Th17/IL-17與病毒性肝炎的研究進(jìn)展

張茹薏，饒少鋒(綜述),游　晶(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，昆明 650032)

Th17/IL-17與病毒性肝炎的研究進(jìn)展

張茹薏△，饒少鋒△(綜述),游晶※(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，昆明 650032)

摘要：病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的一組全身性傳染病。其中乙型、丙型多呈慢性感染，少數(shù)病例可發(fā)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌。輔助性T細(xì)胞(Th17)細(xì)胞是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的不同于Th1、Th2及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)細(xì)胞的CD4+T細(xì)胞亞群,IL-17是Th17細(xì)胞的重要效應(yīng)因子，具有強(qiáng)大的促炎作用，維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt則是其重要的轉(zhuǎn)錄因子。有研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞能夠抑制T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞不良反應(yīng)，增加肝炎病毒的持續(xù)感染，導(dǎo)致肝炎的慢性化。

關(guān)鍵詞：慢性丙型肝炎；慢性乙型肝炎；輔助性Th17細(xì)胞；白細(xì)胞介素17；維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒(目前主要指甲型、乙型、丙型、丁型和戊型)引起的，以肝臟損害為主的一組全身性傳染病。甲型肝炎和戊型肝炎主要表現(xiàn)為急性感染；乙型、丙型和丁型肝炎多呈慢性感染，少數(shù)病例可發(fā)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌。多數(shù)急性甲型肝炎和戊型肝炎，經(jīng)適當(dāng)休息、合理的營(yíng)養(yǎng)及藥物輔助治療，病程大多可以自愈。甲型和戊型肝炎的發(fā)病機(jī)制至今尚未充分闡明，有報(bào)道認(rèn)為[1],甲型肝炎的肝細(xì)胞損傷及肝細(xì)胞內(nèi)病毒的消除與患者的細(xì)胞免疫反應(yīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[1-2],甲型肝炎患者病毒特異性CD8+T細(xì)胞亞群升高。輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th)17是近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)的不同于Th1、Th2及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatery T cell,Treg)的CD4+T細(xì)胞亞群，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)17主要由其分泌，研究表明，促炎性Th17細(xì)胞表達(dá)異常則可引起全身或局部免疫應(yīng)答的異常，或?qū)е赂腥镜某掷m(xù)[3]。IL-17/Th17細(xì)胞與肝炎病毒引起的肝臟炎癥的持續(xù)性及炎癥慢性化的相關(guān)性是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

1Th17細(xì)胞

Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎，以及對(duì)膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)的研究，屬于CD4+T細(xì)胞新亞群。T細(xì)胞根據(jù)其抗原受體肽鏈的不同，分為αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞，αβT細(xì)胞在獲得性免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用，Th17細(xì)胞是另一種新的αβT細(xì)胞亞群，在促進(jìn)炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用[3-4],主要以分泌IL-17A、IL-17F、IL-21 和IL-22等細(xì)胞因子為特征[5]，維甲酸相關(guān)孤核受體 (retinoid acid-related orphan receptor，ROR) γt則是其重要的轉(zhuǎn)錄因子。

