瑞替普酶對(duì)比阿替普酶治療中國(guó)急性心肌梗死患者療效的Meta分析

熊萱 喻冬柯 張遠(yuǎn) 邊原 尹琪楠 陳瑤 童榮生

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)瑞替普酶對(duì)比阿替普酶治療中國(guó)急性心肌梗死患者的療效，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、Medline、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)等，并手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為1995年1月-2018年9月，收集瑞替普酶（試驗(yàn)組）對(duì)比阿替普酶（對(duì)照組）治療中國(guó)急性心肌梗死患者療效（溶栓再通率）的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)行資料提取，并采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3軟件對(duì)溶栓再通率進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入23項(xiàng)RCT，合計(jì)1 742例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者溶栓再通率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.61，95%CI（0.50，0.73），P<0.001]，根據(jù)溶栓再通成功時(shí)間進(jìn)行亞組Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者溶栓后1 h[OR=0.38，95%CI（0.25，0.58），P<0.001]、1.5 h[OR=0.44，95%CI（0.25，0.79），P=0.006]、2 h[OR=0.62，95%CI（0.42，0.92），P=0.02]的溶栓再通率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：中國(guó)急性心肌梗死患者使用瑞替普酶的溶栓再通率優(yōu)于阿替普酶。

關(guān)鍵詞 阿替普酶；瑞替普酶；急性心肌梗死；中國(guó)；Meta分析

Therapeutic Efficacy of Reteplase versus Alteplase in the Treatment of Acute Myocardial Infarction in China： A Meta-analysis

XIONG Xuan1，2，YU Dongke1，2，ZHANG Yuan1，2，BIAN Yuan1，2，YIN Qinan1，2，CHEN Yao1，2，TONG Rongsheng1，2（1.Dept. of Pharmacy， Sichuan Academy of Medical Sciences/Sichuan Provincial People’s Hospital， Chengdu 610072， China；2.Personalized Drug Therapy Key Laboratory of Sichuan Province， School of Medicine， University of Electronic Science and Technology of China， Chengdu 610072， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate therapeutic efficacy of reteplase versus alteplase in the treatment of acute myocardial infarction in China， and to provide evidence-based reference for clinical treatment. METHODS： Retrieved from Cochrane library， PubMed， Embase， Medline， CJFD， CSJD， Wanfang database by computor， etc.， also by manual search， RCTs about therapeutic efficacy （recanalization rate of thrombolysis） of reteplase （trial group） versus alteplase （control group） in the treatment of acute myocardial infarction in China were collected from Jan. 1995 to Sept. 2018. After data extraction and quality evaluation with Cochrane system evaluator manual 5.1.0， Meta-analysis was performed for recanalization rate of thrombolysis by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： A total of 23 RCTs were included， involving 1 742 patients. Results of Meta-analysis showed that recanalization rate of thrombolysis in trial group was significantly higher than control group， with statistical significance [OR=0.61，95%CI（0.50，0.73），P<0.001]. Sub-group Meta-analysis was performed according to the successful time of thrombolysis. Results of Meta-analysis showed that recanalization rate of thrombolysis in trial group 1 h [OR=0.38，95%CI（0.25，0.58），P<0.001]， 1.5 h [OR=0.44，95%CI（0.25，0.79），P=0.006] and 2 h [OR=0.62，95%CI（0.42，0.92），P=0.02] after thrombolysis were significantly higher than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： The recanalization rate of thrombolysis by reteplase in Chinese patients with acute myocardial infarction in better than by alteplase.

KEYWORDS Alteplase； Reteplase； Acute myocardial infarction； Chinese； Meta-analysis

