非離子型表面活性劑HS 15在藥劑中的研究進展

張蕾，訾鵬，高潔， 張燦*

(1.中國藥科大學(xué)新藥研究中心，江蘇 南京 210009；2.巴斯夫（中國）有限公司，上海 200137)

非離子型表面活性劑HS 15在藥劑中的研究進展

張蕾1，訾鵬1，高潔2， 張燦1*

(1.中國藥科大學(xué)新藥研究中心，江蘇 南京 210009；2.巴斯夫（中國）有限公司，上海 200137)

Kolliphor?HS 15（HS 15）是一種新型注射用增溶劑，具有強大的增溶能力和優(yōu)良的安全性，可用于提高藥物的溶解度、促進吸收以及增加生物利用度。綜述HS 15在制劑中的應(yīng)用、臨床研究和基礎(chǔ)研究進展，為其在藥劑中的應(yīng)用研究提供參考。

Kolliphor?HS 15；注射劑安全性；臨床研究

Kolliphor?HS 15，又名Solutol?HS 15，是由德國巴斯夫公司開發(fā)并上市的新型非離子型增溶劑和乳化劑，由15 mol環(huán)氧乙烷和1 mol 12-羥基硬脂酸反應(yīng)制得的15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯，已被德國藥典、英國藥典、美國藥典和歐洲藥典收錄，其中，在美國藥典和歐洲藥典中的化學(xué)名分別為polyoxyl 15 hydroxystearate和macrogol 15 hydroxystearate。

HS 15在室溫時呈淺黃色至白色黏稠狀，約30 ℃時變?yōu)橐后w，由于其臨界膠束濃度僅為0.005% ～ 0.02%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)），因此對多種難溶性藥物都具有強大的增溶能力。近年來，HS 15得到了廣泛的應(yīng)用。國外已有多個含HS 15的制劑上市或正在進行臨床試驗。其在注射液的應(yīng)用中表現(xiàn)出良好的安全性，在口服膠囊、注射用乳劑、眼用制劑和滴鼻液等各種劑型中也有廣泛的研究。除良好的增溶能力和安全性外，HS 15在促進藥物吸收和提高生物利用度方面也表現(xiàn)出了極大的優(yōu)勢。該產(chǎn)品的主要特點包括：①化學(xué)穩(wěn)定性佳，經(jīng)長時間加熱再冷卻后會發(fā)生物理分離成固液兩相，經(jīng)均質(zhì)攪拌即可復(fù)原；②保質(zhì)期長，在室溫下（≤25 ℃）未開封的原始容器中，至少可保存24個月；③可耐受高溫滅菌，HS 15水溶液可加熱至121 ℃滅菌，加熱過程中可能出現(xiàn)相分離，但只要對熱溶液進行攪拌即可使其復(fù)原。

本文對HS 15在藥劑中的應(yīng)用及研究進展作一介紹，為其在藥劑中的進一步應(yīng)用提供參考。

1 上市產(chǎn)品及其臨床研究進展

國外已上市含有HS 15的產(chǎn)品如表1所示，包括注射液、口服給藥和皮下給藥等劑型，其中注射液Panitol中HS 15的含量高達50%。另外，目前已知美國有5個正在進行臨床研究的制劑中含有HS 15，其中3個為靜脈注射給藥，1個為鼻腔給藥，1個為口服給藥（見表2）。

臨床數(shù)據(jù)表明，HS 15人體單次靜脈注射給藥的最大耐受劑量為8 g·d-1，比泊洛沙姆188耐受性更好（最大耐受劑量為2 960 mg·kg-1·d-1）[1]。

1.1 靜脈給藥

普那布林注射液中HS 15的含量占40%，在38名小細(xì)胞肺癌患者參加的Ⅰ期臨床研究中，該注射液以5%的葡萄糖溶液稀釋20～200倍，給藥方案為4周1個循環(huán)，每個循環(huán)給藥3次，分別在每個循環(huán)的第1、8和15 d給藥1次，在15～30 min內(nèi)靜脈注射完畢。給藥劑量從2 ～ 30 mg·m-2逐級遞增，最終推薦Ⅱ期臨床研究

的劑量為30 mg·m-2，在該劑量下可有效減少腫瘤血流（減少16% ～ 82%）、腫瘤疼痛以及其他機械性相關(guān)不良反應(yīng)，臨床未見與輔料相關(guān)的不良反應(yīng)[2]。目前其Ⅱ期臨床試驗已完成[3-4]，無安全性問題出現(xiàn)，將進行Ⅲ期臨床試驗。

