甲狀腺功能減退癥與腦梗死的研究進展

谷芙蓉 陳榮杰

天津市環(huán)湖醫(yī)院 300060

甲狀腺功能減退癥是常見的內(nèi)分泌代謝疾病，是由多種原因引起的甲狀腺激素合成、分泌或生物效應不足所致的一種臨床綜合征。成年型甲減包括明顯甲減與亞臨床甲減，甲減定義為血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）降低，促甲狀腺素（TSH）升高，亞臨床甲減定義為僅有TSH升高，而FT3、FT4在正常范圍。已公認甲減是冠脈疾病的危險因素，甲減患者冠狀動脈粥樣硬化是年齡和性別匹配對照組的2倍，且足量甲狀腺素替代治療可以延緩動脈硬化進展［1］。近年來關于甲減與卒中尤其是缺血性卒中的研究逐漸開展，本文擬就甲減、亞臨床甲減與腦梗死的研究進展作一綜述。

1 甲減與動脈粥樣硬化及腦梗死

1.1 甲減與高血壓 高血壓是動脈粥樣硬化的傳統(tǒng)危險因素，甲減引起血壓尤其是舒張壓升高［1］，甲減者高血壓發(fā)病率是甲功正常者3倍；甲功正常、血壓正常者在甲狀腺切除引起甲減后舒張壓升高［2］。T3對血管平滑肌有直接擴張作用，甲減引起可逆性血壓升高的潛在機制是外周血管阻力和動脈緊張度的增高。

1.2 甲減與高脂血癥 甲減患者血清總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）及載脂蛋白B升高［3］，高密度脂蛋白（HDL）水平下降，加速了動脈粥樣硬化。

1.3 甲減與內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能障礙發(fā)生在動脈粥樣硬化早期，是動脈粥樣硬化的起始事件。甲減患者內(nèi)皮功能障礙的原因可能是一氧化氮合酶（NO）有效度的下降［4］，在甲狀腺激素治療后內(nèi)皮功能得到改善［4，5］，但內(nèi)皮功能障礙是由甲狀腺素缺乏直接造成，還是由于高脂血癥、高血壓的非直接影響造成尚存爭議。

1.4 甲減與同型半胱氨酸（hcy）高同型半胱氨酸血癥是動脈粥樣硬化的獨立危險因素。甲減患者血hcy水平升高［6］，而甲狀腺激素替代治療后hcy水平下降［6］?；颉⒕S生素 B6、B12及葉酸代謝、腎功能、吸煙等影響hcy水平，甲狀腺激素調(diào)控影響hcy代謝的基因表達，引起hcy水平改變，而甲減患者同時存在的葉酸水平及腎功能改變也影響hcy水平。

1.5 甲減與超敏C反應蛋白（CRP）CRP是急性時相反應性蛋白，在急慢性炎癥時反應性升高。CRP不僅是動脈粥樣硬化的生物標記物，且可以加速血管損傷的形成。甲減和亞臨床甲減時CRP升高［6］，但甲狀腺素替代治療后CRP水平無改變。甲狀腺激素對CRP調(diào)節(jié)的分子機制不明，但可能是因為高血壓和血脂升高的繼發(fā)影響。

如上所述，甲減增加高血壓、高脂血癥、內(nèi)皮功能障礙、高同型半胱氨酸血癥、CRP升高等動脈粥樣硬化危險因素的發(fā)生，進而加速動脈粥樣硬化，增加動脈粥樣硬化性腦梗死的發(fā)生。甲減患者頸動脈內(nèi)—中膜厚度明顯增加［7］，而超聲測得的頸動脈內(nèi)—中膜增厚提示動脈粥樣硬化早期改變。Uygar Utku等［8］發(fā)現(xiàn)甲減組MCA流速增快，可能是由于輕度彌散性亞臨床動脈粥樣硬化，或是繼發(fā)于系統(tǒng)性高血壓的血管收縮，甲狀腺激素替代治療后動脈流速恢復正常。2014年，一項包含了34 907名試驗組和149 632名對照組的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，自身免疫性甲狀腺炎（在碘缺乏地區(qū)，非醫(yī)源性甲減90%由自身免疫性甲狀腺炎造成，甲減與自身免疫性甲狀腺炎經(jīng)?？苫ハ嗵娲褂茫┳渲酗L險增高10%～14%［9］，并指出甲狀腺激素缺乏本身是卒中危險因素，提示應盡早對甲減進行篩查和治療。

