多糖類化合物對肝損傷保護作用的研究進展

滿姍姍，程 芳，王立新*

(1.天津市第二人民醫(yī)院，天津市肝病研究所，天津 300193； 2.天津市海濱人民醫(yī)院，天津 300280)

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多糖類化合物對肝損傷保護作用的研究進展

滿姍姍1，程 芳2，王立新1*

(1.天津市第二人民醫(yī)院，天津市肝病研究所，天津 300193； 2.天津市海濱人民醫(yī)院，天津 300280)

肝損傷是各類肝性疾病肝細胞損傷共同的病例特征。隨著傳統(tǒng)醫(yī)學的發(fā)展，一些單方和復方中草藥在肝損傷保護方面表現(xiàn)出了較大的優(yōu)勢。多糖是一類天然大分子物質(zhì)，具有抗腫瘤、抗氧化、抗突變、抗病毒、降血脂等生物活性。近來研究表明，多種中草藥的多糖類成分都具有對肝損傷的保護作用。本文對多糖類化合物對肝損傷動物模型的作用特點、作用機制和原理進行歸納和總結。

多糖，肝損傷，抗氧化，免疫調(diào)節(jié)

肝損傷是肝臟疾病，是影響人類健康的常見疾病之一。各種有害因素導致的主要有病毒性肝損傷、酒精性肝損傷、免疫性肝損傷和藥物性肝損傷等類型，其臨床表現(xiàn)為肝壞死、脂肪肝、膽汁郁積、肝纖維化、肝硬化以及肝癌等。多糖是一類天然大分子物質(zhì)，由單糖之間脫水縮合，通過糖苷鍵連接，以線性或分支連接而成的聚合物，分布于細胞外被、細胞質(zhì)中， 是構成生命的四大基本物質(zhì)之一，具有多種生理功能，包括抗腫瘤、抗凝血、抗氧化、抗突變、抗病毒、降血糖、抗?jié)兒徒笛?。近年來研究表明，多種中草藥的多糖類成分都具有顯著的肝損傷保護作用。本文對多糖類化合物對肝損傷動物模型的作用特點、作用機制和原理進行歸納和總結。

1 多糖類化合物對化學性肝損傷模型保護作用

1.1 對四氯化碳(CCl4)肝損傷模型的保護作用 CCl4導致的肝損傷是經(jīng)典模型之一，也是目前實驗室采用最多的模型。研究表明，多種多糖類化合物都對CCl4導致肝損傷有一定的保護作用。其作用機制多與抗氧化、抑制肝組織中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達、抑制細胞毒性和抗凋亡有關。冬蟲夏草是肉座菌目麥角菌科蟲草屬植物，為蟲草菌的子座與其寄主蝙蝠蛾幼蟲尸體的復合物，俗稱蟲草。蟲草多糖是其有效成分之一。方士英等[1]研究表明，蟲草多糖各劑量組均能明顯降低CCl4誘導的化學性肝損傷后小鼠血清中升高的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平，抑制肝勻漿中丙二醛(MDA)水平的上升， 升高過低的超氧化物歧化酶(SOD)活性。病理檢查結果顯示其有明顯的保肝作用。大棗為鼠李科植物棗的成熟果實。大棗多糖是大棗中重要的生物活性物質(zhì)，顧有方等[2]研究表明，大棗多糖能夠改善CCl4誘導的急性肝損傷模型小鼠血清中SOD、MDA、過氧化氫酶(CAT)、谷胱苷肽過氧化物酶(GSH-Px)等指標。皮朝瓊等[3]研究表明，高劑量的金櫻子多糖可顯著降低CCl4所致急性肝損傷小鼠的肝臟指數(shù)(P<0.05)和脾臟指數(shù)(P<0.01)；中、高劑量的金櫻子多糖可顯著降低血清中ALT、AST、堿性磷酸酶(ALP)活性及肝組織MDA含量，提高肝組織中ALT、AST、ALP活性(P<0.01)和GSH-Px、SOD活性(P<0.01或P<0.05)，并增加還原性谷胱甘肽(GSH)的含量(P<0.01)。楊云等[4]研究表明，龍葵多糖的高、中劑量均能顯著性抑制CCl4所致急性肝損傷小鼠血清中ALT、AST和ALP活性的升高，顯著降低肝組織中MDA的水平，顯著升高SOD、GSH-Px和CAT的活力(P<0.01)，同時，多糖在一定程度上減輕了肝臟組織的病理性改變，其保護機制可能與清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化有關。黃靜等[5]研究表明， 霍山石斛多糖能降低CCl4誘導的小鼠急性肝損傷血清中ALT、AST水平，肝勻漿中MDA 含量，增強SOD的活性，抑制肝細胞中TNF-α表達，減輕CCl4對肝組織的病理損傷。其保護機制可能與清除自由基，減輕脂質(zhì)過氧化，保護肝細胞膜結構和功能的完整性，增強肌體抗氧化能力，減少肝組織內(nèi)TNF-α過度表達而誘發(fā)的炎癥反應有關。張從梅等[6]研究表明，絞股藍多糖不同劑量組均可以有效降低肝損傷大鼠血清中AST、ALT水平(P<0.05)，下調(diào)組織中誘導型一氧化氮合酶(iNOS)mRNA 的表達(P<0.05)，升高大鼠肝組織中Bcl-2/Bax 蛋白水平(P<0.05)，并減輕肝損傷病情，其機制可能與其抑制細胞毒作用以及抗凋亡途徑有關。還有研究表明，木瓜多糖、香菇多糖各劑量組均能降低模型組血清ALT、AST活性，增加肝細胞SOD、GSH-Px 活性和GSH 的含量，抑制肝組織MDA、NO 的升高，減輕肝組織的病理損傷[7，8]；薏苡仁多糖可以顯著降低CCl4誘導的肝損傷小鼠的AST、ALT水平，改變小鼠肝臟的病理形態(tài)學，提示其有保肝作用[9]。

