口服避孕藥在青春期多囊卵巢綜合征中的應(yīng)用

艾素貞(綜述),馮淑英(審校)

(　1.泉州市婦幼保健院 兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建 泉州 362000； 2.福建醫(yī)科大學(xué)，福州 350000；

3.中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院婦科，廣州 510120)

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口服避孕藥在青春期多囊卵巢綜合征中的應(yīng)用

艾素貞1，2△(綜述),馮淑英3※(審校)

(1.泉州市婦幼保健院 兒童醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建 泉州 362000； 2.福建醫(yī)科大學(xué)，福州 350000；

3.中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院婦科，廣州 510120)

摘要：口服避孕藥(OCs)因可控制月經(jīng)周期、改善高雄激素癥狀及生化指標，故常應(yīng)用于多囊卵巢綜合征(PCOS)中。然而，其潛在的靜脈血栓風險、血脂影響及乳腺癌風險使患者對OCs的應(yīng)用產(chǎn)生疑慮。目前研究認為，PCOS多起病于青春期，早期診治可能是防止遠期并發(fā)癥的有效方法。故OCs在青春期PCOS的應(yīng)用受到關(guān)注。該文就OCs在青春期PCOS中的應(yīng)用予以綜述。

關(guān)鍵詞：多囊卵巢綜合征；青春期；口服避孕藥

目前應(yīng)用于多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)的口服避孕藥(oral contraceptives,OCs)為低劑量聯(lián)合型口服避孕藥，因可控制月經(jīng)周期，并可改善高雄激素癥狀，而成為PCOS的主要用藥之一[1]。PCOS診斷標準多沿用2003年鹿特丹標準，而針對青春期PCOS特殊人群，目前仍缺乏明確的診斷標準。2012年1月，生育與不孕(Fertil Steril)雜志中提到，對青春期PCOS的診斷應(yīng)同時符合鹿特丹標準的3個指標，即初潮后2年仍存在月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、高雄激素血癥和超聲下多囊卵巢改變(包括卵巢體積>10 cm3)[2]。該文將討論OCs在青春期PCOS應(yīng)用的種類、應(yīng)用機制及相關(guān)風險，從而更好地指導(dǎo)臨床工作。

1應(yīng)用于PCOS的OCs

目前常用于PCOS的OCs有去氧孕烯炔雌醇片、屈螺酮炔雌醇片、炔雌醇環(huán)丙孕酮。這些OCs的雌二醇都比較低(≤0.035 mg)，主要是孕激素成分不一樣。去氧孕烯炔雌醇片每片含雌二醇0.030 mg和去氧孕烯0.15 mg，去氧孕烯又稱地索高孕酮，具有很強的孕激素受體親和力，雌激素及雄激素樣作用很弱，同時其對黃體生成素的抑制作用更強，從而發(fā)揮降低雄激素作用；屈螺酮炔雌醇片含雌二醇0.030 mg和屈螺酮3 mg，屈螺酮是172a螺旋內(nèi)酯衍生物，結(jié)構(gòu)類似天然孕酮，具有高孕激素活性、抗促性腺激素活性、抗雄激素作用及輕度抗鹽皮質(zhì)激素作用；炔雌醇環(huán)丙孕酮每片含雌二醇0.035 mg和醋酸環(huán)丙孕酮2 mg，醋酸環(huán)丙孕酮為17a-羥孕酮衍生物，具有很強的抗雄激素作用，其一方面競爭雄激素受體且不產(chǎn)生雄激素效應(yīng)，另一方面還可抑制皮膚5a-還原酶活性[3]。

2OCs的作用機制

2.1控制月經(jīng)周期青春期PCOS主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)。OCs的孕激素可控制下丘腦-垂體-卵巢軸功能，負反饋抑制垂體黃體生成素的高分泌，減少雄激素生成，抑制子宮內(nèi)膜過度增生和調(diào)節(jié)月經(jīng)周期[1]。2010年，Kriplani等[4]前瞻性隨機研究發(fā)現(xiàn)，使用屈螺酮炔雌醇片半年，停藥6個月后仍保持規(guī)律月經(jīng)的概率較去氧孕烯炔雌醇片組高(屈螺酮炔雌醇片組為44.83%，去氧孕烯炔雌醇片組為17.24%)。

