survivin在肝癌中的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

李璐蓉，黃曉丹(綜述)，季國(guó)忠(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心 南京醫(yī)科大學(xué)消化內(nèi)鏡研究所，南京 210011)

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腫瘤醫(yī)學(xué)

survivin在肝癌中的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

李璐蓉△，黃曉丹△(綜述)，季國(guó)忠※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心 南京醫(yī)科大學(xué)消化內(nèi)鏡研究所，南京 210011)

摘要：survivin是凋亡抑制蛋白家族的成員，具有在肝癌組織中高表達(dá)的特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，survivin 參與肝癌細(xì)胞的增殖、凋亡抑制及血管形成，對(duì)肝癌的輔助診斷、轉(zhuǎn)移判斷、預(yù)后評(píng)估有重要意義。通過(guò)多種方法，如反義寡核苷酸技術(shù)、RNA干擾技術(shù)等特異性地抑制survivin基因的表達(dá)可以表現(xiàn)出一定的抗肝癌效應(yīng)，因此認(rèn)為以survivin為潛在的基因靶點(diǎn)作為肝癌治療的新思路有較好的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞：肝癌；survivin；臨床應(yīng)用

肝癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其惡性程度極高，且預(yù)后較差。據(jù)世界衛(wèi)生組織2008年統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)病748 300 例，死亡695 900例，其中50%以上發(fā)生在中國(guó)[1]。其發(fā)病率位居惡性腫瘤第6位，是腫瘤相關(guān)死亡的第2位[2]。survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成員，是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)大的凋亡抑制蛋白，也是唯一既有細(xì)胞周期調(diào)節(jié)作用又能有效阻斷3條凋亡途徑的凋亡抑制蛋白[3]。survivin在肝癌中有一定的組織學(xué)分布特點(diǎn)，參與肝癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移，通過(guò)多種方法特異性地抑制肝癌細(xì)胞中survivin的表達(dá)，表現(xiàn)出一定的抗腫瘤作用。因此，survivin可能成為肝癌基因治療的新靶點(diǎn)[4]?，F(xiàn)就survivin在肝癌中臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展予以綜述。

1survivin的結(jié)構(gòu)

survivin基因是1997年由Ambrosini等[5]用效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體1互補(bǔ)DNA在人類基因組文庫(kù)中篩選克隆出來(lái)的，其定位于染色體17q25，全長(zhǎng)14.7 kb，由3個(gè)內(nèi)含子和4個(gè)外顯子組成。survivin基因所編碼的蛋白被證實(shí)為凋亡抑制蛋白家族的新成員，含有142個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量?jī)H為16 500，是凋亡抑制蛋白家族中相對(duì)分子質(zhì)量最小的成員，也是迄今為止最強(qiáng)的凋亡抑制蛋白；與其他凋亡抑制蛋白成員結(jié)構(gòu)不同的是：①其氨基末端僅含有1個(gè)保守的桿狀病毒凋亡抑制蛋白重復(fù)序列結(jié)構(gòu)，由4個(gè)小α螺旋階段包繞1個(gè)反向平行的β片層構(gòu)成，該結(jié)構(gòu)與二聚體形成以及蛋白-蛋白間相互作用有關(guān)，如直接作用于效應(yīng)分子胱天蛋白酶(caspase)從而抑制細(xì)胞凋亡[3]；②其羧基末端缺乏鋅指結(jié)構(gòu)，取而代之的是1個(gè)由40個(gè)氨基酸組成的6.5 nm長(zhǎng)的α螺旋結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可與紡錘體微管結(jié)合從而調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂[6-7]。

2survivin在肝癌中的表達(dá)及臨床意義

survivin廣泛表達(dá)于胚胎及胎兒組織，在成年終末分化組織中除子宮和胸腺有不同程度表達(dá)外，其他正常組織基本不表達(dá)，而在幾乎全部的腫瘤組織中呈高表達(dá)[8]。