1.2 對D-氨基半乳糖(D-Galn )肝損傷模型的保護作用 方士英等[1]研究表明，蟲草多糖還能明顯降低D-Galn誘導的化學性肝損傷后小鼠血清中升高的ALT和AST水平，降低肝勻漿中MDA 水平，升高過低的SOD 活性。病理檢查結果顯示有明顯的保肝作用。周婕等[10]觀察了靈芝多糖對D-Galn誘導的肝損傷模型的保護作用。結果表明，靈芝多糖兩個劑量組均能顯著降低小鼠血清中的ALT、AST 活性及總膽紅素(TBIL)含量，提高血清白蛋白(ALB)水平，顯著降低肝組織過氧化脂質(zhì)(LPO)和MDA 含量，升高GSH 水平和SOD、CAT、GSH-Px 活性。玉屏風多糖(YPF-P)是玉屏風散中多糖類化合物的總提取物，陳方軍等[11]研究表明，YPF-P能夠顯著降低D-Galn誘導化學性肝損傷小鼠的肝臟指數(shù)；降低血清中ALT、AST含量；升高肝勻漿中SOD活性和GSH水平，降低MDA含量；抑制肝細胞中TNF-α表達，減輕小鼠肝臟病理損傷。

1.3 其他 六月青多糖(LYQPS)除了能改善胸腺、脾臟、肝臟指數(shù)，還能降低D-Galn誘導的小鼠急性肝損傷血清中的ALT、AST、AKP的活性；升高Alb的含量和T-AOC，升高肝勻漿中GSH、SOD和GSH-Px的活性，降低MDA的含量(P<0.05或P<0.01)，減輕肝細胞損傷程度；還能夠降低對乙酰氨基酚誘導的小鼠急性肝損傷血清的ALT、AST、AKP的活性，MDA的含量；升高Alb的含量，升高肝勻漿中 SOD、GSH、GSH-Px、GST 的活性(P<0.05 或P<0.01)，能夠減輕肝細胞損傷的程度；而對硫代乙酰胺誘導的小鼠急性肝損傷血清的ALT、AST無顯著變化，但能降低其AKP的活性；升高Alb的含量，升高肝勻漿中GSH、GSH-Px、SOD的活性，降低MDA的含量，對GST無顯著變化[12]。結果表明，LYQPS對多種化學物質(zhì)誘導的肝損傷具有保護作用。茄科枸杞屬植物枸杞，含有多糖、粗蛋白、亞油酸等多種營養(yǎng)成分，而枸杞多糖(LBP)為枸杞中的主要活性成分之一。枸杞多糖能有效降低CCl4所致的建鯉血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶(GOT)、乳酸脫氫酶(LDH)活性及肝組織中MDA含量，提高肝組織中總抗氧化能力(T-AOC)、CAT、GSH-Px、SOD、還原型谷胱甘肽(GSH)及總蛋白(TP)含量(P<0.05)[13]。說明LBP具有一定的肝保護作用。

