定量MRI技術(shù)在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià)中的研究現(xiàn)狀

楊　群，何　云(綜述)，任伯緒(審校)

(長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434023)

?

定量MRI技術(shù)在乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià)中的研究現(xiàn)狀

楊群△，何云△(綜述)，任伯緒※(審校)

(長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434023)

摘要：新輔助化療已經(jīng)成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分,臨床實(shí)踐中迫切需要一種能準(zhǔn)確評(píng)價(jià)新輔助化療的方法為臨床制訂最佳的治療方案提供依據(jù)。近年來,定量磁共振成像技術(shù)在早期評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療療效方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。它通過監(jiān)測(cè)腫瘤內(nèi)一些可量化的參數(shù)，可在細(xì)胞分子功能水平對(duì)經(jīng)新輔助化療后腫瘤發(fā)生的變化進(jìn)行客觀定量的分析,在腫瘤形態(tài)發(fā)生改變之前評(píng)估乳腺癌新輔助化療的療效。因此，定量磁共振成像技術(shù)有望成為早期評(píng)價(jià)乳腺癌新輔助化療療效的有效手段。

關(guān)鍵詞:乳腺癌； 磁共振成像；新輔助化療；定量分析

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC) 在局部進(jìn)展期乳腺癌患者中的應(yīng)用越來越廣泛，早期有效評(píng)估乳腺癌 NAC 療效對(duì)臨床治療方案的選擇具有指導(dǎo)意義。然而,對(duì)于NAC療效評(píng)價(jià)一直缺乏較為及時(shí)、準(zhǔn)確、有效的方法，目前，研究定量磁共振成像(magenetic resonance imaging,MRI)技術(shù)在乳腺癌 NAC療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值是當(dāng)今討論的熱點(diǎn)。定量MRI技術(shù)包括動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)、擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、氫質(zhì)子磁共振波譜(proton MR Spectroscopy,1H-MRS)以及目前新出現(xiàn)的磁化轉(zhuǎn)移MRI(magnetization transfer MRI,MT-MRI)，磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)等，以上技術(shù)可通過監(jiān)測(cè)腫瘤內(nèi)一些可量化的特性參數(shù)，在細(xì)胞分子功能水平對(duì)腫瘤經(jīng)NAC后發(fā)生的變化進(jìn)行定量比較，客觀反映靶向治療中腫瘤內(nèi)部的生物學(xué)效能，因此定量MRI技術(shù)有望成為乳腺癌 NAC 療效早期評(píng)價(jià)的有效手段。通過查閱文獻(xiàn)資料，綜述DCE-MRI、DWI、1H-MRS等定量MRI分析技術(shù)在乳腺癌NAC療效評(píng)價(jià)中的研究現(xiàn)狀。

1DCE-MRI定量分析

DCE-MRI定量分析技術(shù)主要是通過監(jiān)測(cè)感興趣區(qū)域內(nèi)對(duì)比劑的時(shí)間一信號(hào)強(qiáng)度變化特點(diǎn)，并引入合適的藥動(dòng)學(xué)模型計(jì)算出血流參數(shù)[1]，從細(xì)胞分子水平上反映腫瘤新生血管對(duì)化療藥物作用的變化。由于對(duì)比劑的藥動(dòng)學(xué)過程特別復(fù)雜，因此在DCE-MRI定量分析中選擇合適的生物學(xué)模型很重要，目前常用的生物學(xué)模型是Tofts提出的簡(jiǎn)化“兩室模型”，即：血管內(nèi)(中央室)和血管外(周圍室)[2]。根據(jù)該模型可計(jì)算對(duì)比劑從血管內(nèi)到血管外的轉(zhuǎn)移速率即容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant,Ktrans)、對(duì)比劑重新回到血管內(nèi)的速率常數(shù)(rate constant,Kep)和血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)(extravascular extracellular volume fraction,Ve)，并且三者存在以下關(guān)系：Kep=Ktrans/Ve。

