中藥復(fù)方防治腎纖維化研究進(jìn)展

章娟娟,阮詩瑋

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué), 福建 福州 350004；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院, 福建 福州 350004)

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中藥復(fù)方防治腎纖維化研究進(jìn)展

章娟娟1,阮詩瑋2

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué), 福建 福州 350004；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院, 福建 福州 350004)

腎纖維化(包括腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化)是慢性腎臟病進(jìn)展至終末期腎病的病理途徑。因此，積極尋找防治腎纖維化的藥物和方法以延緩腎功能衰竭，具有重要意義。中醫(yī)藥治療腎臟病具有明顯優(yōu)勢(shì)，其在防治腎纖維化方面具有良好的應(yīng)用前景，就中藥復(fù)方補(bǔ)腎化瘀湯、健脾清化方、解毒復(fù)腎逐瘀方、六味地黃方、真武湯等防治腎纖維化進(jìn)行了綜述。

腎纖維化；終末期腎病;中藥復(fù)方；研究進(jìn)展

慢性腎臟病的發(fā)病率隨著我國(guó)人口老齡化以及糖尿病、高血壓患病人數(shù)的增加而逐年上升。無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性的腎臟疾病，腎纖維化(renal fibrosis,RIF)是各種慢性腎臟疾病進(jìn)展過程中存在的共同病理演變途徑[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要是應(yīng)用血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)受體阻斷劑、骨形成蛋白-7(BMP-7)增效劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等治療措施抗腎纖維化，但效果并不理想。中醫(yī)藥治療腎臟病具有明顯優(yōu)勢(shì)，其在防治RIF方面具有良好的應(yīng)用前景，本文就中藥復(fù)方防治RIF做一綜述。

1 補(bǔ)腎化瘀湯

補(bǔ)腎化瘀湯由熟地黃、巴戟天、補(bǔ)骨脂、山茱萸、當(dāng)歸、制大黃等組成，全方寒溫并用、補(bǔ)瀉兼施，共奏補(bǔ)腎化瘀降濁之功。宋朝功等[2]采用單側(cè)輸尿管結(jié)扎(UUO)大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，?shí)驗(yàn)中模型組大鼠出現(xiàn)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)表達(dá)增強(qiáng)，而補(bǔ)腎化瘀湯組和代文組α-SMA表達(dá)較模型組中有不同程度的下降(P<0.01)。提示α-SMA表達(dá)增加參與腎纖維化過程，且補(bǔ)腎化瘀湯通過抑制α-SMA的表達(dá)，從而抑制成肌纖維細(xì)胞的形成是該方可能的抗RIF作用機(jī)制。張立紅[3]用補(bǔ)腎化瘀湯治療慢性腎衰竭，發(fā)現(xiàn)該方可改善患者臨床癥狀，明顯降低血尿素氮(BUN)肌酐(Cr)值，甚至恢復(fù)到正常范疇，認(rèn)為該方能改善腎纖維化，延緩慢性腎衰竭的進(jìn)展。

2 健脾清化方

健脾清化方由黨參、生黃芪、草果仁、蒼術(shù)、黃連、制大黃等藥物組成，有健脾益氣、清熱化濕之功。馬曉紅等[4]采用5/6腎切除大鼠模型(Platt法)，通過測(cè)定比較各組血BUN、Cr水平；腎組織HE染色及Masson染色，觀察腎臟病變；采用逆轉(zhuǎn)錄-多聚酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)測(cè)定抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1-mRNA(TGF-β1-mRNA)及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子mRNA(CTGT-mRNA)水平，發(fā)現(xiàn)健脾清化方治療組血BUN、Cr水平、腎間質(zhì)纖維化程度及TGF-β1-mRNA，CTGT-mRNA的表達(dá)均低于模型組(P<0.01)。證明健脾清化方對(duì)腎纖維化有積極的治療意義，其機(jī)制可能是通過抑制TGF-β1-mRNA水平從而抑制CTGT-mRNA表達(dá)，影響細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成途徑而實(shí)現(xiàn)的。

3 解毒復(fù)腎逐瘀方

解毒復(fù)腎逐瘀方由黃芪、黨參、丹參、赤芍、路路通、川芎、山茱萸、車前子、牛膝、石韋、白花蛇舌草、大黃組成。研究顯示，解毒復(fù)腎逐瘀湯可抑制ECM的合成沉積。可能的機(jī)制有兩個(gè)：一方面通過抑制TGF-β1的產(chǎn)生，減少CTGT的合成，以抑制ECM的沉積，從而達(dá)到預(yù)防和治療腎纖維化的作用[5];另一方面通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制酶(MMP/TIMP)的平衡以防治腎纖維化[6]，但MMP和TIMP之間相互影響的機(jī)制尚未明確。