2.2改善多毛及降低雄激素水平OCs中孕激素成分一方面可負反饋抑制黃體生成素分泌，從而減少卵巢卵泡膜細胞的睪酮、雄烯二酮的合成，另一方面能抑制皮膚5a-還原酶活性，進一步阻斷高活性的雙氫睪酮的合成；同時OCs中的雌激素成分可促進肝臟性激素結(jié)合球蛋白的產(chǎn)生，從而使游離睪酮水平下降[5]。70% PCOS表現(xiàn)有多毛癥，即使考慮種族和全身因素，多毛癥仍是高雄激素血癥的一個很好標志；治療上可通過減少雄激素的生成、釋放和活性來改善青春期PCOS的高雄體征和生化指標，目前認為>6個月藥物治療對于改善多毛癥是必要的[6]。2012年，Bhattacharya和Jha[7]采用雙盲隨機對照研究171例PCOS患者在使用屈螺酮炔雌醇片、炔雌醇環(huán)丙孕酮、去氧孕烯炔雌醇片后多毛評分法評分、總睪酮、性激素結(jié)合蛋白變化；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6個月治療后，三組的治療效果相似，而經(jīng)過12個月后，炔雌醇環(huán)丙孕酮更能降低多毛評分法評分(下降5.29分)、屈螺酮炔雌醇片下降2.12分、去氧孕烯炔雌醇片下降1.69分；降低游離睪酮指數(shù)炔雌醇環(huán)丙孕酮下降10.57、去氧孕烯炔雌醇片下降5.58；提高性激素結(jié)合蛋白水平，炔雌醇環(huán)丙孕酮增加142.91 mmol/L，屈螺酮炔雌醇片增加131.52 mmol/L，去氧孕烯炔雌醇片增加99.53 mmol/L。研究發(fā)現(xiàn)，病理性胰島素抵抗可能是青春期PCOS病因之一；2013年，Ibanez等[8]研究34例平均年齡在16歲的非肥胖型青春期PCOS患者，發(fā)現(xiàn)使用OCs與吡格列酮7.5 mg/d、二甲雙胍850 mg/d、氟他胺62.5 mg/d治療18個月后，對于高雄激素治療效果相似；治療結(jié)束后繼續(xù)追蹤6個月，發(fā)現(xiàn)含有胰島素增敏組對于維持月經(jīng)規(guī)律明顯優(yōu)于OCs組。

3OCs的安全性

3.1對血糖的影響目前，對OCs是否導(dǎo)致糖耐量受損或2型糖尿病尚不明了，2個隊列研究發(fā)現(xiàn)，含高劑量雌二醇(≥50 μg)的OCs可使糖尿病風險增高，而對于含低劑量雌二醇(≤50 μg)的OCs由于觀察時間較短，無法評估對糖尿病的影響[9]。OCs對糖代謝的影響與孕激素的雄激素作用及劑量相關(guān)，其中以左炔諾孕酮刺激胰島素分泌最強，而去氧孕酮不影響胰島素分泌，但可增加胰島素的半衰期28%[10]。青春期生理性胰島素抵抗是機體正常生長發(fā)育的需要，而病理性胰島素抵抗則成為發(fā)展為青春期PCOS的潛在因素，且不管是肥胖型還是非肥胖型的青春期PCOS,均存在糖耐量異?？赡躘11]。盡管目前很多研究顯示，PCOS患者在應(yīng)用OCs后出現(xiàn)血糖和胰島素水平輕微升高，但是也沒有有效數(shù)據(jù)提示糖耐量受損風險增加和導(dǎo)致糖耐量受損向2型糖尿病轉(zhuǎn)化的風險增加；而人群的流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，PCOS患者在應(yīng)用OCs后，血糖和血脂代謝的改變差異無統(tǒng)計學(xué)意義[12]。Bhattacharya和Jha[7]的雙盲隨機對照研究也發(fā)現(xiàn)，使用12個月3種OCs后，關(guān)于糖耐量指標使用前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。目前也沒有相關(guān)數(shù)據(jù)說明OCs在青春期PCOS患者的應(yīng)用可以增加糖尿病的風險。