1.1Th17細(xì)胞的分化與調(diào)節(jié)研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor β,TGF-β)和IL-6是Th17細(xì)胞分化的啟動(dòng)因子,是誘導(dǎo)Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞分化的關(guān)鍵因素，IL-6協(xié)同TGF-β刺激促進(jìn)了Th17細(xì)胞的分化，抑制了Treg細(xì)胞上叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子3(forkhead boxp 3,Foxp3)的表達(dá)，而IL-6作為T(mén)淋巴細(xì)胞本身的自分泌因子具有正反饋調(diào)控Th17作用[5]。同時(shí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT) 3也可影響Th17細(xì)胞的分化和表達(dá)[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-23對(duì)于Th17細(xì)胞以及Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17和其他因子的形成起重要作用[6-7]。初始T細(xì)胞并不表達(dá)IL-23，IL-23并不能促使CD4+細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，其主要作用是維持Th17細(xì)胞穩(wěn)定分化,促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖。也有報(bào)道指出，Th17細(xì)胞相關(guān)的炎癥與抗原呈遞細(xì)胞分泌的IL-23的水平呈正相關(guān)[6-7]。機(jī)體中也存在著許多抑制Th17細(xì)胞分化的機(jī)制。Treg是于1995年由Sakaguchi 等[8]首次提出的一種CD4+T細(xì)胞新亞群，能積極有效地控制其他免疫細(xì)胞功能，控制免疫應(yīng)答的強(qiáng)度，減輕對(duì)機(jī)體組織的免疫損傷。Th17和Treg細(xì)胞分別起著促進(jìn)與抑制炎癥反應(yīng)的作用。研究表明，Treg細(xì)胞可通過(guò)其特異轉(zhuǎn)錄因子Foxp3抑制Th17細(xì)胞的分化，或通過(guò)下調(diào)IL-23和IL-17的表達(dá)抑制Th17細(xì)胞的分化[9]。IL-27可激活STAT1，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，間接地抑制Th17細(xì)胞的分化。IL-2可激活STAT5a/b，從而促進(jìn)Foxp3的表達(dá)，直接抑制Th17細(xì)胞的分化[4]。

1.2IL-17IL-17包含6個(gè)家族成員(IL-17A～F)是Th17細(xì)胞的重要效應(yīng)因子，其中IL-17A是轉(zhuǎn)錄因子RORγt活化后的Th17細(xì)胞特征性的主要效應(yīng)細(xì)胞因子，具有強(qiáng)大的促炎作用，一方面，IL-17主要通過(guò)動(dòng)員中性粒細(xì)胞細(xì)胞因子和誘導(dǎo)前炎性因子的釋放而發(fā)揮生物學(xué)作用[10]；另一方面IL-17可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1，促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，促進(jìn)炎癥發(fā)生[11]。在自身免疫性疾病，腫瘤,感染性疾病以及在移植排斥反應(yīng)中IL-17的表達(dá)均增加[12]。近年研究發(fā)現(xiàn)γδT細(xì)胞是產(chǎn)生IL-17的重要來(lái)源。γδT細(xì)胞分泌IL-17或γ干擾素是在胸腺選擇過(guò)程中決定的，與抗原接觸過(guò)的γδT細(xì)胞呈分泌γ干擾素的表型，而沒(méi)有與抗原接觸過(guò)的初始γδT細(xì)胞呈分泌IL-17的表型[13]。在單核細(xì)胞增生性李斯特桿菌感染[14]和枯草桿菌誘導(dǎo)的過(guò)敏性肺炎[15]等疾病模型中，γδT細(xì)胞在感染后快速對(duì)樹(shù)突細(xì)胞等產(chǎn)生的IL-23的刺激起反應(yīng),并產(chǎn)生大量IL-17。

1.3轉(zhuǎn)錄因子RORγt敲除RORγt基因的小鼠，用TGF-β和IL-6也不能誘導(dǎo)出Th17細(xì)胞，說(shuō)明RORγt是控制Th17細(xì)胞分化的關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子[16]。最近研究發(fā)現(xiàn)，RORγt誘導(dǎo)編碼IL-17和IL-17F細(xì)胞因子基因的表達(dá)，TGF-β和IL-6可通過(guò)誘導(dǎo)大量的RORγt表達(dá)進(jìn)而啟動(dòng)RORγt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化[17]。RORγt表達(dá)于造血干細(xì)胞、未成熟的胸腺細(xì)胞及Th17等細(xì)胞，在分化成熟的Th17細(xì)胞中高表達(dá)。Yang等[18]還發(fā)現(xiàn)，TGF-β和IL-6可共同誘導(dǎo)RORα的表達(dá)，此過(guò)程依賴(lài)于STAT3。RORγt特定表達(dá)于T細(xì)胞區(qū)域，在外周血中指導(dǎo)炎性Th17細(xì)胞的分化并調(diào)節(jié)IL-17的產(chǎn)量[19]。

