《中華醫(yī)典》關(guān)于腦卒中伴譫妄診療思路及組方規(guī)律的數(shù)據(jù)挖掘研究*

蔣 萍 賈秋陽(yáng) 史心怡 高 穎

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京 100700）

根據(jù)發(fā)表在《STROKE》雜志的一篇報(bào)告［1］，在腦卒中急性發(fā)作后譫妄的發(fā)生率為25%，實(shí)際上可能更高。譫妄的主要特征是意識(shí)覺(jué)醒程度、注意力及內(nèi)容的突然變化，與患者近期和遠(yuǎn)期不良預(yù)后均密切相關(guān)［2］?；杳酝ǔＪ侵副茸d妄更嚴(yán)重的意識(shí)覺(jué)醒程度的急性下降，低活動(dòng)性譫妄如不及時(shí)治療極易進(jìn)展為昏迷。通過(guò)檢索CNKI、Pubmed等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，關(guān)于急性腦卒中后譫妄的患者預(yù)防和治療的研究報(bào)道極少，且文獻(xiàn)質(zhì)量差，相關(guān)指南也僅限于專(zhuān)家共識(shí)。臨床中，治療方法通常參考其他疾病伴發(fā)譫妄的方案，但現(xiàn)階段，無(wú)論何種病因?qū)е碌淖d妄的治療方法均缺乏高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［3］。因此，有必要積極促進(jìn)治療腦卒中伴譫妄的相關(guān)研究。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為伴有神昏的腦卒中患者為中臟腑，病情更加危重，治療難度大。2018年，在一項(xiàng)病例回顧性研究中［4］也論證了中臟腑患者的各項(xiàng)神經(jīng)功能缺損程度更高，預(yù)后更差。目前中醫(yī)臨床醫(yī)師大多應(yīng)用醒腦靜注射液、安宮牛黃丸、蘇合香丸等藥物搶救腦卒中急性期昏迷患者，但是未重視此類(lèi)藥物在譫妄中的應(yīng)用，這也與國(guó)內(nèi)不重視譫妄診斷識(shí)別有關(guān)。因此，本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘的方法，探究古籍中蘊(yùn)含的治療腦卒中伴譫妄的智慧，為現(xiàn)代中醫(yī)藥研究提供思考。

由中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)監(jiān)制推出的《中華醫(yī)典（第5版）》［5］是一部大型電子叢書(shū)，收錄了新中國(guó)成立前的中醫(yī)著作。腦卒中對(duì)應(yīng)于古籍中的“中風(fēng)”，但是中風(fēng)還包括癲癇、癲狂、頭風(fēng)、頭痛、頭暈等疾?。?］。此前關(guān)于中風(fēng)伴神昏的數(shù)據(jù)挖掘研究［7］，在排除標(biāo)準(zhǔn)中未將中風(fēng)對(duì)應(yīng)的其他疾病排除，因此數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果顯示防風(fēng)、麻黃、肉桂的用藥頻率極高，嚴(yán)重影響了關(guān)聯(lián)分析、因子分析及聚類(lèi)分析的結(jié)果，從而得出的結(jié)論有失偏頗。本研究通過(guò)雙人背對(duì)背閱讀全文，結(jié)合原文論述及癥狀描述，正確提取出了對(duì)應(yīng)于腦卒中的古籍里“中風(fēng)”相關(guān)條文及醫(yī)案，得出了不同的研究結(jié)果及結(jié)論。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在《中華醫(yī)典（第5版）》中設(shè)置檢索范圍為“正文”，第1類(lèi)檢索詞為“昏”或“譫妄”或“恍惚”或“迷蒙”或“譫語(yǔ)”或“狂”，第2類(lèi)檢索詞為“中風(fēng)”或“卒中”或“煎厥”或“風(fēng)痱”或“偏身不遂”或“手足不利”或“仆擊”或“偏枯”。用AND關(guān)系詞將第1類(lèi)檢索詞和第二類(lèi)檢索詞連接。譫妄對(duì)應(yīng)于第1類(lèi)檢索詞，腦卒中對(duì)應(yīng)于第2類(lèi)檢索詞，因此檢索結(jié)果中的方劑主治為腦卒中伴譫妄。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：方劑主治包含上述兩類(lèi)檢索詞的交集；方劑使用方法為口服；方藥完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：異名同藥方劑；主治描述為中風(fēng)，但實(shí)際對(duì)應(yīng)于外感病、癲癇、癔病、中暑的方劑。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與清洗 根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，兩名研究員背對(duì)背錄入數(shù)據(jù)，使用的軟件為Excel 2016，錄入屬性分別為方劑名、出處、主治、藥物，保證原始數(shù)據(jù)收集全面、準(zhǔn)確。數(shù)據(jù)清洗的目的主要是把藥物名稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)化，參考文獻(xiàn)為《中藥學(xué)（第9版）》［8］《中藥大辭典（2006年版）》［9］。如“丹砂”“辰砂”統(tǒng)一為“朱砂”，“馬牙硝”“甜硝”統(tǒng)一為“芒硝”，“龍腦”“白龍腦”統(tǒng)一為“冰片”。最終納入處方101首，藥物種類(lèi)199味，文獻(xiàn)62篇。

