D-二聚體的臨床應(yīng)用價值

尤立蕊(綜述)，唐　梅(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心內(nèi)科,北京100050)

D-二聚體的臨床應(yīng)用價值

尤立蕊△(綜述)，唐梅※(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心內(nèi)科,北京100050)

D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子ⅩⅢ作用，形成交聯(lián)纖維蛋白，再經(jīng)纖溶酶降解產(chǎn)生。生理情況下,2%～3%的血漿纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白后發(fā)生降解,因此在正常人血漿中D-二聚體含量甚微。其升高預(yù)示著體內(nèi)凝血酶的生成及繼發(fā)纖溶系統(tǒng)的激活，是血管內(nèi)微血栓形成的敏感指標(biāo)[1],最常用于肺栓塞的早期排除。許多其他疾病中，如彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated inravascular coagulation,DIC)、急性主動脈夾層(acute aortic dissection，AAD)、惡性腫瘤、心房顫動、腦梗死等，D-二聚體也會升高，且其水平的高低與疾病的預(yù)后明顯相關(guān)?，F(xiàn)對D-二聚體在臨床中的應(yīng)用價值進(jìn)行綜述，希望引起臨床醫(yī)師，尤其是急診醫(yī)師的重視。

1肺栓塞

肺栓塞是世界范圍內(nèi)病死率僅次于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、腦卒中的嚴(yán)重致死性疾病[2]，是各種形式的栓子阻塞肺動脈，表現(xiàn)為肺循環(huán)和呼吸功能障礙的臨床綜合征。由于其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，易與冠心病、胸膜炎、心力衰竭等混淆，導(dǎo)致其誤診、漏診率極高。文獻(xiàn)報道，肺栓塞的早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可使其病死率由30%降至3%～8%，故肺栓塞的早期篩查、早起診斷尤為重要[3]。

肺栓塞患者D-二聚體可明顯升高，大量研究報道顯示，D-二聚體在肺栓塞的早期排除診斷中，靈敏度可高達(dá)97%～100%[4-5]。臨床中常用D-二聚體<500 μg/L來排除肺栓塞，Huckins等[6]研究得出D-二聚體陰性及可疑陽性的患者發(fā)生肺栓塞的概率極低。需要指出的是，D-二聚體具有明顯的年齡相關(guān)性，隨著年齡的增長，D-二聚體升高，其敏感性有所下降[2,7]，Douma等[8]建議按照年齡×10 μg/L來定義年齡調(diào)整后的D-二聚體閾值，但目前并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Friz等[2]研究了481例懷疑肺栓塞的患者，發(fā)現(xiàn)在總體人群中D-二聚體的排除閾值為490 μg/L，但對于≥80歲的老人，其D-二聚體的排除閾值定義為1000 μg/L時，其敏感性及特異性會有所提高，與之前Harper等[7]研究結(jié)果類似。

因此，D-二聚體可作為肺栓塞的初級排除指標(biāo)，降低誤診、漏診率和病死率。但當(dāng)D-二聚體升高時，為明確有無肺栓塞的發(fā)生，仍需要結(jié)合臨床癥狀及肺增強(qiáng)CT、肺通氣-灌注掃描、肺動脈造影等檢查來明確診斷。

此外，在肺栓塞中，以肺血栓栓塞癥最為常見。而血栓主要來源于深靜脈血栓，故在深靜脈血栓患者中D-二聚體亦可見到明顯升高，但D-二聚體是否可作為深靜脈血栓的排除標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上仍存在爭議。

2DIC

DIC是一種，在多種致病因素作用下，早期廣泛微血栓形成，后期出現(xiàn)纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，以出血為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重血液系統(tǒng)紊亂的臨床綜合征。D-二聚體作為繼發(fā)纖溶激活的敏感標(biāo)志，張云平等[9]研究發(fā)現(xiàn)，在DIC患者中D-二聚體明顯升高，且隨著治療的好轉(zhuǎn)，D-二聚體水平逐漸下降。D-二聚體可作為排除DIC診斷的敏感指標(biāo)，與過去的報道結(jié)果一致[10-11]。

3心血管疾病

3.1AADAAD是一種不常見、危及生命的心血管急癥，常表現(xiàn)為胸前區(qū)撕裂樣疼痛、呼吸困難等，其病程進(jìn)展快、病死率高，文獻(xiàn)資料顯示癥狀發(fā)作的AAD患者每小時的病死率可達(dá)1%～2%，因此AAD的早期診斷和及時治療尤為重要[12-13]。盡管目前有CT、磁共振等各種各樣的檢查方法來協(xié)助診斷AAD，但仍舊有30%～40%的患者被漏診[14]。故尋找一種簡單、快捷的生化指標(biāo)對于AAD的早期診斷及治療具有指導(dǎo)意義。