表1 含HS 15的已上市產(chǎn)品Table1 The registered drug products containing HS 15

表2 在美國進行臨床研究的含HS 15的制劑Table2 Preparations containing HS 15 in US clinical studies

AquafolTM為韓國大元制藥公司研制的丙泊酚微乳，可避免含輔料長鏈三甘酯的丙泊酚乳劑（商品名：得普利麻）中脂質(zhì)溶劑所引起的不良反應(yīng)，包括感染、脂肪栓塞、高三酰甘油酯血癥和胰腺炎。AquafolTM最初的處方含有8% HS 15和5%的Glycofurol。Sim等[5]的研究結(jié)果顯示，AquafolTM注射時疼痛劇烈程度和頻次均大于得普利麻，同時比較了2個制劑中游離丙泊酚的濃度，發(fā)現(xiàn)前者中游離丙泊酚濃度是后者的7倍，而通過評價AquafolTM中的輔料，發(fā)現(xiàn)HS 15等并不會引起疼痛，證實AquafolTM疼痛刺激較劇烈主要由游離藥物引起。在美國進行的Ⅰ期臨床研究在評價聚合物載體的安全性和耐受性時，發(fā)現(xiàn)該處方在健康志愿者身上會出現(xiàn)劑量限制性毒性，如注射部位疼痛及紅腫、蕁麻疹、感冒、頭暈、嘔吐以及體內(nèi)總膽紅素和乳酸脫氫酶升高等癥狀。后改用10%泊洛沙姆188和0.7% HS 15重新設(shè)計微乳處方進行臨床研究，并考察藥動學(xué)與藥效學(xué)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)新制備微乳AquafolTM與得普利麻生物等效，且在一定劑量范圍內(nèi)2種制劑的安全性及有效性基本無差異[1,6]。

1.2 口服給藥

含100 g·L-1HS 15的口腔噴霧劑鹽酸氨溴索（Ambrospray）由Cyathus Exquirere公司在奧地利上市。另有一種口服活性Akt抑制劑SR 13668的0期臨床試驗和Ⅰ期研究也已經(jīng)完成。已公開的0期臨床試驗結(jié)果中，為了考察口服過程中食物對SR13668生物利用度的影響，分別比較了PEG 400 / Labrasol（體積比為1∶ 1）口服溶液、HS 15口服膠囊、HS 15 /維生素E聚乙二醇琥珀酸酯（Vitamin E TGPS）（質(zhì)量比為1∶ 1）口服膠囊、VitaminE TGPS口服膠囊和Myrj 53口服膠囊5種制劑在飲食和禁食狀態(tài)下SR13668的口服生物利用度[7]。18位

受試者參與隨機試驗，通過分析藥動學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，HS 15口服膠囊組在飲食和禁食狀態(tài)下生物利用度均最高，且在飲食狀態(tài)下AUC0-∞為122 ～ 439 μg·L-1·h-1，與其他處方有統(tǒng)計學(xué)顯著差異（P= 0.007）。

1.3 鼻腔給藥

用于治療骨質(zhì)疏松的人生長激素特立帕肽的Ⅰ臨床期研究目前已經(jīng)完成，其商品名為 CriticalSorbTM（主要輔料為HS 15）。生物標(biāo)記物胰島素生長因子誘導(dǎo)的初步數(shù)據(jù)顯示CriticalSorbTM鼻腔給藥的療效與皮下注射時相當(dāng)。Illum等[8]用有意識的大鼠模型對該制劑的吸收效率進行了研究。給予大鼠含不同濃度HS 15的人生長激素制劑，發(fā)現(xiàn)HS 15含量為10%的制劑在給藥后2 h生物利用度可達49%，當(dāng)HS 15與人生長激素質(zhì)量比為4∶ 1時，對其促吸收的效果最佳。對大鼠反復(fù)鼻腔給藥6個月后，組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)HS 15對鼻黏膜無毒性作用，表明HS 15是CriticalSorbTM有效且無毒的鼻腔吸收促進劑。此外，HS 15還可促進上皮細(xì)胞吸收，其作用包括細(xì)胞旁路和跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運雙重機制，且未見細(xì)胞毒性，其對相對分子質(zhì)量高達22 000的藥物也能有效促滲[9]。