3.2對血脂的影響PCOS患者多存在血脂代謝異常。Hong等[13]關(guān)于我國南方的一項流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者出現(xiàn)血脂異常的概率為24.7%，青春期PCOS代謝綜合征的發(fā)生率為16.8%。Mastorakos等[14]研究青春期PCOS患者使用去氧孕烯炔雌醇片和炔雌醇環(huán)丙孕酮 12個月后發(fā)現(xiàn)，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇均增高；炔雌醇環(huán)丙孕酮組三酰甘油明顯增高，可能與其所含的雌二醇劑量(35 μg)較高有關(guān)，認為這兩種OCs使用12個月后對代謝指標有負面影響；而對于伴有肥胖和代謝異常的青春期PCOS患者建議改變生活方式，適當減肥。目前多數(shù)研究認為去氧孕烯炔雌醇片所含的去氧孕烯對脂質(zhì)影響輕微。Bhattacharya和Jha[7]采用雙盲隨機對照研究PCOS患者在使用去氧孕烯炔雌醇片、炔雌醇環(huán)丙孕酮、屈螺酮炔雌醇片6個月、12個月后發(fā)現(xiàn)三者對于代謝參數(shù)的影響是相同的?？傮w來講，存在血脂異常的PCOS患者多伴有肥胖問題，改變生活方式適當減肥也是改善血脂異常的有效措施之一。

3.3對血壓的影響Chen等[15]在中國南方地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，青春期PCOS患者的收縮壓和舒張壓均高于非PCOS的同齡人；與非PCOS組相比，收縮壓升高3 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓升高6 mmHg。Le-Ha等[16]采用橫斷面分析澳大利亞1248例關(guān)于17歲青春期女孩的研究中發(fā)現(xiàn)，30%的女孩在使用OCs后出現(xiàn)血壓升高；與未使用者相比，收縮壓升高3.27 mmHg，舒張壓升高1.74 mmHg，而針對高體質(zhì)量的女孩，服用OCs后收縮壓較未使用者增加5.5 mmHg。目前常見的OCs屈螺酮炔雌醇片中的屈螺酮有輕度抗鹽皮質(zhì)激素作用，在Kriplani等[4]研究中，使用6個月OCs后，屈螺酮炔雌醇片組血壓下降，而在去氧孕烯炔雌醇片組血壓升高。而在Bhattacharya等[7]觀察使用12個月3種OCs后血壓無明顯改變。

3.4對心血管系統(tǒng)的影響心血管疾病以心肌梗死、靜脈血栓為多見。Faisal等[17]研究了100例年輕患者出現(xiàn)急性心肌梗死的高危因素，發(fā)現(xiàn)OCs并不是心肌梗死的高危因素。Pirkola等[18]的一項5240例隊列研究發(fā)現(xiàn)，女性在青春期使用OCs容易出現(xiàn)炎癥持續(xù)狀態(tài)(OR=2.86)；而炎癥是發(fā)展為心血管疾病的高危因素，認為青春期服用OCs易出現(xiàn)心血管問題。Okoroh等[19]基于Thomson Reuters MarketScan商業(yè)數(shù)據(jù)庫收錄的2003～2008年，年齡18～45歲的PCOS女性，采用年齡分層多變量logistic回歸模型分析使用OCs的PCOS患者與靜脈血栓發(fā)生的相關(guān)性；發(fā)現(xiàn)對于PCOS患者約374.2/10萬發(fā)生靜脈血栓，而非PCOS女性的靜脈血栓發(fā)生率為193.8/10萬；與非PCOS女性相比，PCOS女性更容易發(fā)生靜脈血栓，不同年齡段的PCOS患者使用口服避孕藥發(fā)生靜脈血栓的風險比值如下：18～24歲組OR=3.26，95%CI2.61～4.08；25～34歲組OR=2.39，95%CI2.12～2.70；35～45歲組OR=2.05，95%CI1.84～2.38。也就是說，與同年齡段的非PCOS人群相比，18～24歲的PCOS患者發(fā)生靜脈血栓的風險最高，而對于18歲以下的PCOS患者缺乏相關(guān)資料[13]。Samkova等[20]分析發(fā)生靜脈血栓的青少年患者發(fā)現(xiàn)，外在高危因素依次為OCs、肥胖、手術(shù)、創(chuàng)傷；其中最高危的外在因素為OCs，發(fā)生靜脈血栓的患者中有75%在服用OCs；低雌激素的復(fù)方制劑OCs可使靜脈血栓栓塞風險增加4倍；但同時也發(fā)現(xiàn)，服用OCs發(fā)生血栓栓塞的患者多合并1個或多個其他高危因素。

