3.3 手術(shù)干預(yù)率 8項(xiàng)研究[12-19]（544例患者）報(bào)道了手術(shù)干預(yù)率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.30，I 2=16%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，試驗(yàn)組患者手術(shù)干預(yù)率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.93，95%CI（0.65，1.32），P=0.68]，詳見(jiàn)圖6。

2.3.4 病死率 8項(xiàng)研究[12-19]（544例患者）報(bào)道了病死率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.90，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，試驗(yàn)組患者病死率與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.99，95%CI（0.59，1.65），P=0.97]，詳見(jiàn)圖7。

2.4 發(fā)表偏倚

以病死率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果各散點(diǎn)均位于倒漏斗圖范圍內(nèi)中間部位，分布基本對(duì)稱，表明納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較低，結(jié)果較為可靠，詳見(jiàn)圖8。

3 討論

早期的臨床研究[12]顯示，早期使用抗生素能明顯減少胰腺的感染性壞死，但隨后的臨床研究對(duì)于預(yù)防性應(yīng)用抗生素在減少手術(shù)干預(yù)、降低感染性并發(fā)癥和病死率方面的結(jié)論卻各不相同。同時(shí)有研究表明，預(yù)防性使用抗生素可引起多重耐藥菌的流行且增加真菌感染的發(fā)生率[20]，因此，預(yù)防性抗感染用藥存在爭(zhēng)議。碳青霉烯類抗生素因具有脂溶性較高和穿透血胰屏障較好的優(yōu)點(diǎn)，已有的研究多選用此類抗生素，但目前的研究結(jié)果也不盡一致，且存在樣本量太小，研究發(fā)表時(shí)間較早，無(wú)法明確預(yù)防性使用碳青霉烯類抗生素的作用及意義。本課題組就這一問(wèn)題再次進(jìn)行了Meta分析，納入了1993-2016年發(fā)表的8項(xiàng)RCT。Meta分析結(jié)果顯示，預(yù)防性應(yīng)用碳青霉烯類抗生素在胰腺感染、手術(shù)干預(yù)率、病死率等方面并沒(méi)有顯示其價(jià)值，但在胰腺外感染的分析中各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析的結(jié)果顯示，該指標(biāo)亦無(wú)無(wú)顯著性差異。

Dambrauskas Z等[21]研究指出，對(duì)于壞死性AP患者，接受有效的抗生素預(yù)防（如靜脈注射碳青霉烯類藥物），可以降低感染性壞死和敗血癥風(fēng)險(xiǎn)。宋艷紅等[22]通過(guò)Meta分析指出接受碳青霉烯類用藥可有效控制感染性壞死和膿毒血癥的發(fā)生率并降低手術(shù)干預(yù)率，有關(guān)臨床指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)碳青霉烯類抗菌藥物預(yù)防使用可減少壞死，但并不能使病死率下降。王勇等[7]通過(guò)Meta分析指出SAP預(yù)防性應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，能降低胰腺及胰腺外感染率，改善局部癥狀，但不能從根本上改善SAP患者的預(yù)后。本研究結(jié)果與其均不一致。同時(shí)最新的一項(xiàng)針對(duì)日本全國(guó)3 354例SAP住院患者的回顧性研究[23]顯示，早期預(yù)防性使用碳青霉烯類抗生素對(duì)SAP患者沒(méi)有明顯的臨床療效，且可能增加醫(yī)院獲得性感染的風(fēng)險(xiǎn)，表明SAP患者不支持常規(guī)的早期預(yù)防性抗生素使用。本研究結(jié)果與其一致，因此本研究可作為預(yù)防性應(yīng)用碳青霉烯類抗生素治療SAP的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的最新補(bǔ)充。同時(shí)，與之前發(fā)表的相同選題的Meta分析對(duì)比，本研究補(bǔ)充了最新的RCT，剔除了部分重復(fù)和不合理的文獻(xiàn)，完善了Meta分析的內(nèi)容。

本研究存在以下局限性：（1）僅納入1項(xiàng)中文RCT；（2）研究對(duì)象在疾病診斷和確診持續(xù)時(shí)間、病程、嚴(yán)重程度以及其他治療方案、營(yíng)養(yǎng)支持等方面存在一定臨床異質(zhì)性；（3）部分納入研究質(zhì)量較低；（4）本研究中僅1項(xiàng)研究[14]提及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況，未做詳細(xì)的跟蹤報(bào)道，提示未來(lái)的相關(guān)臨床研究需進(jìn)一步加大隨訪力度，增加干預(yù)后的安全性評(píng)價(jià)，為臨床工作提供可行的依據(jù)。因此，尚需更多研究，尤其是亞洲人群的大樣本、高質(zhì)量的臨床研究來(lái)驗(yàn)證本研究所得結(jié)論，同時(shí)進(jìn)一步探索預(yù)防性應(yīng)用碳青霉烯類抗生素在治療SAP中的價(jià)值，為臨床工作提供科學(xué)合理的依據(jù)。

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（收稿日期：2019-01-04 修回日期：2019-01-28）

（編輯：劉明偉）