2 多糖類化合物對藥物性肝損傷模型的保護作用

2.1 對地塞米松肝損傷模型的保護作用 劉娟[14]通過實驗觀察當歸多糖(ASP)對地塞米松所致的肝損傷的干預作用。結果表明，ASP兩劑量組均可降低小鼠的ALT、AST，減輕肝臟損傷。模型組引起的抗氧化功能下降以及糖代謝的變化均可被ASP不同程度的抑制；其中大劑量組的上述作用更為明顯。但ASP對CYP2E1 酶活性無明顯影響。因此，其機制可能與抑制脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)糖代謝紊亂有關。

2.2 對鎘致小鼠肝損傷的保護作用 官守濤等[15]研究結果表明，山藥多糖可通過拮抗鎘染毒所致的氧化應激反應，對肝損傷發(fā)揮保護作用。山藥多糖可以降低肝損傷小鼠的肝體指數(shù)、降低血清 ALT 和 AST活性、以及MDA 和 NO 含量，升高SOD、GSH活性(P<0.05或P<0.01)。

2.3 對環(huán)磷酰胺肝損傷模型的保護作用 梁園等[16]研究表明，玉郎傘多糖(YLSP) 各劑量組均能降低環(huán)磷酰胺(CTX)致肝損傷的小鼠血清中ALT、AST的活性及肝組織中MDA 含量；增加肝組織中GSH 含量及SOD 和GSH-Px活性(P<0.05或P<0.01)；HE染色結果顯示YLSP 能減輕CTX 所致的肝組織變性、壞死程度，可減輕小鼠肝組織病理損傷程度。

2.4 對抗結核藥所致的肝損傷的保護作用 異煙肼和利福平是目前抗結核病常用的一線藥物，但二者合用肝毒性發(fā)生率增加。鐘秀宏等[17]研究表明，樺褐孔菌多糖低、中、高劑量組對異煙肼和利福平合用所致肝損傷小鼠的肝指數(shù)、血清ALT 和AST 活性、肝勻漿MDA 含量均明顯降低，肝勻漿中SOD 的活性顯著提高，肝細胞變性和壞死程度明顯減輕，肝組織的病理改變緩解。狗肝菜多糖(DCP)可減輕抗結核藥物引起的小鼠肝組織病理損害，減少炎性細胞，對肝損傷小鼠血清ALT、 AST、 ALP活性及肝組織中TNF-α、白細胞介素-6(IL-6)、 NO含量具有抑制或降低作用(P<0.05或P<0.01)[18]。

3 多糖類化合物對免疫性肝損傷模型的保護作用

3.1 對卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)誘導的免疫性肝損傷的保護作用 目前，BCG+LPS 聯(lián)合誘導小鼠產(chǎn)生免疫性肝損傷的動物模型是研究臨床肝炎發(fā)病和治療較理想的動物模型之一，鄒登峰等[19]研究表明，金花茶多糖(CNP)可顯著降低BCG + LPS 所致的免疫性肝損傷小鼠肝臟和脾臟指數(shù)，增加胸腺指數(shù)(P<0.01)；同時降低肝組織中TNF-α、IL-6 和NO的含量(P<0.01)；減輕肝損傷病變。其機制可能是通過抑制肝內(nèi)的炎癥反應和細胞毒性作用來介導保肝。宋雨鴻等[20]研究表明，丹參多糖可顯著改善卡介苗和脂多糖誘導的免疫性肝損傷小鼠的胸腺、肝臟、脾臟系數(shù)，降低血清中ALT、AST、NO 的活性以及肝組織勻漿中TNF-α、白介素1β(IL-1β)的含量。徐曉燕等[21]研究表明，牛膝多糖可明顯降低卡介苗和脂多糖誘導肝損傷小鼠的血清和肝組織中升高ALT的水平, 抑制肝勻漿中的MDA水平和升高SOD活性, 并降低脾臟及胸腺重量指數(shù)。李峰等[22]研究表明，天麻多糖(PDG) 對卡介苗加脂多糖導致的肝損傷小鼠，能顯著降低小鼠血清中ALT、AST、NO 活性及TNF-α 與IL-1 的含量，抑制肝臟中的MDA 水平和提高SOD 活性，顯著提升脾T、B 淋巴細胞增殖能力，且提高了小鼠的脾臟、胸腺指數(shù)，降低肝臟指數(shù)。