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction）是冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血所致的心肌細(xì)胞壞死，因發(fā)病急、病程短，其在心血管疾病中有較高的死亡率[1]。盡早實(shí)現(xiàn)血管再通、恢復(fù)血流供應(yīng)，是治療心肌梗死最有效的方法，其中，靜脈溶栓是救治急性心肌梗死患者，恢復(fù)再灌注的有效手段之一[2]。瑞替普酶和阿替普酶均為纖溶酶原激活劑，是臨床常用的溶栓藥物，但是對(duì)其溶栓的臨床療效的報(bào)道結(jié)果仍存在一定差異。考慮到不同人種對(duì)藥物耐受及敏感性有所區(qū)別，同時(shí)由于歐美國(guó)家因經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）技術(shù)覆蓋廣泛而相關(guān)研究數(shù)量較少，因此，選擇中國(guó)患者作為本次研究對(duì)象。本研究通過對(duì)瑞替普酶和阿替普酶靜脈溶栓治療中國(guó)急性心肌梗死患者的臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)瑞替普酶和阿替普酶治療急性心肌梗死的療效差異，為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法均納入研究。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 納入研究的對(duì)象符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)等于2001年發(fā)布的《急性心肌梗死診斷及治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且沒有溶栓禁忌癥。患者年齡、性別均不限。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者使用阿替普酶進(jìn)行治療、試驗(yàn)組患者使用瑞替普酶進(jìn)行治療。在此基礎(chǔ)上，可采用口服阿司匹林、氫氯吡格雷、替格瑞洛及注射肝素等輔助溶栓措施。兩組患者劑量、療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 溶栓再通成功率，根據(jù)直接指征或間接指征判斷。心梗溶栓后再通的直接指征為：冠狀動(dòng)脈造影TIMI（Thrombolysis in myocardial infarction）危險(xiǎn)評(píng)分分級(jí)達(dá)到二、三級(jí)。間接指征（具備4項(xiàng)中2項(xiàng)以上者考慮再通）為：①抬高的ST段在溶栓后2 h內(nèi)迅速回降≥50%；②胸痛自溶栓后2～3 h內(nèi)基本消失；③溶栓后2～3 h內(nèi)，出現(xiàn)再灌注心律失常；④血清肌酸磷化酶-同功酶（CK-MB）峰值提前。根據(jù)再通時(shí)間不同分為6個(gè)亞組，即溶栓后0.5、1、1.5、2、3、6 h。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非研究中國(guó)人群的文獻(xiàn)；②非臨床研究、Meta分析、系統(tǒng)綜述、會(huì)議報(bào)告、重復(fù)報(bào)道及個(gè)案報(bào)道；③回顧性研究；④文獻(xiàn)中存在嚴(yán)重的設(shè)計(jì)缺陷，或未提供明確數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完善的；⑤納入患者數(shù)< 20例。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國(guó)生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)：中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)。檢索時(shí)限為1995年1月-2018年9月，根據(jù)檢索的問題和需求，轉(zhuǎn)化為PICO模式，制訂檢索詞；在檢索過程中，采用自由詞與主題詞結(jié)合的檢索方式，以 “Alteplase”“Reteplase”“Acute myocardial infarction”“AMI”為英文檢索詞，以“阿替普酶”“瑞替普酶”“心肌梗死”為中文檢索詞，使用計(jì)算機(jī)檢索，同時(shí)，輔以手工檢索、參考文獻(xiàn)追查和灰色文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)之前預(yù)先制定的標(biāo)準(zhǔn)篩選檢索出的文獻(xiàn)，閱讀題目和摘要后，將不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)排除，對(duì)可能符合的文獻(xiàn)閱讀全文，對(duì)于納入文獻(xiàn)提取相關(guān)的資料及研究數(shù)據(jù)，包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、性別、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等，由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，如遇分歧通過討論解決，對(duì)于有分歧并且難以最終確定的問題，由第三方判斷。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)方面，采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0中的評(píng)價(jià)工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)價(jià)條目包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生，分配隱藏，受試者及研究者盲法實(shí)施情況及結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。對(duì)每個(gè)項(xiàng)目作出“是”“否”或“不清楚”的判斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。分類變量采用比值比（Odds ratio，OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入的研究進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.05，I 2≤50%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析；反之，當(dāng)P≤0.05或I 2>50%，表示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。此外，若分析結(jié)果異質(zhì)性仍然較大或者無(wú)法找出異質(zhì)性來(lái)源時(shí)，則僅對(duì)納入研究進(jìn)行描述性分析。發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖進(jìn)行分析，敏感性分析判斷結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及納入研究基本信息

根據(jù)相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，初檢出1 538篇文獻(xiàn)。通過閱讀初檢文章的題目、摘要，將綜述、病例報(bào)告、評(píng)論和會(huì)議摘要等形式文獻(xiàn)排除，納入60篇文獻(xiàn)。通過進(jìn)一步的閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最終納入23篇（項(xiàng)）RCT[3-25]，合計(jì)1 768例患者，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

納入研究基本信息見表1（表中干預(yù)措施項(xiàng)下，先按照第1次的劑量給藥，再根據(jù)患者病情或醫(yī)師用藥習(xí)慣給予第2或3次的劑量，如果前次給藥后患者病情好轉(zhuǎn)則不再使用），兩組患者年齡、性別等指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的23項(xiàng)[3-25]研究均對(duì)患者的基線情況作了報(bào)道，在文中提到了隨機(jī)，但未提及具體的分配隱藏方案；5項(xiàng)[7-8，15，21-22]研究提及了具體的盲法，為隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)；所有研究數(shù)據(jù)報(bào)告完整，均對(duì)缺失的結(jié)果數(shù)據(jù)或其原因均進(jìn)行了描述。納入的RCT其方法學(xué)質(zhì)量較高，偏倚風(fēng)險(xiǎn)為低到中度。具體質(zhì)量評(píng)估結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