DCE-MRI可量化的血流參數(shù)決定了其在乳腺癌NAC療效評(píng)價(jià)中的潛在價(jià)值。Venkatasubramanian等[3]用DCE-MRI的血流參數(shù)來預(yù)測(cè)乳腺癌化療療效時(shí)發(fā)現(xiàn),化療前Ktrans 值越高的乳腺癌，對(duì)化療的反應(yīng)也越高。這是由于Ktrans反映腫瘤組織血流量及局部的滲透率，Ktrans值越高表明腫瘤新生血管的通透性也越高，腫瘤組織在得到更多的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)腫瘤新生血管內(nèi)化療藥物的分布量也相應(yīng)增多，使腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)性增加。Li等[4]認(rèn)為化療后第1周,有病理反應(yīng)和無病理反應(yīng)的患者Kep值明顯不同,Kep可早期預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效。Ah-See等[5]對(duì)DCE-MRI中多個(gè)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)化療周期后，對(duì)化療有病理反應(yīng)的乳腺癌患者Ktrans、Kep值明顯降低，通過比較分析，發(fā)現(xiàn) Ktrans值是早期預(yù)測(cè)NAC療效最有價(jià)值的參數(shù)。Li等[6]研究結(jié)果表明，乳腺癌病灶的Ktrans和Kep值明顯高于乳腺良性病變及正常乳腺組織，這是因?yàn)樵谀[瘤血管生成的過程中乳腺癌細(xì)血管通透性會(huì)明顯增加。經(jīng)NAC治療后，由于抗腫瘤藥物抑制了腫瘤血管的生成，使部分病理血管閉塞消退，血管通透性減低，導(dǎo)致Ktrans、Kep值明顯降低。目前關(guān)于Ve在乳腺癌NAC療效評(píng)估中的作用存在較大爭(zhēng)論。Pteralia等[7]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌中Ve值低于乳腺良性病變和正常乳腺組織。Pickles等[8]研究結(jié)果表明，對(duì)NAC無反應(yīng)的腫瘤其Ve值顯著增高。而汪曉紅等[9]認(rèn)為Ve值在 NAC療效評(píng)估中價(jià)值不大，這是由于化療過程中腫瘤周圍組織會(huì)出現(xiàn)不同程度的水腫，導(dǎo)致Ve值變化不穩(wěn)定。因此,關(guān)于Ve值在評(píng)估乳腺癌NAC療效中的作用還有待進(jìn)一步的研究。

2DWI定量分析

DWI定量分析主要是通過對(duì)乳腺癌NAC治療前后表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值的變化進(jìn)行定量分析來評(píng)估癌細(xì)胞對(duì)NAC的早期反應(yīng)。ADC值與細(xì)胞密度有關(guān)，當(dāng)細(xì)胞密度減低時(shí)，水分子運(yùn)動(dòng)變得活躍，ADC值則升高；反之，則ADC值降低。經(jīng)NAC治療后，若有效，乳腺癌細(xì)胞會(huì)發(fā)生壞死，使細(xì)胞密度降低，細(xì)胞外間隙擴(kuò)大，導(dǎo)致腫瘤組織中水分子擴(kuò)散加快，ADC值會(huì)升高。若無效，則癌細(xì)胞會(huì)繼續(xù)增生，細(xì)胞密度就會(huì)增高，ADC值無明顯變化甚至降低。這提示ADC值變化可作為評(píng)價(jià)NAC療效的依據(jù)。

關(guān)于化療之前的ADC值對(duì)NAC療效的預(yù)測(cè)作用，報(bào)道結(jié)果存在差異。Park等[10]研究發(fā)現(xiàn)，初始ADC值低的乳腺癌患者更容易對(duì)NAC產(chǎn)生反應(yīng)。Shin等[11]研究結(jié)果表明，病理完全反應(yīng)組化療前ADC值明顯低于非病理完全反應(yīng)組，這與Park等[10]的研究結(jié)論一致。Li等[12]研究還發(fā)現(xiàn)化療前ADC值與化療后體積的變化程度呈負(fù)相關(guān)，即化療前ADC值越低，化療后乳腺癌病灶體積減小越明顯。而趙林等[13]的研究的結(jié)果卻得出了相反的結(jié)論，即初始ADC值高的乳腺癌對(duì)化療更敏感，并且其預(yù)測(cè)化療有效的靈敏度和特異度均在80%以上。近年來，還有些研究結(jié)果[14-16]顯示化療之前ADC值在有反應(yīng)組與無反應(yīng)組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為化療前ADC值不能預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)NAC的反應(yīng)。上述研究結(jié)果出現(xiàn)差異的原因可能是由于采用了不同標(biāo)準(zhǔn)作為NAC有效和無效的分組依據(jù)或是感興趣區(qū)域的設(shè)定范圍存在差異。