2Th17細(xì)胞與病毒性肝炎

CD4+T細(xì)胞亞群在免疫系統(tǒng)中扮演很重要的角色，可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，參與機(jī)體抗病毒的免疫應(yīng)答，對(duì)病毒清除起重要作用。Th17細(xì)胞是不同于Th1、Th2細(xì)胞的CD4+細(xì)胞，因其產(chǎn)生大量IL-17而命名，與許多炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[20]。IL-17受體表達(dá)于所有肝臟細(xì)胞上，包括肝細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、肝星形細(xì)胞、膽管內(nèi)皮細(xì)胞和肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的發(fā)病機(jī)制過(guò)程中IL-17的作用有可能刺激庫(kù)普弗細(xì)胞、星形細(xì)胞、肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞和膽管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子和趨化因子,進(jìn)而導(dǎo)致肝臟免疫損傷[21]。根據(jù)不同研究模型，T細(xì)胞內(nèi)STAT3激活后誘導(dǎo)RORγt和RORα轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，增加了Th17產(chǎn)出，進(jìn)而Th17加重肝臟炎癥；可能通過(guò)抑制STAT1信號(hào)表達(dá)，降低γ干擾素產(chǎn)出，抑制肝臟炎癥[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞能夠抑制T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞不良反應(yīng)，增加肝炎病毒的持續(xù)感染，導(dǎo)致肝炎的慢性化[23]。

2.1Th17細(xì)胞與慢性丙型病毒性肝炎丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染機(jī)體后所引起的肝臟急慢性炎癥，丙型肝炎呈世界性分布,全球約有超過(guò)1.7億人感染HCV,且50%～85%形成慢性感染，1%～3% 發(fā)展為進(jìn)展性肝病,包括肝硬化或肝癌[24]。研究發(fā)現(xiàn)，在丙型肝炎相關(guān)性肝纖維化患者中Th17細(xì)胞數(shù)量增加，且與肝臟損傷程度相關(guān)，但與HCV復(fù)制無(wú)關(guān)[25]。有關(guān)HCV感染后Th17細(xì)胞增多的機(jī)制尚未清楚，國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)HCV核心蛋白及NS3蛋白可以促進(jìn)Th17細(xì)胞分化[26]，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(如TGF-β)可以抑制HCV特異Th17細(xì)胞分化[27]。Lemmers等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，慢性丙型肝炎患者外周血中含有較高水平的Th17細(xì)胞，并且引起肝臟組織的持續(xù)性損傷而向慢性化發(fā)展。研究也表明，慢性丙型肝炎患者體內(nèi)Treg細(xì)胞增多，抑制活性增強(qiáng)，HCV特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)降低，導(dǎo)致HCV持續(xù)感染[26]。有試驗(yàn)通過(guò)IL-27刺激慢性丙型肝炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)IL-27可提升慢性丙型肝炎患者外周血單個(gè)核細(xì)胞中Th1細(xì)胞亞群的比例，降低Th17亞群比例，提高Th1細(xì)胞的比例有利于機(jī)體加強(qiáng)Th1細(xì)胞主導(dǎo)的免疫清除作用，而負(fù)性調(diào)控Th17細(xì)胞的作用尚不明確[29]。

2.2Th17細(xì)胞與慢性乙型病毒性肝炎乙型肝炎是一種由HBV感染機(jī)體后所引起的疾病。我國(guó)是HBV高感染率國(guó)家，HBV本身不引起肝臟病變，而細(xì)胞免疫介導(dǎo)的肝損害可導(dǎo)致各種急慢性肝炎，其中CD4+T淋巴細(xì)胞發(fā)揮主要作用。慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,宿主免疫調(diào)節(jié)紊亂是導(dǎo)致不能有效清除病毒、病情遷延不愈的重要原因。