2.1協(xié)助診斷Nassar等[9]運(yùn)用免疫組織化學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)，survivin在肝癌組織、良性肝臟病變、肝臟不典型增生結(jié)節(jié)、轉(zhuǎn)移癌中的表達(dá)率分別為86.4%、85.7%、100%和94.3%，與人磷脂酰肌醇蛋白聚糖3相比，survivin對(duì)肝癌診斷的靈敏度較高、特異度較低。El-Attar等[10]測(cè)定了20例健康受試者、20例丙型肝炎病毒感染者和30例丙型肝炎病毒感染合并肝癌患者血清survivin和甲胎蛋白水平，發(fā)現(xiàn)survivin用于診斷丙型肝炎病毒感染者肝癌的靈敏度為53.3%、特異度為62.5%、診斷率為58.6%，診斷臨界值為13.7 ng/L，診斷價(jià)值較甲胎蛋白小。以上研究提示，單用survivin可能不是一個(gè)很好的肝癌標(biāo)志物。Mamori等[11]對(duì)22例早期診斷為肝癌的肝炎患者肝臟活檢組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，survivin在肝癌組織中的平均表達(dá)率為62.36%，在肝炎病毒感染組織中的表達(dá)率為31.41%，兩者均與血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平相關(guān)，提示血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶聯(lián)合survivin檢測(cè)或許可以協(xié)助肝癌的早期診斷。除應(yīng)用聯(lián)合檢測(cè)以提高肝癌的診斷率外，survivin基因多態(tài)性方面的研究也對(duì)輔助肝癌診斷有一定的意義。Hsieh等[12]對(duì)中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)135例肝癌患者和496例健康者進(jìn)行了survivin基因5種單核苷酸多態(tài)性的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，survivin+9809C/C多態(tài)性與肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，其肝癌患病風(fēng)險(xiǎn)是野生型等位基因攜帶者的0.525倍；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，攜帶+9809 C/C純合子的肝癌患者很少是丙型肝炎病毒感染相關(guān)的肝癌。Li等[13]發(fā)現(xiàn)，survivin rs8073069、rs9904341和rs1042489基因座位之間存在連鎖不平衡，多因素Logistic回歸分析表明，rs8073069G-rs9904341C-rs1042489T可能為肝癌的保護(hù)性單體型。

2.2判斷轉(zhuǎn)移金亦等[14]對(duì)206例肝癌樣本研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌組織中survivin陽(yáng)性表達(dá)率為78.2%，且與核因子κB表達(dá)呈正相關(guān)，而在良性肝臟組織中表達(dá)率僅為11.7%；其表達(dá)與包膜侵襲、門靜脈癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期有關(guān)；提示survivin可能在判斷有無(wú)肝癌轉(zhuǎn)移方面有一定的意義。而Cho等[15]研究發(fā)現(xiàn)，survivin蛋白表達(dá)水平與survivin基因啟動(dòng)子甲基化水平呈負(fù)相關(guān)；而與甲胎蛋白、腫瘤分級(jí)、分化程度以及有無(wú)血管、淋巴結(jié)侵犯無(wú)明顯相關(guān)性，故認(rèn)為survivin對(duì)判斷肝癌是否轉(zhuǎn)移無(wú)意義。

2.3評(píng)估預(yù)后Ye等[16]研究發(fā)現(xiàn)，55例肝癌樣本中有52.7%的survivin表達(dá)陽(yáng)性，主要定位于細(xì)胞質(zhì)；survivin表達(dá)陽(yáng)性的肝癌患者肝切除術(shù)后1年和3年復(fù)發(fā)率明顯高于survivin 表達(dá)陰性的肝癌患者，而1年和3年生存率均顯著低于survivin表達(dá)陰性的肝癌患者；提示survivin可能在肝癌的生物學(xué)特性中起一定作用并可能是影響預(yù)后的一大因素。Yang等[17]對(duì)63例術(shù)后肝癌標(biāo)本、10例癌旁組織和10例正常肝組織研究發(fā)現(xiàn)，survivin在肝癌中表達(dá)率為77.8%；其表達(dá)與環(huán)加氧酶2表達(dá)呈正相關(guān)，而在正常肝組織中表達(dá)率為0%，其表達(dá)與病理分級(jí)有關(guān)；多因素Cox回歸分析提示，survivin 可以作為肝癌術(shù)后患者的獨(dú)立預(yù)后因素。Cho等[15]對(duì)73例肝癌術(shù)后標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，survivin表達(dá)陽(yáng)性率為44%，其中胞核survivin表達(dá)陽(yáng)性率為34%，與胞質(zhì)survivin相比，胞核survivin表達(dá)陽(yáng)性的肝癌患者復(fù)發(fā)率較高。由此認(rèn)為，胞核survivin更有希望成為判斷肝癌預(yù)后的標(biāo)志物。但也有部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，survivin對(duì)肝癌預(yù)后的評(píng)估無(wú)明顯意義，Guo等[18]運(yùn)用免疫組織化學(xué)技術(shù)研究47例肝癌術(shù)后標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，survivin在肝癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于癌旁組織和正常肝臟組織，但與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)；Augello等[19]對(duì)80例合并肝硬化的肝癌患者手術(shù)標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，survivin在肝癌組織中高表達(dá)，其信使RNA水平與腫瘤分期(pT3、pT4)、腫瘤分級(jí)(Ⅲ、Ⅳ)以及血管侵犯相關(guān)，而與患者總生存期無(wú)明顯相關(guān)性。