目前關(guān)于化療之后ADC值變化對(duì)乳腺癌NAC療效預(yù)測(cè)價(jià)值的研究主要集中在化療后的早期。張靜等[17]研究結(jié)果表明，隨著NAC療程延長(zhǎng)，腫瘤的ADC值逐漸升高，而對(duì)NAC無效的腫瘤在治療前后ADC值無明顯變化。曹滿瑞等[18]研究表明，乳腺癌患者在NAC兩個(gè)化療周期之后ADC的均值升高；同時(shí)組織學(xué)顯著反應(yīng)組ADC值高于非組織學(xué)顯著反應(yīng)組，認(rèn)為NAC后ADC值的變化有可能是早期預(yù)測(cè)乳腺癌患者獲得組織學(xué)顯著反應(yīng)的指標(biāo)。研究表明，化療后ADC值的變化比腫塊大小和體積的變化出現(xiàn)得早[19]。Sharma等[20]應(yīng)用DWI 對(duì)局部晚期乳腺癌患者進(jìn)行NAC療效評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤，對(duì)NAC有效的腫瘤在第1個(gè)化療周期后就可出現(xiàn)ADC值的升高，但在3個(gè)化療周期后用ADC值來預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)NAC的反應(yīng)時(shí)，其靈敏度顯著低于腫瘤形態(tài)的變化，表明DWI能在化療早期檢測(cè)出腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)，主要體現(xiàn)在化療后早期腫瘤ADC值的明顯升高，而DWI用于乳腺癌NAC療效評(píng)估的最佳時(shí)間尚有待進(jìn)一步研究。

DWI評(píng)估NAC療效的價(jià)值主要在于DWI可提供分子細(xì)胞水平的信息改變，從微觀結(jié)構(gòu)來監(jiān)測(cè)NAC療效。通過分析化療前后乳腺癌的ADC值來評(píng)預(yù)測(cè)NAC 治療效果具有重要臨床意義。然而DWI的缺點(diǎn)是空間分辨率比較低，且ADC值易受多種因素的影響，對(duì)于小的病灶難以顯示，其進(jìn)一步的技術(shù)改進(jìn)有待深入研究。

31H-MRS定量分析

目前，乳腺疾病的磁共振波譜研究多集中于1H-MRS，通過對(duì)膽堿峰的測(cè)定從分子水平來反映NAC治療后腫瘤內(nèi)部的生物學(xué)反應(yīng)。膽堿峰的檢測(cè)是乳腺癌1H-MRS成像的分子基礎(chǔ)[21]，一般乳腺癌細(xì)胞膜中膽堿的合成以及分解代謝比正常細(xì)胞活躍，癌細(xì)胞內(nèi)的膽堿化合物水平會(huì)高于正常細(xì)胞，經(jīng)NAC治療后，1H-MRS譜線上的復(fù)合膽堿峰會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，因此通過1H-MRS的譜線能定量分析乳腺癌病灶內(nèi)代謝物濃度變化，進(jìn)而評(píng)估NAC治療后的療效。Rastogi等[22]研究顯示，經(jīng)NAC治療后乳腺癌病灶復(fù)合膽堿峰減少30%可認(rèn)為對(duì)化療有反應(yīng)。

1H-MRS定量分析方法主要有內(nèi)參照和外參照兩種，內(nèi)參照的參照物是乳腺組織內(nèi)的水分子，外參照則是根據(jù)固定濃度的膽堿復(fù)合物和相應(yīng)計(jì)算公式進(jìn)行定量分析。Baek等[23]用內(nèi)參照法檢測(cè)NAC治療期間膽堿化合物濃度的變化,結(jié)果顯示經(jīng)過1個(gè)療程N(yùn)AC治療后，有反應(yīng)組膽堿化合物濃度的變化比腫瘤大小的改變要明顯。姜蕾等[24]研究結(jié)果表明，1H-MRS 可在腫瘤大小發(fā)生改變之前就反映出腫瘤代謝的變化，因此能早期評(píng)估乳腺癌NAC療效。Tozaki等[25]在乳腺癌第2個(gè)療程N(yùn)AC治療后，用外參照法定量檢測(cè)膽堿化合物濃度,結(jié)果表明用膽堿濃度變化率早期預(yù)測(cè)病理性反應(yīng)的能力要優(yōu)于腫瘤大小的變化,其敏感性也較髙。