2 HS 15的基礎(chǔ)研究進展

2.1 HS 15在不同給藥途徑中的應(yīng)用

2.1.1 注射給藥研究發(fā)現(xiàn)HS 15的溶血活性低于聚山梨酯 80，血清組胺釋放水平和引起生物過敏的可能性遠(yuǎn)低于后者[10]。易紅等[11]也進行了類似的研究，發(fā)現(xiàn)給小鼠靜脈注射HS 15后測得其LD50為3.16 g·kg-1。豚鼠過敏性實驗結(jié)果顯示，與聚山梨酯80組相比，HS 15組血漿的組胺釋放更低（60 min靜脈注射后 HS 15組血清組胺水平為8 nmol·L-1，聚山梨酯80組為247 nmol·L-1），溶血性也較低（以增溶劑質(zhì)量濃度為1%靜脈注射后，HS 15組有1%紅細(xì)胞溶解，聚山梨酯80組為4%）；且由于HS 15本身黏度低，溶解的藥物對溶液黏度幾乎無影響，大大降低了注射給藥刺激性，使注射含量達30%的HS 15而不引起疼痛成為可能。

市售的α-細(xì)辛腦注射劑（CA-ARE）增溶劑為聚山梨酯80和丙二醇，常出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)。Lu等[10]開發(fā)了一種新的使用HS 15作為增溶劑的α-細(xì)辛腦注射液（HS 15-ARE）。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，HS 15-ARE注射液性質(zhì)穩(wěn)定且呈現(xiàn)與CA-ARE同樣的藥動學(xué)特征；另一方面其還能減少聚山梨酯80引起的副作用，HS 15-ARE對哮喘的療效強于CA-ARE，且在治療過程中未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)。

由于HS 15靜脈注射安全性好，許多藥劑工作者將HS 15作為靜脈注射液增溶的首選。祁星星等[12]比較了HS 15、注射用聚山梨酯80和普通級聚山梨酯80對大鼠嗜堿性白血病細(xì)胞RBL-2H3的脫顆粒率及與人血清孵育后系統(tǒng)中人末端補體復(fù)合物SC5b-9的含量，評價了參麥注射液中增溶劑的致敏性。結(jié)果顯示0.2%HS 15參麥注射液的穩(wěn)定性與模擬市售制劑無顯著性差異，且其溶血率較低，血管刺激性較小，HS 15的致敏性低于注射用和普通級聚山梨酯80。因此，HS 15具有更高的安全性，可取代市售參麥注射液中的聚山梨酯80。

聶飛等[13]對助溶劑可能影響注射液質(zhì)量的關(guān)鍵因素（pH、可見異物、含量、溶液顏色、不溶性微粒）進行了研究，考察HS 15、高純聚山梨酯80、普通聚山梨酯80溶液的穩(wěn)定性及其對參麥注射液穩(wěn)定性的影響。發(fā)現(xiàn)當(dāng)HS 15在參麥注射液中用量為0.2%時可達到良好的助溶效果，且產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性均符合要求。這些研究為使用HS 15替代中藥注射液中常用的增溶劑聚山梨酯80提供了一定參考依據(jù)，兩者的增溶原理相同，但前者的安全性更佳。

2.1.2 眼部給藥Leonardi等[14]研究了眼用脂質(zhì)納米粒中表面活性劑的安全性，發(fā)現(xiàn)Tween 80和HS 15的最大耐受質(zhì)量濃度為0.05 %，可認(rèn)為完全沒有刺激性，HS 15可在眼部給藥的固體脂質(zhì)納米粒領(lǐng)域占有一席之地。劉睿等[15]考察了辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（labrasol）、HS 15、二乙二醇單乙基醚（transcutol P）對芒果苷離體角膜透過率的影響。采用離體擴散實驗考察了不同體積分?jǐn)?shù)的3種滲透促進劑對芒果苷角膜透過率的影響。結(jié)果顯示：labrasol體積分?jǐn)?shù)為1.0%、1.5%、2.0%、3.0%時，芒果苷的角膜表觀滲透系數(shù)分別增加了1.80、3.27、3.41、4.76倍；HS 15體積分?jǐn)?shù)為0.2%、0.4%時，芒果苷的角膜表觀滲透系數(shù)分別增加了1.98、3.07倍，與對照組相比均具有顯著性差異（P＜ 0.01）；transcutol P體積分?jǐn)?shù)為0.01%～0.03%時，芒果苷的角膜表觀滲透系數(shù)并未增加?？梢?，HS 15促進眼角膜吸收的能力顯著強于另外2種材料。