23項(xiàng)研究（3 247例次患者）報(bào)道了中國(guó)急性心肌梗死患者經(jīng)阿替普酶和瑞替普酶治療后的溶栓再通成功率[3-25]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.40，I 2=4%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果，試驗(yàn)組患者溶栓再通成功率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.61，95%CI（0.50，0.73），P<0.001]，詳見圖2。

根據(jù)溶栓再通的時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者溶栓后1 h[OR=0.38，95%CI（ 0.25，0.58），P<0.001]、1.5 h[OR=0.44，95%CI（0.25，0.79），P=0.006]、2 h[OR=0.62，95%CI（0.42，0.92），P=0.02]的溶栓再通率顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余時(shí)間則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳見圖2、表3。

2.4 發(fā)表偏倚分析

采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果圖形結(jié)果基本集中于倒漏斗頂部且基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚較小，結(jié)果較為可靠，詳見圖3。

2.5 敏感性分析

通過剔除任意一篇研究比較其剔除后的合并結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其與原結(jié)果具有同向性，并且結(jié)果均無(wú)改變，提示研究結(jié)果較為穩(wěn)健。

3 討論

急性心肌梗死是心血管常見疾病，其發(fā)病突然，病程進(jìn)展快，病情不穩(wěn)定且病死率高，同時(shí)，易引發(fā)心律失常、心力衰竭等并發(fā)癥，恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血流、實(shí)現(xiàn)再灌注是治療心肌梗死的重要措施[26]。與PCI、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）相比，早期快速靜脈溶栓具有簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、快捷，易操作等特點(diǎn)，特別是在資質(zhì)和條件不具備開展急診PCI手術(shù)的機(jī)構(gòu)，靜脈溶栓仍是救治急性心肌梗死的首選方案[27]。因此，選擇經(jīng)濟(jì)安全且療效優(yōu)良的溶栓藥物，一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。

組織型纖溶酶原激活劑，是自然存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的纖維蛋白溶解劑，具有纖維蛋白特異性親和性[28]。阿替普酶作為第一代基因重組型纖溶酶原激活劑，在血栓部位，能夠和纖溶酶原共同與纖維蛋白結(jié)合引起其構(gòu)象變化，促進(jìn)纖溶酶原轉(zhuǎn)變成為纖溶酶，從而達(dá)到溶解血栓的目的[29]。瑞替普酶作為第二代重組型纖溶酶原激活劑，從分子機(jī)構(gòu)上進(jìn)行了修飾，藥物可自由擴(kuò)散穿過血塊[30]。

本次Meta分析結(jié)果顯示，中國(guó)急性心肌梗死患者經(jīng)阿替普酶和瑞替普酶治療后，阿替普酶在1、1.5 h時(shí)，其溶栓再通率分別為瑞替普酶的38%和44%，在其他時(shí)刻兩者基本溶栓再通率基本相同。顯示了瑞替普酶溶栓的速度優(yōu)于阿替普酶。同時(shí)，相比于阿替普酶患者的為4.95萬(wàn)元左右的住院總費(fèi)用，瑞替普酶的住院總費(fèi)用為3.75萬(wàn)元左右，單次住院總費(fèi)用更低[31]。以上結(jié)果說明了在中國(guó)急性心肌梗死患者靜脈溶栓治療過程中，瑞替普酶具有療效好、經(jīng)濟(jì)適用的優(yōu)勢(shì)。

本次Meta分析具有一定的局限性。首先因考慮人種不同對(duì)于藥物耐受及敏感性的區(qū)別，選取了中國(guó)人群作為研究目標(biāo)，可能會(huì)造成選擇偏倚；其次，納入的文獻(xiàn)因開展機(jī)構(gòu)層次不同，其用藥方案具有一定差異。特別是瑞替普酶，根據(jù)說明書及指南規(guī)定，其在臨床應(yīng)用中具有較強(qiáng)的靈活性，故導(dǎo)致用藥方案較為多樣化。同時(shí)，部分研究的樣本量不夠大，各研究間樣本量差異也較大。

綜上所述，瑞替普酶對(duì)比阿替普酶用于治療中國(guó)急性心肌梗死患者時(shí)，前者的溶栓再通率較高。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量和樣本量限制，該結(jié)論有待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長(zhǎng)期隨訪的大樣本RCT加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2018-10-23 修回日期：2019-03-04）

（編輯：劉明偉）