3.5OCs與乳腺癌和宮頸癌目前大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，OCs是乳腺癌的高危因素之一。Tehranian等[21]發(fā)現(xiàn)，OCs與乳腺癌相關(guān)(OR=2.83,95%CI1.87～4.24,P<0.001)，而乳腺癌家族史相關(guān)性更強(OR=7.07,95%CI2.95～16.99,P<0.001)，提示乳腺癌家族史與乳腺癌的相關(guān)性明顯強于OCs。Iatrakis等[22]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌的發(fā)生隨著OCs使用時間的延長而增加。2011年，Ehsanpour等[23]采用病例對照研究，納入175例乳腺癌患者和350例健康婦女，發(fā)現(xiàn)20歲以下女性服用OCs后，乳腺癌發(fā)生的風險最高，可增加3.28倍，停用OCs未滿25年，乳腺癌的風險仍增加2.63倍。目前認為，OCs是宮頸癌的高危因素之一，但青春期PCOS患者不是宮頸癌的高危人群。Longatto-Filho等[24]的一項>12 000例女性的隊列研究也發(fā)現(xiàn)，Ocs及其長時間應(yīng)用并不是高危型人乳頭瘤病毒和高級別宮頸病變的獨立危險因素。目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南也建議21歲后才開始行宮頸癌篩查[25]。

4小結(jié)

OCs因控制月經(jīng)周期、改善高雄激素作用而廣泛應(yīng)用于青春期PCOS，成為一線用藥。目前資料發(fā)現(xiàn)，OCs對青春期體質(zhì)量、身高的發(fā)育沒有不良影響[26]，也未發(fā)現(xiàn)OCs增加糖耐量受損和糖尿病的風險。對于合并血脂異常的肥胖患者改善生活方式適當減肥可有效改善血脂異常情況。OCs是青春期患者出現(xiàn)靜脈血栓、乳腺癌的重要外在因素，故對于有高危因素(如家族史等)的人群用藥應(yīng)更為謹慎。在使用OCs前，應(yīng)注意有無禁忌證，嚴格把握其適應(yīng)證，充分評估利弊。在用藥期間，注意監(jiān)測患者血糖、血脂、體質(zhì)量等變化。

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Study on the Application of Oral Contraceptives Therapy for Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents

AISu-zhen1,2,FENGShu-ying3.

(1.DepartmentofGynecologyandObstetrics,QuanzhouMaternal&ChildHealthHospital,Quanzhou362000,China； 2.FujianMedicalUniversity,Fuzhou350000,China; 3.SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China)

Abstract：Oral contraceptives(OCs) have been widely used in women with polycystic ovary syndrome(PCOS) to control the menstrul cycle,improve symptoms of hyperandrogenism and biochemical indicators.However,patients have doubts on OCs concerning their potential risks of venous thromboembolism，lipid abnormality and breast cancer.Recent study has suggested that PCOS usually have onset in adolescence.Early diagnosis and treatment may be an effective method to prevent long-term complications.Therefore,application of OCs in adolescent PCOS has drawn more attention.Here is to make a review of the application of OCs in adolescent PCOS.

Key words：Polycystic ovary syndrome； Adolescence； Oral contraceptives

收稿日期：2014-04-24修回日期：2014-09-07編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.030

中圖分類號：R71

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)08-1422-03