1H-MRS應(yīng)用于乳腺癌NAC監(jiān)測(cè)的過程中仍有一定的困難和局限性，特別是對(duì)于體積偏小或非局限性的乳腺癌病灶，還需要技術(shù)上的升級(jí)及磁共振硬件和后處理軟件的改進(jìn)。

4結(jié)語

目前，定量MRI技術(shù)無論是在早期預(yù)測(cè)乳腺癌NAC療效還是評(píng)價(jià)化療后療效都非常重要，探討定量MRI技術(shù)在早期評(píng)價(jià)乳腺癌NAC療效方面的價(jià)值能為臨床制訂最佳治療方案提供依據(jù)。由于目前國(guó)內(nèi)外在這方面的研究還沒有一個(gè)統(tǒng)一的結(jié)論,因而還需大量科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)化研究方案來證實(shí)。隨著定量MRI技術(shù)的不斷發(fā)展，出現(xiàn)了一些新的定量MRI技術(shù)，包括MT-MRI、MRE等，這些新技術(shù)的出現(xiàn)將會(huì)為臨床醫(yī)師和研究人員提供更多有價(jià)值的信息。

參考文獻(xiàn)

[1]林奈爾，柴偉明，華佳.定量動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI在乳腺癌中的研究進(jìn)展[J].國(guó)際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志,2013,36(4):336-339.

[2]Tofts PS,Berkowitz B,Schnall MD.Quantitative analysis of dynamic Gd-DTPA enhancement in breast tumors using a permeability model[J].Magn Reson Med,1995,33(4):564-568.

[3]Venkatasubramanian R,Arenas RB,Henson MA,etal.Mechanistic modelling of dynamic MRI data predicts that tumour heterogeneity decreases therapeutic response[J].Br J Cancer,2010,103(4):486-497.

[4]Li X,Arlinghaus LR,Ayers GD,etal.DCE-MRI analysis methods for predicting the response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy:pilot study findings[J].Magn Reson Med,2014,71(4):1592-1602.

[5]Ah-See ML,Makris A,Taylor NJ,etal.Early changes in functional dynamic magnetic resonance imaging predict for pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer[J].Clin Cancer Res,2008,14(20):6580-6589.

[6]Li J,Yu Y,Zhang Y,etal.A clinically feasible method to estimate pharmacokinetic parameters in breast cancer[J].Med Phys,2009,36(8):3786-3794.

[7]Petralia G,Bonello L,Priolo F,etal.Breast MR with special focus on DW-MRI and DCE-MRI[J].Cancer Imaging,2011,11(1):76-90.

[8]Pickles MD,Lowry M,Manton DJ,etal.Role of dynamic contrast enhanced MRI in monitoring early response of locally advanced breast cancer to neoadjuvant chemo therapy[J].Breast Cancer Res Treat,2005,91(1):1-10.

[9]汪曉紅，李瑞敏，彭衛(wèi)軍.磁共振功能成像在乳腺癌新輔助化療早期療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用[J].磁共振成像,2011,2(3):172-176.

[10]Park SH,Moon WK,Cho N,etal.Diffusion-weighted MR imaging:pretreatment prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer[J].Radiology,2010,257(1):56-63.

[11]Shin HJ,Baek HM,Ahn JH,etal.Prediction of pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer using diffusion-weighted imaging and MRS[J].NMR Biomed,2012,25(12):1349-1359.

[12]Li XR,Cheng LQ,Liu M,etal.DW-MRI ADC values can predict treatment response in patients with locally advanced breast cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy[J].Medical Oncology,2012,29(2):425-431.

[13]趙林，何翠菊，陳莉，等.動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI 和擴(kuò)散加權(quán)成像在乳腺癌新輔助化療早期預(yù)測(cè)療效的價(jià)值[J].中國(guó)腫瘤,2010,19(5):351-354.