1.4 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析 通過(guò)對(duì)方劑所含藥物進(jìn)行布爾變量賦值，在SPSS25.0中建立“腦卒中伴譫妄數(shù)據(jù)庫(kù)”，運(yùn)用描述統(tǒng)計(jì)、因子分析、聚類(lèi)分析的方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘。運(yùn)用Python計(jì)算機(jī)語(yǔ)言進(jìn)行基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘古代治療該病的藥物配伍規(guī)律。

2 結(jié) 果

2.1 藥物頻數(shù)分析 見(jiàn)表1。本研究的數(shù)據(jù)庫(kù)共收錄處方101首，頻次≥10次的藥物有36味，在這其中頻率≥3%的藥物14味，依次為麝香（44次）、防風(fēng)（40次）、朱砂（38次）、甘草（38次）、附子（33次）、人參（33次）、川芎（30次）、天麻（29次）、牛黃（29次）、冰片（26次）、肉桂（26次）、麻黃（26次）、全蝎（25次）、獨(dú)活（25次）。

表1 腦卒中伴意識(shí)水平變化常用藥物頻數(shù)表（頻次≥10）

2.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 見(jiàn)表2。運(yùn)用計(jì)算機(jī)語(yǔ)言Python進(jìn)行基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度>10%，置信度>85%，得到強(qiáng)關(guān)聯(lián)配對(duì)集合54個(gè)。在置信度>85%的集合當(dāng)中，支持度前5位的二項(xiàng)集（藥對(duì)）依次為牛黃-麝香、冰片-麝香、雄黃-朱砂、茯苓-人參、黃芩-甘草；支持度前5位的三項(xiàng)集（藥組）依次為人參-防風(fēng)-甘草、朱砂-牛黃-麝香、冰片-牛黃-麝香、冰片-朱砂-麝香、人參-麻黃-防風(fēng)。

表2 腦卒中伴意識(shí)水平變化方劑藥物配伍的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.3 高頻藥物因子分析 對(duì)頻次≥18次的高頻藥物開(kāi)展因子分析，經(jīng)檢驗(yàn)：Kaiser-Meyer-Olkin（KMO）=0.726>0.5，P=0.000<0.01，適合進(jìn)行主成分降維分析，見(jiàn)表3。根據(jù)圖1可知提取6個(gè)公因子是較為合理的，公因子分布見(jiàn)表4，公因子載荷分布見(jiàn)圖2。結(jié)合王永炎院士對(duì)中風(fēng)病因的認(rèn)識(shí)［10］，借鑒以藥測(cè)證的思路，腦卒中伴譫妄的病因主要包含氣虛、外風(fēng)、內(nèi)火、熱痰、內(nèi)風(fēng)、風(fēng)痰、血虛、陽(yáng)虛。

圖1 高頻藥物因子分析碎石圖

圖2 高頻藥物因子分析載荷圖

表3 KMO和Bartlett檢驗(yàn)表

表4 高頻藥物因子分布表

2.4 高頻藥物聚類(lèi)分析 對(duì)頻次≥18次的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，方法選擇Ward聯(lián)接，得出高頻藥物聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖，見(jiàn)圖3。由樹(shù)狀圖可知，將藥物分為3類(lèi)時(shí)，各個(gè)變量的分散性較好，且關(guān)系緊密，符合臨床實(shí)際情況。C1方為麝香、朱砂、牛黃、冰片、犀角，C2方為附子、獨(dú)活、川芎、麻黃、肉桂、防風(fēng)、人參、甘草，C3方為全蝎、僵蠶、天麻、川烏、天南星、當(dāng)歸、羌活。因此，辛涼開(kāi)竅，化痰息風(fēng)；祛風(fēng)解表，回陽(yáng)固脫；祛風(fēng)通絡(luò)，化痰開(kāi)竅為腦卒中伴譫妄的常用治法，3組聚類(lèi)方為古人在治療腦卒中伴譫妄時(shí)常用的藥物群。