4 抗纖靈沖劑

抗纖靈沖劑由丹參、制大黃、桃仁、全當(dāng)歸、牛膝組成。王東等[7]應(yīng)用抗纖靈沖劑治療Platt大鼠，發(fā)現(xiàn)腎組織中Ⅰ型膠原(ColⅠ)、α-SMA水平較模型組下降(P<0.01)，表明抗纖靈可明顯降低腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞α-SMA的表達(dá)，減少肌成纖維細(xì)胞的活化與形成，繼而使細(xì)胞外基質(zhì)Ⅰ型膠原生成減少，從而延緩慢性腎衰大鼠腎纖維化進(jìn)程，保護(hù)腎功能。符強(qiáng)等[8]研究表明抗纖靈沖劑可降低腎小球硬化模型大鼠腎組織核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)表達(dá)及抑制血管緊張素Ⅱ受體活性，進(jìn)而起到抗RIF作用。何立群等[9]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該方能通過抑制腎組織腫瘤壞死因子α(TNFα)、PDGF的mRNA表達(dá)，降低血清TNFα，減少TNFα、PDGF對(duì)腎組織細(xì)胞的增生作用，從而減輕了腎小球和間質(zhì)ECM的沉積，改善RIF，延緩腎功能惡化。臨床研究表明抗纖靈沖劑可明顯改善腎功能，同時(shí)顯著降低了血清層黏連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型膠原(Col-Ⅳ)和提高血漿型纖維連接蛋白(PFN)從而減輕腎組織纖維化[10]。

5 六味地黃湯

六味地黃湯由熟地黃、山茱萸、芍藥、澤瀉、牡丹皮、澤瀉組成。實(shí)驗(yàn)研究[11-12]表明六位地黃湯可使模型大鼠血BUN、Scr及24h尿蛋白值降低，腎臟病理可見淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)、腎間質(zhì)膠原纖維沉積、腎小球系膜增生、腎小管萎縮等情況較模型組明顯減輕；可降低5/6腎切除12周后大鼠腎組織中ColⅠ、ColⅢ的蛋白表達(dá)水平，改善細(xì)胞外基質(zhì)集聚；能降低腎切除12周后大鼠腎組織缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)、CTGT蛋白及mRNA表達(dá)水平。提示六位地黃湯可能通過改善缺氧從而抑制HIF-1α的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)CTGF的蛋白水平，防止ColⅠ、ColⅢ等ECM的沉積，從而減輕腎間質(zhì)纖維化。隆獻(xiàn)等[13]通過實(shí)驗(yàn)研究顯示六味地黃湯可誘導(dǎo)Platt大鼠肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)在腎小球系膜、基底膜及腎小管上皮細(xì)胞的胞漿表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子特異性受體c-Met蛋白于腎小管上皮細(xì)胞胞膜和腎間質(zhì)中表達(dá)，促使腎小管上皮細(xì)胞的增生和修復(fù)。提示六味地黃湯能有效促進(jìn)HGF/c-Met系統(tǒng)上調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和損傷修復(fù)，從而有助于保護(hù)腎臟的結(jié)構(gòu)和功能，抑制腎間質(zhì)纖維化的產(chǎn)生。

6 真武湯

真武湯由炮附子、白術(shù)、生姜、茯苓、芍藥組成。有文獻(xiàn)[14]報(bào)道真武湯可降低UUO大鼠血BUN、Scr及血管緊張素Ⅱ(Ang-Ⅱ)、整合素鏈激酶(ILK)蛋白的含量，并且在腎臟組織HE染色中可見炎性細(xì)胞侵潤(rùn)、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化程度均較模型組減輕，免疫組化檢測(cè)真武湯組腎組織中FN、MMP-9的表達(dá)受到抑制。推測(cè)其機(jī)制可能是真武湯通過下調(diào) Ang-Ⅱ的蛋白表達(dá)，從而抑制ILK的蛋白表達(dá)，繼而降低FN和MMP-9的蛋白含量，從而減緩腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展。韓凌等[15]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)該方可顯著減輕腎間質(zhì)的病理損傷，降低尿中腎損傷分子1(KIM-1)、Clusterin(CLU)、骨橋蛋白(OPN)含量，且以真武湯高劑量組作用明顯，提示真武湯可通過降低KIM-1、CLU、OPN含量而達(dá)到延緩腎功能下降保護(hù)腎臟的作用，但該作用機(jī)制尚待進(jìn)一步明確。李莎莎等[16]通過實(shí)驗(yàn)證明真武湯可提高UUO大鼠總超氧化物酶(T-SOD)的活力，增強(qiáng)腎臟組織細(xì)胞的抗氧化能力，從而緩解腎纖維化的進(jìn)展。