[14]Belli P,Costantini M,Ierardi C,etal.Diffusion-weighted imaging in evaluating the response to neoadjuvant breast cancer treatment[J].Breast J,2011,17(6):610-619.

[15]石橋，王霄英，郭麗，等.局部進(jìn)展期乳腺癌新輔助化療早期ADC值變化與病理反應(yīng)性的相關(guān)性[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2011,27(12):2480-2484.

[16]Woodhams R,Kakita S,Hata H,etal.Identification of residual breast carcinoma following neoadjuvant chemotherapy:diffusion-weighted imaging comparison with contrast-enhanced MR imaging and pathologic findings[J].Radiology,2010,254(2):357-366.

[17]張靜，程流泉，安寧豫，等.磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像評(píng)估乳腺癌新輔助化療療效[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù),2011,27(6):1145-1149.

[18]曹滿瑞，劉炳光，黃怡，等.磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像早期預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效價(jià)值研究[J].臨床放射學(xué)雜志,2012,31(11):1554-1558.

[19]Thoeny HC,Ross BD.Predicting and monitoring cancer treatment response with diffusion-weighted MRI[J].J Magn Reson Imaging,2010,32(1):2-16.

[20]Sharma U,Danishad KK,Seenu V,etal.Longitudinal study of the assessment by MRI and diffusion-weighted imaging of tumor response in patients with locally advanced breast cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy[J].NMR Biomed,2009,22(1):104-113.

[21]吳亞平.乳腺癌1H-MRS最新研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].國(guó)際醫(yī)學(xué)放射學(xué)雜志,2010,33(6):515-519.

[22]Rastogi P,Anderson SJ,Bear HD,etal.Preoperative chemotherapy:updates of nat ional surgical adjuvant breast and bowel project protocols B-18 and B-2[J].J Clin Oncol,2008,26(5):778-785.

[23]Baek HM,Chen JH,Nalcioglu O,etal.Proton MR spectroscopy for monitoring early treatment response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy[J].Ann Oncol,2008,l 9(5):1022-1024.

[24]姜蕾，杜湘珂，陳敏，等.應(yīng)用1HMR波譜在新輔助化療早期評(píng)估乳腺癌化療效果的研究[J].中華放射學(xué)雜志,2009,43(5):460-464.

[25]Tozaki M,Sakamoto M,Oyama Y,etal.Predicting pathological response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer with quantitative1H MR spectroscopy using the external standard method[J].J Magn Reson Imaging,2010,31(4):895-902.

致作者：

1.文章中使用縮略語、略稱、代號(hào)時(shí)，在首次出現(xiàn)時(shí)必須加注中文并寫出英文全稱，如：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)。

2.參考文獻(xiàn)的書寫要規(guī)范(包括標(biāo)點(diǎn)符號(hào))，格式如下：

①期刊： 作者.文題[J].刊名，年，卷(期)：起-止頁(yè)碼.

②專著： 著者.書名[M].版次.出版地：出版者，出版年：起-止頁(yè)碼.

Research Advances in Evaluation of Effect of Quantitative MRI Techniques on Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer

YANGQun,HEYun,RENBo-xu.

(DepartmentofMedicalImaging,MedicalSchoolofYangtzeUniversity,Jingzhou434023，China)

Abstract：Neoadjuvant chemotherapy has become an important part of comprehensive therapy for breast cancer.An effective evaluation method to monitor the response to neoadjuvant chemotherapy is urgently required in clinic to provide an important reference for clinicians to choose optimal chemotherapy program.Recently,quantitative magnetic resonance imaging techniques has showed unique advantages in evaluating early response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer.It can objectively and quantitatively analyze the changes in tumor at the level of cellular and molecular after neoadjuvant chemotherapy by monitoring quantifiable parameters in tumor so as to early predict the response to neoadjuvant chemotherapy before the tumor morphology changes.Therefore,quantitative magnetic resonance imaging techniques is expected to become an effective means in evaluating the response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy.

Key words:Breast cancer; Magnetic resonance imaging; Neoadjuvant chemotherapy; Quantitative analysis

收稿日期：2014-04-24修回日期：2014-08-15編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.039

中圖分類號(hào):R737.9； R445.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)08-1446-03