圖3 高頻藥物聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

3 討 論

譫妄常見(jiàn)的誘發(fā)因素有藥物（尤其是鎮(zhèn)靜催眠劑和抗膽堿能藥物）、手術(shù)、麻醉、極度疼痛、貧血、感染、急性疾病和慢性疾病的急性加重［11］。如果患者還存在如高齡、男性、視力障礙、聽(tīng)力障礙、抑郁狀態(tài)、輕度認(rèn)知障礙、酗酒等易感因素，那么只需要一個(gè)誘發(fā)因素就會(huì)導(dǎo)致譫妄發(fā)生［12］。因此，發(fā)生腦卒中的老年人極易伴發(fā)譫妄。目前，即使是國(guó)內(nèi)神經(jīng)科臨床醫(yī)師對(duì)譫妄的重視程度也較低，不能夠及時(shí)識(shí)別和診斷譫妄。但是隨著Inouye教授在國(guó)際高水平期刊發(fā)表譫妄相關(guān)的原始臨床研究報(bào)告，國(guó)內(nèi)對(duì)譫妄的認(rèn)識(shí)預(yù)期會(huì)逐步提高。目前僅Inouye教授的非藥物療法（mHELP）［13］具有高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，氟哌啶醇、右美托咪定、奧氮平等精神類(lèi)藥物［14］的有效性存在較大的爭(zhēng)議。因此，在現(xiàn)階段通過(guò)古籍?dāng)?shù)據(jù)挖掘，對(duì)于給出預(yù)防治療腦卒中伴譫妄的中醫(yī)藥方案具有重要意義。

3.1 腦卒中伴譫妄的病因病機(jī) 譫妄，又稱(chēng)為急性腦綜合征，主要表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的意識(shí)障礙、行為無(wú)章、注意力無(wú)法集中等癥狀，是由多種原因?qū)е碌呐R床綜合征［2］，從中醫(yī)學(xué)角度講是“神”之變?！吧瘛笔巧駪B(tài)、知覺(jué)、運(yùn)動(dòng)等人體生命活動(dòng)的主宰?！吧瘛本哂形镔|(zhì)基礎(chǔ)，由先天之精生成，需要后天水谷之精微充養(yǎng)，才能保持“神”的主宰功能正常運(yùn)作。人之神在心與腦，腦為元神之府，心為藏神之臟，心之神明依賴(lài)于腦而虛靈不昧，開(kāi)智識(shí)而省人事，具眾理而應(yīng)萬(wàn)機(jī)。如果發(fā)生腦卒中，導(dǎo)致神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)異常，那么心主神明的功能就會(huì)出現(xiàn)紊亂，輕者表現(xiàn)為譫妄，嚴(yán)重的則直接不省人事陷入昏迷。王永炎院士［15］提出腦卒中的主要的病因有風(fēng)、火、痰、氣、血、瘀，其中以?xún)?nèi)風(fēng)、痰濁、瘀血致病為多；病機(jī)的主要環(huán)節(jié)是風(fēng)痰、血瘀、火邪竄擾經(jīng)脈和心竅。腦卒中分為中經(jīng)絡(luò)和中臟腑，臨床醫(yī)師多關(guān)注昏迷的中臟腑患者，對(duì)發(fā)生譫妄的中臟腑患者重視程度不夠。

誘發(fā)譫妄的因素很多，比如邪毒內(nèi)侵、傷津耗液、肝陽(yáng)暴亢、痰濕內(nèi)阻、濁陰上犯、素體羸弱、病邪猖獗、重病或久病不愈等。因此不僅腦卒中可誘發(fā)譫妄，在《傷寒論》中可見(jiàn)于陽(yáng)明腑病、二陽(yáng)并病、三陽(yáng)合病中，用承氣湯、白虎湯治療，病機(jī)主要是陽(yáng)明熱盛，腑氣不通；在溫病學(xué)中，譫妄可見(jiàn)于營(yíng)血分證候，病機(jī)為熱陷心包，津虧熱盛。腦卒中伴譫妄的病因及病機(jī)與前兩者有相似之處，又具有自身特色。結(jié)合因子分析的結(jié)果，腦卒中伴譫妄的病因病機(jī)病性：1）內(nèi)火、內(nèi)風(fēng)、熱痰、風(fēng)痰侵犯心包、腦竅，導(dǎo)致神明出入之通路受阻，突然出現(xiàn)神明功能紊亂，病性屬實(shí)；2）氣虛、陽(yáng)虛、血虛基礎(chǔ)上，內(nèi)外邪氣加劇耗竭，導(dǎo)致氣血陽(yáng)虛無(wú)力助神明出入，突然出現(xiàn)神明功能紊亂，病性屬虛。在臨床中實(shí)證的譫妄如果不及時(shí)干預(yù)，邪氣內(nèi)阻過(guò)久，導(dǎo)致氣血陽(yáng)氣耗散，可發(fā)展為虛證的譫妄，也可表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜的譫妄。甚至嚴(yán)重的則直接發(fā)展為清竅閉塞（閉證）或神明失守（脫證）而陷入昏迷。