2.1.3 經(jīng)鼻給藥程艷珂等[16]利用平衡法測定了葛根素在不同溶劑及增溶劑中的平衡溶解度，通過蟾蜍體內(nèi)纖毛毒性實驗考察了溶劑和增溶劑的纖毛毒性，大鼠長期鼻黏膜刺激性實驗考察了溶劑和增溶劑對鼻黏膜的刺激性。溶解度測定結(jié)果顯示，30%聚乙二醇200和10% HS 15聯(lián)用能使葛根素的溶解度達56.44 g · L-1，表現(xiàn)出良好的增溶效果。以生理鹽水為陰性對照，有纖毛毒性的去氧膽酸鈉為陽性對照，分別觀察30%聚乙二醇200、30% 聚乙二醇400、10%HS 15及30%聚乙二醇 200與10% HS 15聯(lián)用對蟾蜍上顎纖毛的影響，記錄纖毛持續(xù)運動時間。結(jié)果顯示，30%聚乙二醇200和10% HS 15與生理鹽水相比纖毛持續(xù)運動時間無顯著性差異。以生理鹽水為對照，研究纖毛毒性較小的30%聚乙二醇200及10%HS 15的大鼠長期鼻黏膜刺激性。結(jié)果顯示，該溶劑和增溶劑對鼻黏膜刺激性較小，與生理鹽水相比，鼻黏膜上皮厚度及刺激指數(shù)無顯著性差異，可見30%聚乙二醇200和10% HS 15能滿足葛根素滴鼻液溶解度要求，纖毛毒性和刺激性小，可作為葛根素滴鼻液良好的溶劑和增溶劑。

2.2 HS 15在不同劑型中的應(yīng)用

2.2.1 微乳微乳（microemulsion，ME）是水、油、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)比例自發(fā)形成的各向同性、透明或半透明、略帶乳光的、熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定的膠體分散體系，粒徑小于100 nm[17]。

由于ME中表面活性劑的用量較大（5%～30%），所以選擇毒性低、乳化能力強的表面活性劑是制備ME的關(guān)鍵。非離子型表面活性劑具有毒性相對較低、受溶液pH和離子強度影響較小的優(yōu)勢，是制備ME時通常選用的表面活性劑，如增溶效果優(yōu)良的聚氧乙烯蓖麻油（cremophor EL），但其缺點是易引起組胺釋放、過敏性休克等不良反應(yīng)。其他聚氧乙烯脂肪醇醚類非離子表面活性劑如卞澤、聚山梨酯類等，在高濃度靜脈給藥時易引起溶血，應(yīng)盡量減小用量。與上述表面活性劑相比，HS 15（HLB=14 ～ 16）相容性更好，可用于乳劑的靜脈給藥，其30%溶液可實現(xiàn)無痛給藥，且溶血作用低于聚山梨酯80[10]。如Date等[18]研究了基于HS 15乳化劑的3種丙泊酚ME，結(jié)果顯示，以HS 15制得的丙泊酚ME疼痛刺激小于市售制劑 Propovan??；谏鲜鰞?yōu)點，目前有關(guān)采用HS 15制備ME的研究非?；钴S。

Alexandre等[19]選擇難溶性藥物槲皮素（quercetin，QU）為模型藥物，比較槲皮素微乳（QU- ME)和槲皮素混懸液（QU-SP)對氣道過敏性炎癥動物模型的抗炎效果。小鼠從首次使用卵清蛋白（OVA）免疫后的18天到第22天，每日口服QU-ME（3或10 mg·kg-1；在O / W微乳液中卵磷脂∶蓖麻油∶ HS15含量比為0.02∶ 0.2∶ 1），QU-SP（10 mg·kg-1，含0.5%羧甲基纖維素），以地塞米松作為陽性對照藥物。HPLC-MS測定經(jīng)口給予QU- SP或QU- ME后的大鼠血液中槲皮素代謝產(chǎn)物，結(jié)果顯示，與QU- SP相比，QU- ME具有更好的口服吸收生物利用度。此外，QU-SP經(jīng)口給藥未能干擾白細(xì)胞募集，而QU-ME以劑量依賴方式抑制嗜酸性粒細(xì)胞募集至支氣管肺泡灌洗液（BALF）。Q-ME也可顯著降低IL-5和IL-4水平，但未能干擾CCL11、IFN和LTB4的水平。此外，QU- ME經(jīng)口給藥治療過程中還可以抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）活化、P-選擇素表達以及肺中產(chǎn)生黏液。該結(jié)果表明這種以HS 15作為乳化劑的QU微乳給藥系統(tǒng)，在呼吸道過敏性炎癥小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的抗炎性質(zhì)。