AAD由于有動脈的損傷，激發(fā)了凝血及纖溶系統(tǒng)，血流動力學(xué)發(fā)生改變，會出現(xiàn)D-二聚體的升高。Shimony等[15]納入了77項AAD相關(guān)研究，以500 μg/L作為臨界值，進(jìn)行Meta 分析結(jié)果顯示，AAD患者D-二聚體明顯升高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其陰性預(yù)測的靈敏度可高達(dá)97%，因此認(rèn)為D-二聚體可作為AAD早期排除該診斷的篩查指標(biāo)，多數(shù)研究[15-16]建議臨界值定為500 μg/L。此外，Wen等[17]隨訪發(fā)現(xiàn)死亡的AAD患者D-二聚體水平較幸存者明顯升高，因此認(rèn)為D-二聚體與AAD的預(yù)后息息相關(guān)。

綜上所述，D-二聚體作為一項測試方便、簡單的生化指標(biāo)，可作為AAD的早期排除指標(biāo)，同時可作為評估AAD的輔助指標(biāo)之一。

3.2心房顫動心房顫動指心房失去了規(guī)則有效的收縮，血流瘀滯，容易形成心房內(nèi)血栓，尤其是左心耳處[18]。臨床研究認(rèn)為心房顫動患者處于血栓前狀態(tài)[19]，有發(fā)生血栓、栓塞的風(fēng)險，進(jìn)一步與健康對照者比較發(fā)現(xiàn)，D-二聚體水平確實增高。同時有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)性心房顫動患者心律轉(zhuǎn)復(fù)后，D-二聚體水平較轉(zhuǎn)復(fù)前降低[20]。心房顫動患者左心耳處血栓可通過經(jīng)食管超聲心動圖排除，是目前臨床上承認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)，但是對于直徑<2 mm的血栓，超聲心動圖無法診斷，而D-二聚體作為一個敏感指標(biāo)，在血栓剛剛開始形成時，就會出現(xiàn)升高，因此有研究者認(rèn)為D-二聚體可以作為心房血栓形成的排除標(biāo)準(zhǔn)[20-21]。Tayebjee和Lip[20]認(rèn)為，在D-二聚體<600 μg/L時其心房血栓陰性診斷的靈敏度及特異度分別為89%、75%。

此外，心房顫動是腦卒中的獨(dú)立危險因素，其發(fā)生腦卒中的風(fēng)險是正常竇性心率患者的5.6～7.0倍[22]。因此，對于心房顫動并發(fā)腦卒中的高危人群應(yīng)進(jìn)行積極的抗凝治療，文獻(xiàn)資料表明應(yīng)用華法林抗凝可使D-二聚體降低，同時危險分層越高的人群其D-二聚體水平越高[23]。亦有研究發(fā)現(xiàn)在心房顫動患者中，D-二聚體與心功能分級呈正相關(guān)性，心力衰竭又為心房顫動腦卒中發(fā)生的一個危險因素，而D-二聚體是否可作為心房顫動腦卒中的危險因素目前尚無定論[24]。

3.3其他心血管疾病有研究報道指出[25-26]在急性冠狀動脈綜合征，尤其是急性心肌梗死患者中，D-二聚體明顯升高，考慮可能與冠狀動脈斑塊破裂，急性血栓形成，凝血酶生成及纖溶系統(tǒng)激活有關(guān)。Patil等[26]納入了210例不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗死患者，發(fā)現(xiàn)D-二聚體較健康對照組明顯升高，且對于心肌梗死診斷的靈敏度及特異度分別為95.55%和86.96%。而Akgul和Uyarel[25]在急性心肌梗死隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)、伴發(fā)合并癥、死亡的患者較同期隨訪對象D-二聚體水平明顯升高，因此認(rèn)為D-二聚體與急性心肌梗死的預(yù)后相關(guān)。此外，在Framingham心臟研究[27]中發(fā)現(xiàn)D-二聚體與心血管事件的發(fā)生呈不規(guī)則的正相關(guān)性，證實了當(dāng)D-二聚體水平升高，可以作為心血管疾病的一項危險因素。而Szymanski等[28]發(fā)現(xiàn)在心搏驟?；颊咧蠨-二聚體亦明顯升高，而且認(rèn)為在D-二聚體>5205 μg/L可能預(yù)示有發(fā)生心搏驟停的風(fēng)險；Bailey等[29]認(rèn)為腹主動脈瘤患者處于高凝狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)其D-二聚體水平確實有升高，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)行腔內(nèi)修復(fù)的腹主動脈瘤患者D-二聚體升高更加明顯，提示有發(fā)生心血管事件的潛在風(fēng)險。