2 亞臨床甲狀腺功能減退癥與腦梗死

隨著TSH放免測定技術的不斷改進，對亞臨床甲狀腺功能減退癥（簡稱亞臨床甲減，SCH）的診斷率越來越高。SCH成年人發(fā)病率為4%～20%，發(fā)病率變化范圍大與年齡、性別、種族、膳食中碘攝入等有關，白種人發(fā)病率高于黑人［10］，碘補充可能增加發(fā)病率。60%～80%SCH是由橋本甲狀腺炎引起［10］。

2.1 SCH與動脈粥樣硬化 SCH可以引起高血壓、高膽固醇血癥、內(nèi)皮功能障礙、胰島素抵抗，但與hcy、CRP、纖維蛋白原、載脂蛋白等非傳統(tǒng)性心血管危險因素之間并無顯著相關性［10］。Uygar Utku等［8］研究發(fā)現(xiàn)SCH組MCA流速增快，甲狀腺激素替代治療后動脈流速恢復正常。Liu［11］等發(fā)現(xiàn)SCH患者舒張壓升高。Velkoska等［12］發(fā)現(xiàn)SCH組頸動脈內(nèi)—中膜厚度、甘油三酯、膽固醇／HDL比值均顯著增加，指出SCH與頸動脈內(nèi)—中膜厚度及頸動脈斑塊出現(xiàn)有關，是獨立于傳統(tǒng)危險因素之外的動脈粥樣硬化危險因素［12］。同時指出低FT4即使在正常范圍內(nèi)，也是動脈粥樣硬化的危險因素。Seul等［13］也發(fā)現(xiàn)在甲功正常的腦梗死患者中，甲狀腺激素水平較低者頸動脈狹窄風險增加。Ismail等［14］發(fā)現(xiàn)SCH患者存在血流介導的舒張功能降低，提示SCH引起內(nèi)皮功能障礙。SCH可能通過如下途徑引起動脈粥樣硬化形成：（1）SCH與引起動脈粥樣硬化的危險因素如膽固醇升高、凝血參數(shù)水平升高、高血壓有關；（2）甲狀腺激素受體被確定位于人類血管平滑肌細胞，甲狀腺激素對血管有直接舒張作用，甲狀腺激素缺乏可能引起動脈粥樣硬化；（3）甲狀腺自身免疫性慢性炎癥引起內(nèi)皮功能障礙，造成血管損害；（4）血流速度較慢可能也參與此過程。部分研究發(fā)現(xiàn)在左旋甲狀腺素治療后頸動脈內(nèi)—中膜厚度降低，提示為了預防或至少延緩動脈粥樣硬化過程，SCH 者應進行甲狀腺激素替代治療［15，16］。