7 腎復(fù)湯

腎復(fù)湯由熟地黃、山茱萸、淮山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓、大黃、貓須草、芡實(shí)、黃芪組成。黃仁發(fā)等[17]運(yùn)用腎復(fù)湯治療慢性腎臟病3～4期患者62例，觀察治療前后血BUN、Scr、24h尿蛋白定量、血清LN、血清膠原纖維Ⅳ(CV-Ⅳ)、血清SOD、血清丙二醛(MDA)的變化，并監(jiān)測(cè)肝功能和心電圖等安全性指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎復(fù)湯能減少慢性腎臟病患者尿蛋白的排泄，降低BUN和Scr水平，改善腎功能，增高血清FN水平，降低血清CV-Ⅳ水平，而肝功能和心電圖指標(biāo)兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，提示腎復(fù)湯具有良好的抗腎RIF作用。且腎復(fù)湯可降低血清MDA水平、增高血清SOD水平，提示腎復(fù)湯的抗RIF作用與抗氧化應(yīng)激有關(guān)，但有待多中心、大規(guī)模的臨床對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

8 腎毒寧沖劑

腎毒寧沖劑 由制大黃、制黃精、黃芪、丹參、桃仁、仙靈脾、 沉香粉等組成。朱致軍等[18]通過Platt大鼠實(shí)驗(yàn)認(rèn)為腎毒寧沖劑能抑制TGF-β1的表達(dá)，從而抑制TGF-β1誘導(dǎo)的下游因子CTGT的合成與分泌，減少對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的刺激，降低上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維母細(xì)胞(MFB)發(fā)生。還可降低腎衰大鼠血內(nèi)皮素(ET)水平，使ET促進(jìn)腎小球硬化及慢性腎衰竭進(jìn)展的因素明顯減低，以達(dá)到抗RIF的作用。還有研究[19-20]顯示，腎毒寧沖劑能明顯降低腎衰竭大鼠Ang-Ⅱ水平，使Ang-Ⅱ通過激活CTGT促腎纖維化作用得到抑制，進(jìn)而減少Ⅰ、Ⅲ型膠原、FN等ECM的合成，從而起到延緩慢性腎臟病進(jìn)展，改善腎纖維化的作用。

9 止血通脈寧

止血通脈寧主要由黃芪、生地黃、鬼箭羽、夏枯草、莪術(shù)、大黃、三七等藥物組成。馬新?lián)Q等[21]觀察止血通脈寧藥物血清干預(yù)TGF-β1誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞(HK-2)CTGT、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)mRNA、MMP-9mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)HK-2經(jīng)TGF-β1誘導(dǎo)后CTGT、PAI-1mRNA的表達(dá)顯著上升，再次證實(shí)了TGF-β1與腎纖維化發(fā)生的相關(guān)性。但經(jīng)止血通脈寧藥物血清干擾后，CTGT、PAI-1mRNA的表達(dá)逐漸下降，MMP-9mRNA的表達(dá)逐步上升，與單純TGF-β1誘導(dǎo)組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明止血通脈寧具有調(diào)控纖維化細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的作用，可防治腎纖維化的發(fā)展。同樣的實(shí)驗(yàn)方法張玉梅等[22]研究表明，該方可通過下調(diào)纖維化細(xì)胞因子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)mRNA的表達(dá)達(dá)到防治腎間質(zhì)纖維化的目的。楊麗霞等[23]發(fā)現(xiàn)正常的HK-2細(xì)胞只表達(dá)E-鈣黏蛋白(E-cadherin)，不表達(dá)α-SMA。經(jīng)TGF-β1誘導(dǎo)后，免疫組化染色顯示大量細(xì)胞表達(dá)α-SMA，且ColⅠ、ColⅢ和FN的分泌也明顯增多，而E-cadherin的表達(dá)幾乎消失。在經(jīng)該方血清干預(yù)后，隨著藥物濃度增加，逐漸抑制了α-SMA的表達(dá)，并恢復(fù)上皮細(xì)胞標(biāo)志性蛋白E-cadherin的表達(dá)，同時(shí)ColⅠ、ColⅢ和FN的分泌逐漸減少，說明止血通脈寧在一定程度上具有抗RIF的作用，其機(jī)理可能是抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。

綜上所述，腎纖維化的形成與多種細(xì)胞因子如：α-SMA、TGF-β1、CTGT、HGF、SOD、MDA、BMP-7等參與有關(guān)。中藥在治療慢性腎衰竭和抗腎纖維化方面具有獨(dú)特的作用，但中醫(yī)藥防治RIF的研究還比較零散，缺乏大樣本、多中心循證醫(yī)學(xué)的研究，并且有研究不夠深入、低水平重復(fù)研究的現(xiàn)象。

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(責(zé)任編輯：宋勇剛)

2014-12-20

章娟娟(1988-)，女，福建中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生,研究方向?yàn)槟I臟病。

R256.5

A

1673-2197(2015)09-0037-03

10.11954/ytctyy.201509015