3應(yīng)用前景

研究發(fā)現(xiàn)，survivin在肝癌細(xì)胞中特異性高表達(dá)，與肝癌細(xì)胞增殖、凋亡抵抗、血管形成和耐藥性有關(guān)，因此，特異性地抑制肝癌細(xì)胞中survivin的表達(dá)可能是治療肝癌的新途徑[20]。

3.1反義寡核苷酸技術(shù)反義寡核苷酸是人工合成的與目標(biāo)信使RNA堿基互補(bǔ)配對(duì)的單鏈DNA或RNA(一般8～50個(gè)核苷酸長(zhǎng)度)，其可特異性地與目標(biāo)信使RNA結(jié)合從而抑制或封閉特定基因的表達(dá)[21]。Sun等[22]設(shè)計(jì)的survivin反義寡核苷酸(5′-ACCCATGCCGCCGCCGCCAC-3′)在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中可以劑量依賴性地下調(diào)survivin 信使RNA和蛋白水平，抑制人肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，激活caspase-3相關(guān)的凋亡信號(hào)通路，并第1次在裸鼠原位移植性肝癌模型中靜脈全身應(yīng)用而發(fā)揮其抗腫瘤能力；隨后又運(yùn)用全基因?qū)ぐ屑夹g(shù)篩選出A7、A10等有效的survivin反義寡核苷酸[23]。survivin反義寡核苷酸不僅可以促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，還能提高某些抗腫瘤藥物對(duì)肝癌的治療作用。吳風(fēng)云等[24]發(fā)現(xiàn)，聚乙烯亞胺攜帶survivin反義寡核苷酸可以抑制人肝癌細(xì)胞系的增殖和克隆形成，并抑制肝癌腋下移植瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)其生存時(shí)間，且可增加其對(duì)氟尿嘧啶的化療敏感性。