2.2 SCH與腦梗死的預后 盡管SCH加速動脈粥樣硬化進而增加了腦梗死的發(fā)生，但發(fā)生腦梗死后SCH患者預后可能較好。Akhoundi等［17］比較了首次發(fā)作的腦梗死患者1個月和3個月時的功能恢復情況，發(fā)現(xiàn)SCH組預后較好，死亡率相對低；同時發(fā)現(xiàn)入院時SCH組功能缺損相對較輕，但差異無顯著性。Baek等［18］發(fā)現(xiàn)了類似結果。分析SCH組預后較好可能的機制有：（1）缺血耐受或缺血預適應，即未致死的缺血可以使受影響組織對再次發(fā)生的、更為嚴重的缺血產(chǎn)生抵抗能力。SCH可能增加了腦血管動脈硬化，影響了腦組織的供血供氧，可能啟動了缺血預適應及內(nèi)源性神經(jīng)保護機制；同時動脈粥樣硬化可能誘導了代償?shù)难苌?；?）甲減患者對腎上腺素刺激的敏感性降低，SCH組應激反應降低；（3）低代謝：甲減者基礎代謝率降低，而低代謝對缺血事件后受損的腦組織有保護作用。Frank等［19］發(fā)現(xiàn)SCH可能與缺血性卒中預后較好有關，但差異無顯著性。Lee等［20］發(fā)現(xiàn)甲減在短暫性腦缺血發(fā)作后，不保護但延遲海馬區(qū)神經(jīng)元的死亡。

3 低T3綜合征

低T3綜合征，即正常甲狀腺病態(tài)綜合征（Euthyroid sick syndrome，ESS），也稱非甲狀腺疾病綜合征（Nonthyroidal illness syndrome，NTIS），是指患有非甲狀腺疾病的患者出現(xiàn)甲狀腺功能指標的異常，表現(xiàn)為血清中總T3及T3游離濃度降低，總T4及游離T4濃度正?；蛳陆?，而TSH處于正常范圍。Alevizaki等［21］報道了低T3水平是急性腦卒中預后較差的危險因素，李小元等［22］也發(fā)現(xiàn)了同樣結果。考慮可能的機制有：（1）負責外周T4轉(zhuǎn)化為T3的蛋白酶活性受到抑制，導致外周甲狀腺素變化；（2）促炎癥細胞因子作用參與，如嚴重感染產(chǎn)生白細胞介素IL－2、IL－6、腫瘤壞死因子等一系列細胞因子抑制TT4脫碘為TT3；（3）甲狀腺素被擾亂后分布可能發(fā)生改變或結合蛋白酶含量下降；（4）在嚴重疾病中糖皮質(zhì)激素過度釋放使下丘腦—垂體—甲狀腺軸活動有抑制，垂體對外周血的反應能力下降，同時T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3的能力下降。這也是NTIS患者血漿中TSH濃度處于正常的原因，這一點明顯區(qū)別于甲狀腺功能減退癥。目前多數(shù)學者認為低T3是嚴重疾病時機體的一種保護性反應，不宜使用甲狀腺激素治療，在基礎疾病治療恢復以后，甲狀腺激素水平可以逐漸恢復正常。

綜上所述，甲減及亞臨床甲減均加速動脈粥樣硬化，進而增加腦梗死發(fā)生，考慮到甲減患者高發(fā)病率及腦梗死的致殘、致死率，雖然甲減對腦梗死預后似有保護作用，仍應積極篩查和治療甲減，以延緩動脈粥樣硬化，減少腦梗死的發(fā)生。低T3綜合征是嚴重疾病時機體的保護性反應，可作為預后較差的預測指標之一，不宜使用甲狀腺激素替代治療。

［1］Squizzato A，Gerdes VE，Brandjes DP，et al.Thyroid Diseases and Cerebrovascular Diseases〔J〕.Stroke，2005，36（10）：2302－2310.

［2］Fommei E，Iervasi G.The role of thyroid hormone in blood pressure homeostasis：eridence from short－term hypothyroidism in humans 〔J〕.J Clin Endocrinoc Metab，2002，87（5）：1996－2000.

［3］Toshihiro Ichiki.Thyroid hormone and atherosclerosis〔J〕.Vascul Pharmacology，2010，52（3－4）：151－156.

［4］Taddei S，Caraccio N，Virdis A，et al.Impaired endothelium－dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism：beneficial effect of levothyroxine therapy〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2003，88（8）：3731－3737.

［5］Papaioannou GI，Lagasse M，Mather JF，et al.Treating hypothyroidism improves endothelial function〔J〕.Metabolism，2004，53（3）：278－279.