近期研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞在乙型肝炎感染中發(fā)揮一定作用，并與乙型肝炎慢性化及肝功能損傷有關(guān)[30]。目前，CHB患者體內(nèi)Th17細(xì)胞或Treg細(xì)胞的研究也已展開(kāi)，Treg/Th17平衡情況成為最近研究熱點(diǎn)，有研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者Treg/Th17比正常人低，但Treg和Th17細(xì)胞數(shù)卻比正常人明顯高[31]；丁慶莉等[32]研究結(jié)果提示，CHB患者體內(nèi)增高的Th17細(xì)胞可能是造成肝臟炎癥、促進(jìn)肝細(xì)胞損傷的主要原因之一，并且與CHB的重癥化密切相關(guān)。Wang等[33]的體外研究指出，Th17細(xì)胞分泌的IL-17A能抑制重組質(zhì)粒轉(zhuǎn)染受體細(xì)胞HepG2.2.15細(xì)胞內(nèi)HBV DNA復(fù)制和減少細(xì)胞外乙型肝炎表面抗原、e抗原表達(dá)的強(qiáng)度呈時(shí)間依賴(lài)性而非劑量依賴(lài)性。Zhang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，CHB組的外周血單個(gè)核細(xì)胞在核心抗原的刺激下能高表達(dá)RORγt和IL-17 信使RNA。Sun等[35]發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎相關(guān)性肝纖維化患者外周血中IL-17較健康組明顯增高,Th17細(xì)胞可能促進(jìn)乙型肝炎相關(guān)性肝纖維化發(fā)病進(jìn)程。

3結(jié)語(yǔ)

肝炎病毒(主要是乙型、丙型)持續(xù)性慢性感染是我國(guó)肝硬化及肝癌的主要因素。肝炎病毒是一種非細(xì)胞毒性病毒，當(dāng)其進(jìn)入機(jī)體后常引起一系列復(fù)雜的免疫反應(yīng)，在這一系列免疫應(yīng)答中，細(xì)胞免疫應(yīng)答是決定肝炎病毒感染機(jī)體后轉(zhuǎn)歸的最重要因素。Th17細(xì)胞在機(jī)體的抗感染和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。同時(shí)與其他Th細(xì)胞亞群相互作用，調(diào)控機(jī)體對(duì)感染的應(yīng)答。大量證據(jù)表明，Th17細(xì)胞亞群比例增加在慢性病毒性肝炎的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用,調(diào)節(jié)慢性病毒性肝炎患者中Th17細(xì)胞的異?？赡艹蔀槁圆《拘愿窝字委煹男虏呗浴?/p>

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Research Progress of the Relationship between Th17/Interleukin-17 and Viral HepatitisZHANGRu-yi,RAOShao-feng,YOUJing.(DepartmentofInfectiousDiseases,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China)

Abstract:Viral hepatitis is a systemic infectious disease caused by variety hepatitis virus.Hepatitis B and C are often chronic infection,and a few of hepatitis B and C can develop into liver cirrhosis or hepatocellular carcinoma.Helper T cell (Th17) discovered in recent years is a subset of CD4+T cells,different from Th1 cells,Th2 cells and regulatery T cell (Treg)，interleukin-17(IL-17) is a significant effector molecule of Th17 cell,with strong pro-inflammatory effect,and retinoic acid-related orphan receptor γ t(RORγt) is an important transcriptive factor of Th17 cell.Studies have found that Th17 cell can suppress adverse reactions of T lymphocyte,increase persistent infection of hepatitis virus,and lead to chronicity of hepatitis.

Key words:Chronic hepatitis C; Chronic hepatitis B; Th17 cell; Interleukin-17; Retinoic acid-related orphan receptor γt

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-30編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：云南省衛(wèi)生科技計(jì)劃(2011WS0053,2011FZ121,2012WS0028)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.008

中圖分類(lèi)號(hào)：R392.3; R512.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3092-03