黃芪多糖是從豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根莖中提取分離的一類活性部位，具有抗病毒、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性。李天一等[23，24]研究表明，不同劑量的黃芪多糖均可降低血清中的ALT、AST(P<0.05或 0.01)水平，高劑量黃芪多糖可使骨橋蛋白(OPN)、TNF-α水平顯著降低(P<0.05)，OPN與TNF-α呈正相關；黃芪多糖可顯著降低表達顯著性增加的小鼠淋巴細胞表面的協(xié)同刺激分子CD28、CD80(P<0.05)，ICOS、B7H2 無明顯變化(P>0.05)，B7H3 mRNA 明顯降低(P<0.01) 。結果表明，黃芪多糖對免疫性肝損傷模型具有一定的保護肝臟和免疫調(diào)節(jié)作用，改善肝功能，可通過對部分協(xié)同刺激分子的影響調(diào)節(jié)免疫功能。此外，有研究表明，旋復花多糖(IBP)對CCl4和BCG+LPS誘導的小鼠的肝損傷均有保護作用，IBP能夠降低小鼠血清中ALT、AST的含量，抑制肝臟中的MDA 水平和提高SOD的活性[25]。

3.2 對伴刀豆蛋白A(ConA)致肝損傷的保護作用 大蒜多糖(GAP)低劑量組對伴刀豆蛋白A(ConA)致肝損傷小鼠SOD活力提高不顯著(P>0.05)，MDA含量降低顯著(P<0.05)，GSH含量升高不顯著(P>0.05)；多糖中劑量組SOD活力提高顯著(P<0.05)，MDA含量降低極顯著(P<0.01)，GSH含量升高顯著(P<0.05)；多糖高劑量組SOD活力升高極顯著(P<0.01)，MDA含量降低極顯著(P<0.01)，GSH含量升高極顯著(P<0.01)[26]。

4 多糖類化合物對酒精性肝損傷模型的保護作用

肝臟是酒精代謝的主要器官，近年來對酒精性肝損傷模型的研究越來越受到大家的關注。趙云霞等[27]研究表明，雞樅菌多糖(RPTA)各劑量組均能降低酒精性肝損傷小鼠血清中AST和ALT活性、TG水平及肝臟MDA含量，提高肝臟SOD、GSH-Px及GSH含量，肝臟變性和壞死等病理改變明顯減輕，尤以RPTA高劑量組為佳，其機制可能為RPTA預處理可以提前增強肌體的自由基清除防御體系，有效地拮抗急性酒精性肝損傷所導致的抗氧化酶活性降低及GSH耗竭，抑制自由基介導的脂質(zhì)過氧化反應，增強脂肪酸在細胞內(nèi)代謝，保護細胞膜，促進細胞的再生和修復。

牡蠣是我國四大養(yǎng)殖貝類之一，且含有豐富的糖原和多糖。牡蠣多糖各劑量均能抑制酒精所致的肝損傷小鼠血清ALT、AST、ALDH活性的升高，并能顯著提高肝組織中SOD、ADH活性，降低MDA含量，減輕酒精對肝細胞的病理傷害。因此，牡蠣多糖具有保護小鼠急性酒精肝損傷的作用[28]。江海濤等[29]研究表明，蛹蟲草基質(zhì)多糖(CMSP)各劑量組對酒精所致急性肝損傷小鼠的肝臟系數(shù)、脾臟系數(shù)、胸腺系數(shù)，血漿中SOD活力、TG含量、ALT和AST活性，肝組織中SOD活力、GSH-Px活力、MDA含量、GSH含量均具有顯著改善。實驗證明，香菇多糖能夠?qū)购颓宄杂苫?，降低酒精所致的肝損傷小鼠血清中的AST和肝臟MDA、NO及TNF-α含量，從而起到肝保護作用[30，31]。

5 小結

肝損傷的發(fā)生是一個多因素、多階段的過程。中藥多糖對肝損傷的保護作用也必然是多環(huán)節(jié)、多靶點作用的結果，這要求通過現(xiàn)代科學技術手段結合傳統(tǒng)中藥理論和現(xiàn)代科學理論，將中藥的藥性、功能及主治與其對特定疾病相關基因表達和調(diào)控的影響關聯(lián)起來，在分子水平上來詮釋傳統(tǒng)中藥理論及作用機理，深入地剖析中藥多糖對肝損傷動物模型保護作用的物質(zhì)基礎和作用機理。中藥多糖的研究和開發(fā)利用，不僅具有廣闊的前景，而且充滿挑戰(zhàn)和機遇。

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*通訊作者：王立新，E-mail：crxyk@126.com。