3.2 腦卒中伴譫妄的組方規(guī)律 結(jié)合病因病機(jī)分析，腦卒中伴譫妄的治療原則應(yīng)根據(jù)病性有所區(qū)別。1）實(shí)證宜達(dá)邪開(kāi)竅，常用清熱、豁痰、通腑、息風(fēng)等治法，以祛除病邪為主，從而使得神明出入的道路通暢；2）虛證則宜扶助正氣，如益氣、溫陽(yáng)、養(yǎng)血、祛風(fēng)等治法，以恢復(fù)正氣，從而使得神明出入的物質(zhì)基礎(chǔ)得到保障。如病性為虛實(shí)夾雜，則結(jié)合辨證論治，隨證立法。

《增訂通俗傷寒論·清》記載“犀角、羚羊角、玳瑁，雖皆為異類(lèi)通靈之品，而實(shí)有清腦退炎之功，麝香尤足興奮神經(jīng)，而為壯腦提神之要藥”。麝香味辛，溫，無(wú)毒；《得配本草·清》記載“通關(guān)竅，開(kāi)經(jīng)絡(luò)，透肌骨，安心神，除驚癇客忤，祛風(fēng)止痛”；《本草分經(jīng)·清》“開(kāi)經(jīng)絡(luò)通諸竅，內(nèi)透骨髓外徹皮毛，搜風(fēng)，治諸風(fēng)、諸氣、諸血、果積、酒積，辟邪解毒殺蟲(chóng)”。結(jié)合藥物頻次分析，推測(cè)麝香在腦卒中伴譫妄的治療中具有重要意義?，F(xiàn)代藥理研究證明，麝香可以快速透過(guò)血腦屏障，也可以調(diào)節(jié)血腦屏障對(duì)藥物的透過(guò)性［16］。麝香小劑量可以興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，大劑量表現(xiàn)為抑制作用，具有雙向調(diào)節(jié)作用［17-18］。因此麝香在高活動(dòng)性、低活動(dòng)性及混合型的譫妄中均具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

現(xiàn)階段，腦卒中急性期昏迷的患者常用醒腦靜注射液救治，該藥的主要成分為麝香、冰片、梔子、郁金?！侗静莘纸?jīng)·清》載“冰片：辛香善走，體溫用涼，先入肺傳于心脾，而透骨通竅散郁火，辟邪消風(fēng)化濕”。結(jié)合關(guān)聯(lián)分析，冰片-麝香為治療腦卒中伴譫妄的常用藥對(duì)，因此可以推測(cè)醒腦靜注射液不僅可以應(yīng)用于中風(fēng)昏迷的患者，還可以在說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證內(nèi)增加中風(fēng)譫妄。但是醒腦靜注射液是否可以預(yù)防或治療腦卒中伴譫妄還需要設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)加以論證?！盾庒日摗っ鳌份d“牛黃麝香冰片檀香安息皂角：此數(shù)藥唯治初癥風(fēng)痰停膈。昏迷不醒。及惡氣暴染者宜之。若藏氣虛者用之。頓泄真陽(yáng)陽(yáng)散便死矣凡治病察新久虛實(shí)極是緊要”。因此，虛證的腦卒中伴譫妄，應(yīng)慎用麝香、冰片、牛黃、犀角等，可考慮用人參-防風(fēng)-甘草、人參-麻黃-防風(fēng)等扶正祛風(fēng)的藥對(duì)。

3.3 研究的局限性 研究主要利用頻次分析、關(guān)聯(lián)分析、因子分析及聚類(lèi)分析總結(jié)中醫(yī)治療腦卒中伴譫妄的組方規(guī)律及治療思路，所得結(jié)論是基于《中華醫(yī)典》收錄的中醫(yī)古籍，文獻(xiàn)年代久遠(yuǎn)，可能與現(xiàn)代認(rèn)知具有一定差異，因此研究存在一定的局限性。但是本研究通過(guò)結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘的方法初步探討腦卒中伴譫妄的診療思路及組方規(guī)律，可以為給出預(yù)防治療腦卒中伴譫妄的中醫(yī)藥方案提供一定參考。