Lazzari等[20]為水微溶性藥物△9-四氫大麻（9-tetrahydrocannabinol，△9-THC）開發(fā)了不同給藥途徑的制劑，并評估了△9-THC制劑對疼痛的治療效果。選用非離子表面活性劑HS 15制備了熱力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的△9-THC水包油微乳液體系。該體系中含0.2%的△9- THC，微乳樣品在52 ℃下仍然穩(wěn)定。通過腹腔及灌胃給藥，在疼痛動物模型中表現(xiàn)出顯著鎮(zhèn)痛活性。相比其他對照制劑，微乳液起效更快，作用時間長，效果更加顯著。

Scheller等[21]以水溶性差的能識別非肽GAL3受體的選擇性拮抗劑SNAP 37889為模型藥物，前期使用5%二甲基亞砜，用1%的羥丙基甲基纖維素鹽溶解SNAP 37889，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生微懸浮現(xiàn)象，其增溶效果不太理想。隨后他們對SNAP 37889注射液進行了改進，以30%的HS 15和磷酸鈉緩沖液（0.01 mol·L-1，pH 7.4）作溶劑，在室溫下用研缽將HS 15和SNAP 37889研磨成糊狀，得到的混合物渦旋直至充分溶解，靜置20 min后形成均一微乳。研究發(fā)現(xiàn)，該微乳經(jīng)皮下注射后未出現(xiàn)疼痛和副反應(yīng)，可進一步進行動物體內(nèi)試驗的研究；同時，使用30%HS 15增溶的SNAP 37889微乳劑的生

物利用度也可能因溶解度的提高而得到有效提高。

2.2.2 膠束邰文等[22]以磷脂和HS 15為藥物載體，將紫杉醇制成新型聚合物膠束制劑（paclitaxel polymeric micelles，PPM）。PPM的抑瘤率為72.56%，抑瘤效果優(yōu)于市售Taxol制劑（抑瘤率為58.28%）。生存周期實驗中，PPM制劑組小鼠平均生存期為31.7 d，比Taxol制劑組（27.4 d）有所延長。在急性全身毒性實驗中，PPM制劑組小鼠過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度低于Taxol制劑組，且恢復(fù)較快。實驗中測得PPM制劑的LD50為43.970 mg·kg-1，高于市售制劑的33 mg·kg-1，表明PPM制劑的安全性有所提高。

2.2.3 囊泡類脂囊泡（niosomes）是由非離子型表面活性劑構(gòu)成的、具有封閉雙分子層的球形或橢球形的單室或多室結(jié)構(gòu)[23]。由于類脂囊泡的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)相似，故其在生物膜模擬、藥物的封裝和靶向釋放、納米粒子的合成以及微反應(yīng)器等方面有著重要的應(yīng)用價值。呂竹芬等[24]以司盤（Span）系列、HS 15等表面活性劑為膜材，以乙醇注入法制備多西他賽囊泡混懸液。采用正交設(shè)計篩選出的最優(yōu)處方是：Span40∶ Span60∶HS 15∶ 膽固醇∶ 多西他賽的質(zhì)量比為30∶ 10∶ 20∶ 3∶ 6。Span類是親油性表面活性劑，單用此類類脂質(zhì)為膜材時得到的凍干囊泡疏水性較大，難以復(fù)溶。在其中加入親水性表面活性劑則可改善囊泡的復(fù)溶能力，實驗結(jié)果表明當(dāng)加入親水性表面活性劑HS 15時，囊泡的復(fù)溶能力得以提高，且多西他賽囊泡的包封率也有所提高，制備的凍干制劑外觀和再分散性也好。