4惡性腫瘤

腫瘤細(xì)胞可以通過釋放促凝因子、纖維蛋白溶解活性或者與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等[30]相互作用，引起血流動力學(xué)改變。因此，惡性腫瘤的患者處于高凝狀態(tài)，有發(fā)生血栓及DIC的風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體較健康對照者明顯升高，治療后的患者D-二聚體較治療之前有所下降，同時發(fā)現(xiàn)腫瘤晚期較腫瘤早期D-二聚體明顯升高[31-32]，故認(rèn)為D-二聚體與腫瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)，但與腫瘤的類型是否相關(guān)尚不明確。

5腦梗死

腦梗死包括腦血栓形成及腦栓塞，因其“高患病率”“高致殘率”“高負(fù)擔(dān)”而引起人們的重視。無論是血栓形成還是栓子的脫落，在其發(fā)生及康復(fù)的過程中，均有凝血及纖溶系統(tǒng)的參與。研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死患者中D-二聚體水平較健康對照者明顯升高，且梗死面積、癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[33-34]。此外，另有文獻(xiàn)報道，在急性進(jìn)展性腦梗死患者中D-二聚體水平高于穩(wěn)定的腦梗死[33]，進(jìn)一步證明了D-二聚體與腦梗死的病情、預(yù)后相關(guān)。

6妊娠

妊娠過程中，女性處于高凝、低纖溶狀態(tài)，有發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險。隨著孕期的增加，特別是在妊娠中、晚期間，其血流動力學(xué)發(fā)生明顯改變。研究證明，孕婦D-二聚體水平升高[35-36]；Yamada等[35]研究發(fā)現(xiàn)隨著孕程的延長，D-二聚體水平逐漸升高，妊娠中后期升高更加明顯，而且發(fā)現(xiàn)多胎妊娠較單胎的D-二聚體升高，發(fā)生栓塞事件的風(fēng)險增高。因此，可根據(jù)D-二聚體的變化來評估妊娠過程中發(fā)生出血、血栓、DIC 的風(fēng)險。

7其他

有研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體在重癥肺炎、敗血癥患者中也有升高，且隨訪發(fā)現(xiàn)，高水平的D-二聚體者病死率更高[37-38]，提示在重癥肺炎或者敗血癥的患者中，若D-二聚體明顯升高，其預(yù)后不良，發(fā)生呼吸衰竭、嚴(yán)重并發(fā)癥的概率增加。

8結(jié)語

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白降解的特異性產(chǎn)物，是體內(nèi)凝血酶生成、纖溶系統(tǒng)激活的標(biāo)志，血栓前狀態(tài)的敏感指標(biāo),當(dāng)D-二聚體升高時，提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)或有微血栓的形成。不僅對于肺栓塞、深靜脈血栓形成、DIC等疾病的篩查診斷、評估預(yù)后具有重要意義，當(dāng)其升高時，還要想到腹主動脈瘤、心房顫動、惡性腫瘤、腦梗死等疾病可能。需要注意的是，雖然D-二聚體對于疾病的診斷，尤其是陰性預(yù)測，具有極高的敏感性，但是其特異性并不高。尤其是老年人，其敏感性下降。故應(yīng)該作為疾病的初級篩查手段，要明確診斷，仍需其他檢查的輔助。

參考文獻(xiàn)

[1]Tripodi A.D-dimer testing in laboratory practice[J].Clin Chem,2011,57(9):1256-1262.

[2]Polo Friz H,Pasciuti L,Meloni DF,etal.A higher d-dimer threshold safely rules-out pulmonary embolismin very elderly emergency department patients[J].Thromb Res,2014,133(3):380-383.

[3]Kearon C.Natural history of venous thromboembolism[J].Circulation,2003,107(23 Suppl 1):I22-30.

[4]Pasha SM,Klok FA,Snoep JD,etal.Safety of excluding acute pulmonary embolism based on an unlikely clinical probability by the Wells rule and normal D-dimer concentration:A meta-analysis[J].Thromb Res,2010,125(4):e123-127.