［6］Christ－Crain M，Meier C，Guglielmetti M，et al.Elevated C－reactive protein and homocysteine values：cardiovascular risk factors in hypothyroidism？A cross－sectional and a doubleblind，placebo－controlled trial〔J〕.Atherosclerosis，2003，166（2）：379－386.

［7］Nagasaki T，Inaba M，Henmi Y，et al.Decrease in carotid intima－media thickness in hypothyroid patients after normalization of thyroid function〔J〕.Clinical Endocrinology，2003，59（5）：607.

［8］Utku U，Gokce M，Ozkaya M.Changes in cerebral blood flow velocity in patients with hypothyroidism〔J〕.European Journal of Endocrinology，2011，165（3）：465－468.

［9］Karch A，Thomas SL.Autoimmune thyroiditis as a risk factor for stroke：a historical cohort study〔J〕.Neurology，2014，82（18）：1643－1652.

［10］Cooper DS，Biondi B.Subclinical thyroid disease〔J〕.Lancet，2012，279（9821）：1142－1154.

［11］Liu D，Jiang F，Shan Z，et al.A cross－sectional survey of relationship between serum TSH level and blood pressure〔J〕.J Hum Hypertension，2010，24（2）：134－138.

［12］Velkoska NV，Bosevski M，Dimitrovski C，et al.Subclinical hypothyroidism and risk to carotid atherosclerosis〔J〕.Arq Bras Endocrinol Metab，2011，55（7）：475－480.

［13］Seul KJ，Jin YS，Hae SN，et al.Thyroid function and internal carotid artery stenosis in ischemic stroke〔J〕.Endocrine Journal，2010，57（8）：711－718.

［14］Ismail DK，Halil T，Semin F，et al.Noninvasive indicators of atherosclerosis in subclinical hypothyroidism〔J〕.Indian Journal of Endocrinology and etabolism，2013，17（2）：271－275.

［15］Nagasaki T，Inaba M，Yamada S，et al.Decrease of brachial－ankle pulse wave velocity in female subclinical hypothyroid patients during normalization of thyroid function：a double－blind，placebo－controlled study〔J〕.Eur J Endocrin，2009，160（3）：409－415.

［16］Kebapcilar L，Comlekci A，Tuncel P，et al.Effect of levothyroxine replacement therapy on paraoxonase－1and carotid intima－media thickness in subclinical hypothyroidism〔J〕.Med Sci Monit，2010，16（1）：CR41－47.

［17］Akhoundi FH，Ghorbani A，Soltani A，et al.Favorable functional outcomes in acute ischemic stroke patients with subclinical hypothyroidism〔J〕.Neurology，2011，77（4）：349.

［18］Baek JH，Chung PW，Kim YB，et al.Favorable influence of subclinical hypothyroidism on the functional outcomes in stroke patients〔J〕.Endocr J，2010，57（1）：23－29.

［19］Frank AW，Vera Z，Andreas G，et al.Subclinical Hyperthyroidism Is a Risk Factor for Poor Functional Outcome After Ischemic Stroke〔J〕.Stroke，2013，44（5）：1446－1448.

［20］Lee CH，Yoo KY，Hwang IK，et al.Hypothyroid State Does Not Protect but Delays Neuronal Death in the Hippocampal CA1Region Following Transient Cerebral Ischemia：Focus on Oxidative Stress and Gliosis〔J〕.Journal of Neuroscience Research，2010，88（12）：2661－2668.

［21］Alevizaki M，Synetou M，Xyuos K，et al.Low triiodothyronine：a strong predictor of outcome in acute stroke patients〔J〕.Eur J Clin Invest，2007，37（8）：651－657.

［22］李小元，徐仿成，陳先文.甲狀腺素對急性腦梗死患者病情嚴重程度及預后的影響〔J〕.卒中與神經(jīng)疾病，2011，18（6）：353.