2.2.4 球晶球晶是通過剪切脂質(zhì)和表面活性劑的層狀相得到的多層囊泡。它們由同心雙層的兩親物和能夠有效隔絕親水藥物的含水介質(zhì)層交替組成。為實現(xiàn)其靶向性，球晶應(yīng)具有較小的粒徑并具有長循環(huán)作用。Simard等[25]用HS 15對球晶的結(jié)構(gòu)進行了優(yōu)化：其一，對球晶大小進行處方優(yōu)化，獲得小于300 nm的平均直徑；其二，調(diào)節(jié)囊泡組合物使內(nèi)容物體外泄漏量最小化；其三，球晶表面涂覆1，2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-N- [甲氧基聚(乙烯乙二醇)](DSPE- PEG)以賦予其較長半衰期。隨后，他們將聚乙二醇化的球晶（Phospholipon 90G / HS 15 /膽固醇/DSPE-PEG 2000或5000）中填裝1- HD-阿糖呋喃胞嘧啶（Ara-C）并給大鼠靜脈注射。根據(jù)血液濃度-時間曲線，比較聚乙二醇化的球晶、對照制劑未涂覆球晶和Ara-C溶液，發(fā)現(xiàn)聚乙二醇化的球晶呈現(xiàn)的長循環(huán)時間是未涂覆球晶的3.1～6.9倍；同時，聚乙二醇化的球晶在血液中Ara-C的包封率比對照制劑的高，注射后2 h，對照制劑中大多數(shù)藥物從全身循環(huán)中清除，表明在未涂覆球晶中Ara-C從囊泡中迅速泄漏。此外，表面活性劑很大程度上影響著藥物從球晶中的釋放，研究發(fā)現(xiàn)，與含有聚山梨酯80的球晶相比，含有HS 15的球晶中藥物釋放的速度大大降低。

2.2.5 固體分散體Seo等[26]將姜黃素與HS 15制備成固體分散體（solid dispersion，SD），在生理pH條件下，姜黃素的溶解度顯著提高。姜黃素在水中不穩(wěn)定，研究表明，與Cremophor RH40和Kollidon 30相比，HS 15提高了藥物在水性系統(tǒng)中的穩(wěn)定性。通過差示掃描量熱法和X-射線衍射表征聚合物基質(zhì)中姜黃素的物理狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)SD制劑中姜黃素以無定形狀態(tài)存在，促進了膠束整合，從而阻止其在水性介質(zhì)中水解。大鼠藥動學(xué)研究表明，與純姜黃素相比，含HS 15的SD制劑其AUC0-12h提高了5倍，生物利用度顯著增加，且在3個月內(nèi)保持穩(wěn)定。

3 結(jié)語

HS 15是一種增溶能力強、毒性低的新型輔料，主要用作增溶劑、乳化劑和促吸收劑等，已被廣泛應(yīng)用于各種劑型中。由于其良好的安全性，HS 15常被用于多種活性化合物的高通量篩選。此外，目前已有多個上市產(chǎn)品以及臨床研究產(chǎn)品，為制劑研究提供了一種新的解決方案，其優(yōu)勢可總結(jié)為：①低組胺釋放，使得不必在術(shù)前使用抗組胺藥或皮質(zhì)激素藥物治療成為可能；②低溶血活性；③卓越的生理耐受性；④可進行蒸汽滅菌，無需采用昂貴的無菌生產(chǎn)工藝；⑤強增溶能力使得用較小的體積注射高劑量藥物成為可能；⑥即使在高濃度下黏度也較低，使注射含量達30%的HS 15不引起疼痛也成為可能；⑦除增溶外，口服給藥時還可通過抑制P-gp、CYP3A酶和多藥耐藥酶，多重機制提高藥物的生物利用度[27-28]。因此，積極開發(fā)和利用HS 15這一多功能新輔料，有利于提高產(chǎn)品的安全性和生物利用度，從而提升制劑的質(zhì)量。

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Research Progress of Nonionic Surfactant HS 15 in Pharmaceutical Preparations

ZHANG Lei1, ZI Peng1, GAO Jie2, ZHANG Can1

(1.Center for Drug Discovery, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2.BASF (China) Co., Ltd., Shanghai 200137, China)

Kolliphor?HS 15 (HS 15) is a novel solubilizer for injections.With high solubilizing capacity and excellent safety, HS 15 has been used to increase drugs' solubility, enhance absorption and improve bioavailability.This paper reviewed the applications of HS 15 in marketed formulations as well as the progress in related clinical investigations and basic researches so as to provide reference for its application in pharmaceutical formulations.

Kolliphor?HS 15; safety of injection; clinical research

TQ423.2

A

1001-5094（2015）05-0370-06

接受日期：2015-03-08

*通訊作者：張燦，教授；

研究方向：藥物新制劑與新技術(shù)及藥用高分子材料；Tel：025-83271171； E-mail：zhangcan@cpu.edu.cn