[5]Singh B,Parsaik AK,Agarwal D,etal.Diagnostic accuracy of pulmonary embolism rule-out criteria:a systematic review and meta-analysis[J].Ann Emerg Med,2012,59(6):517-520.

[6]Huckins DS,Price LL,Gilley K.Utilization and yield of chest computed tomographic angiography associated with low positive D-dimer levels[J].J Emerg Med,2012,43(2):211-220.

[7] Harper PL,Theakston E,Ahmed J,etal.D-dimer concentration increases with age reducing the clinical value of the D-dimer assay in the elderly[J].Intern Med J,2007,37(9):607-613.

[8]Douma RA,le Gal G,S?hne M,etal.Potential of an age adjusted D-dimer cut-off value to improve the exclusion of pulmonary embo-lism in older patients:a retrospective analysis of three large cohorts[J].BMJ,2010,340:c1475.

[9]張云平,辛?xí)悦?畢莉,等.D-二聚體檢測在DIC診斷及治療中的應(yīng)用[J].哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2008,42(2):179-180.

[10]丁芳林,黃旭成.DIC患者D-二聚體定量檢測的臨床意義[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志,2007,17(2):100-102.

[11]姚斌,徐大慶.血漿D-二聚體對彌散性血管內(nèi)凝血患者的檢測及意義[J].遼寧醫(yī)學(xué)雜志,2006,20(1):11-12.

[12]Nienaber CA,Eagle KA.Aortic dissection:new frontiers in diagnosis and management:part Ⅰ:from etiology to diagnostic strategies[J].Circulation,2003,108(5):628-635.

[13]Hiratzka LF,Bakris GL,Beckman JA,etal.2010 ACCF/AHA/AATS/ACR/ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/SVM Guidelines for the diagnosis and management of patients with thoracic aortic disease[J].Circulation,2010,121(13):e266-369.

[14]von Kodolitsch Y,Schwartz AG,Nienaber CA,etal.Clinical prediction of acute aortic dissection[J].Arch Intern Med,2000,160(19):2977-2982.

[15]Shimony A,Filion KB,Mottillo S,etal.Meta-analysis of usefulness of D-dimer to diagnose acute aortic dissection[J].Am J Cardiol,2011,107(8):1227-1234.

[16]Levcik M,Kettner J,Jabor A,etal.Utility of plasma D-dimer levels in the diagnosis of acute aortic dissection[J].J Arrhythmia,2013,55(6):e510-514.

[17]Wen D,Du X,Dong JZ,etal.Value of D-dimer and C reactive protein in predicting inhospital death in acute aortic dissection[J].Heart,2013,99(16):1192-1197.

[18]Watson T,Shantsila E,Lip GY.Mechanisms of thrombogenesis in atrial brillation:Virchow′s triad revisited[J].Lancet,2009,373(9658):155-166.

[19]Ohara K,Inoue H,Nozawa T,etal.Accumulation of risk factors enhances the prothrombotic state in atrial fibrillation[J].Int J Cardiol,2008,126(3):316-321.

[20]Tayebjee MH,Lip GY.Fibrin D-dimer levels in atrial fibrillation as an index of thrombogenesis:a possible test to exclude left atrial thrombus?[J].Am J Cardiol,2003,92(1):47-49.

[21]Somlói M,Tomcsányi J,Nagy E,etal.D-Dimer Determination as a Screening Tool to Exclude Atrial Thrombi in Atrial Fibrillation[J].Am J Cardiol,2003,92(1):85-87.

[22]Corley SD,Epstein AE,DiMarco JP,etal.Relationships between sinus rhythm,treatment,and survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management(AFFIRM) Study[J].Circulation,2004,109(12):1509-1513.

[23]Mahé I,Drouet L,Chassany O,etal.D-dimer:a characteristic of the coagulation state of each patient with chronic atrial fibrillation[J].Thromb Res,2002,107(1/2):1-6.

[24]Sadanaga T,Mitamura H,Fukuda K,etal.D-dimer levels positively correlate with B-type natriuretic peptide levels in patients with atrial brillation[J].Int J Cardiol,2012,158(1):110-111.

[25]Akgul O,Uyarel H.D-dimer:A novel predictive marker for cardiovascular disease[J].Int J Cardiol,2013,168(5):4930-4931.

[26]Patil SM,Bankar MP,Padalkar RK,etal.Study of plasma brin D-Dimer as marker of brinolysis and high sensitive C-reactive protein(hs-CRP) as potential in ammatory marker in acute stage of coronary heart diseases[J].JICC,2014,4(1):8-13.

[27]Shaw E,Massaro J,Levy D,etal.D-Dimer and the Risk of Cardiovascular Disease:The Framingham Heart Study[J].Heart,Lung and Circulation,2011,20(Suppl 2):S30.

[28]Szymanski FM,Karpinski G,Filipiak KJ,etal.Usefulness of the D-dimer concentration as a predictor of mortality in patients with out-of-hospital cardiac arrest[J].Am J Cardiol,2013,112(4):467-471.

[29]Bailey MA,Griffin KJ,Sohrabi S,etal.Plasma thrombin-antithrombin complex,prothrombin fragments 1 and 2,and D-dimer levels are elevated after endovascular but not open repair of infrarenal abdominal aortic aneurysm[J].J Vasc Surg,2013,57(6):1512-1518.

[30]楊艷麗,胡淑玲,任健康,等.惡性腫瘤患者血漿D-二聚體檢測的臨床意義[J].臨床輸血與檢驗,2009,11(2):164-166.

[31]Blackwell K,Hurwitz H,Liebérman G,etal.Circulating D-dimer levels are better predictors of overall survival and disease progression than carcinoembryonic antigen levels in patients with metas-tatic colorectal carcinoma[J].Cancer,2004,101(1):77-82.

[32]Guo YJ,Chang MH,Chen PL,etal.Predictive value of plasma D-dimer levels for cancer-related stroke:a 3-year retrospective study[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2014,23(4):e249-254.

[33]潘庭榮,許慶元,成克銘,等.急性腦梗死患者血清中Lp(a)、CRP、D-二聚體及纖維蛋白原水平變化及意義[J].河北醫(yī)學(xué),2014,20(1):12-14.

[34]張德華.D-二聚體和頸動脈粥樣硬化斑塊與急性進(jìn)展性腦梗死的相關(guān)性[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2013,16(21):3-5.

[35]Yamada T,Kawaguchi S,Araki N,etal.Difference in the D-dimer rise between women with singleton and multifetal pregnancies[J].Thromb Res,2013,131(6):493-496.

[36]Szecsi PB,Jorgensen M,Klajnbard A,etal.Haemostatic reference intervals in pregnancy[J].Thromb Haemost,2010,103(4):718-727.

[37]Snijders D,Schoorl M,Schoorl M,etal.D-dimer levels in assessing severity and clinical outcome in patients with community-acquired pneumonia.A secondary analysis of a randomised clinical trial[J].Eur J Intern Med,2012,23(5):436-441.

[38]Rodelo JR,De la Rosa G,Valencia ML,etal.D-dimer is a significant prognostic factor in patients with suspected infection and sepsis[J].Am J Emerg Med,2012,30(9):1991-1999.

摘要：D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白降解后的一種特異性產(chǎn)物。其水平增高提示體內(nèi)凝血酶的生成及繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)的激活，是血栓前狀態(tài)的一個敏感指標(biāo)，與臨床中的血栓性疾病密切相關(guān)。特別是針對肺栓塞，作為一個早期的篩查指標(biāo)，具有高度的敏感性，減少了肺栓塞的誤診及漏診。近年來，臨床中發(fā)現(xiàn)在主動脈夾層、惡性腫瘤、急性腦梗死、心房顫動等疾病中D-二聚體水平亦有升高。對于此類疾病的早期診斷、評估治療效果及其預(yù)后具有重要意義。

關(guān)鍵詞:肺栓塞；心血管疾??；惡性腫瘤；腦梗死；D-二聚體；臨床價值

The Clinical Value of D-DimerYOULi-rui,TANGMei. (DepartmentofGeriatricHematology,HealthCareCenter,BeijingFriendshipHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Abstract:D-Dimer is a specific degradation product of cross-linked fibrin and its increased level in plasma is a biomarker indicating activation of coagulation and fibrinolysis,therefore it is a sensitive index of venous thromboembolism,especially in the pulmonary embolism (PE) for its early screening with high sensitivity,which reduces the misdiagnosis,and missed diagnosis of PE.Recently,it′s discovered that D-dimer level also increases in acute aortic dissection,cancer,acute stroke,atrial fibrillation,therefore it′s also of great significance for the early diagnosis,treatment effect assessment and prognosis of these diseases.

Key words:Pulmonary embolism; Cardiovascular disease; Cancer; Cerebral infarction; D-Dimer; Clinical value

收稿日期：2014-10-20修回日期：2014-12-30編輯：相丹峰

基金項目：國家科技支撐計劃(2014BAI11B00)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.030

中圖分類號：R446

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)16-2965-03