3.2RNA干擾技術(shù)RNA干擾是利用與靶基因同源的雙鏈RNA在細(xì)胞內(nèi)被特異性地降解為小干擾RNA(small interfering ribonucleic acid，siRNA)而觸發(fā)的轉(zhuǎn)錄后基因沉默技術(shù)。Cheng等[25]構(gòu)建的survivin RNA干擾真核表達(dá)載體轉(zhuǎn)染人肝癌細(xì)胞系，可使G2/M期細(xì)胞減少、凋亡指數(shù)提高15.6%。Zhang等[26]成功構(gòu)建了腺病毒介導(dǎo)的survivin短發(fā)夾RNA轉(zhuǎn)染體系，其可導(dǎo)致人肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制、G1期阻滯、有絲分裂障礙并促進(jìn)凋亡，安全、有效地抑制人肝癌細(xì)胞的致瘤性并延長(zhǎng)裸鼠生存期。Wu等[27]構(gòu)建了一種RGD序列修飾的磁共振成像可見(jiàn)的非病毒納米載體轉(zhuǎn)運(yùn)survivin siRNA(RGD-PEG-g-PEI-SPION/siRNA)，其可有效靶向轉(zhuǎn)運(yùn)survivin siRNA至人肝癌細(xì)胞系，從而下調(diào)survivin 信使RNA和蛋白的表達(dá)，抑制其增殖，并通過(guò)上調(diào)活化型caspase-3促進(jìn)其凋亡，這為肝癌的靶向治療和磁共振成像定位提供了新的技術(shù)平臺(tái)。上述結(jié)果表明，通過(guò)RNA干擾技術(shù)下調(diào)survivin 信使RNA和蛋白的表達(dá)，可以明顯抑制肝癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡。另外，survivin RNA干擾還可以增加肝癌細(xì)胞對(duì)某些化療藥物的敏感性。研究表明，順鉑化療后磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路介導(dǎo)的survivin表達(dá)上調(diào)、凋亡減少可能與臨床常見(jiàn)的肝癌對(duì)順鉑的耐受有關(guān)，而利用特異性的survivin siRNA在體內(nèi)外均可增強(qiáng)肝癌對(duì)順鉑的化療敏感性[28-29]。Song等[30]發(fā)現(xiàn)，特異性的survivin siRNA可以抑制survivin基因表達(dá)、逆轉(zhuǎn)阿霉素耐藥的人肝癌細(xì)胞系對(duì)阿霉素的耐藥性，并下調(diào)肺耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)，提示survivin siRNA可能是通過(guò)抑制肺耐藥相關(guān)蛋白表達(dá)來(lái)增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的化療敏感性。Hung等[31]觀察發(fā)現(xiàn)，survivin siRNA可以提高人肝癌細(xì)胞系對(duì)吉西他濱的治療敏感性，這可能是通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激完成的。

3.3自殺基因療法自殺基因療法是指通過(guò)向靶細(xì)胞中導(dǎo)入治療基因從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。survivin在癌組織中的轉(zhuǎn)錄活性增高，提示survivin啟動(dòng)子有癌癥特異性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。Ahn等[32]構(gòu)建了原位肝癌大鼠模型，通過(guò)尾靜脈腺病毒轉(zhuǎn)運(yùn)的survivin啟動(dòng)子調(diào)控的腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體基因轉(zhuǎn)錄擴(kuò)增體系，可以靶向定位肝癌細(xì)胞，表達(dá)相關(guān)治療基因，而避免了對(duì)正常肝細(xì)胞的影響；Kim等[33]發(fā)現(xiàn)，瘤內(nèi)注射此體系較靜脈注射應(yīng)用療效更佳。Xu等[34]構(gòu)建了survivin 啟動(dòng)子調(diào)控去除E1A基因(924～947 bp)和E1B基因的腺病毒轉(zhuǎn)運(yùn)甲胎蛋白啟動(dòng)子調(diào)控的肝癌抑制基因1表達(dá)組件；體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明其可特異、安全、有效地抑制人肝癌細(xì)胞系生長(zhǎng)，其機(jī)制可能是腺病毒復(fù)制引起的肝癌細(xì)胞裂解以及誘導(dǎo)caspase-9/caspase-3相關(guān)的線粒體凋亡途徑。Wang等[35]構(gòu)建了包含survivin啟動(dòng)子和白樹(shù)毒素基因的重組質(zhì)粒-pSur-Gel， 其可有效、特異、安全地抑制肝癌生長(zhǎng)，這可能是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死作用的結(jié)果。Zhang等[36]通過(guò)一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，131I-美妥昔單抗可以靶向肝癌細(xì)胞進(jìn)行放射治療，同時(shí)還能促進(jìn)高度保守的堿基重復(fù)序列CC(A/T) 6GG修飾的survivin啟動(dòng)子調(diào)控的含人硫酸酯酶1基因的溶瘤腺病毒體系腺病毒的復(fù)制、人硫酸酯酶1的表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，為聯(lián)合溶瘤療法、基因治療和放射免疫療法治療肝癌揭開(kāi)了新篇章。

3.4核糖酶技術(shù)Fei等[37]設(shè)計(jì)了4種抗survivin 信使RNA錘頭狀核酶(R1、R2、R3、R4)，其可在特異位點(diǎn)裂解survivin 信使RNA，下調(diào)人肝癌細(xì)胞系survivin 信使RNA和蛋白水平、誘導(dǎo)有絲分裂障礙和caspase-3依賴的細(xì)胞凋亡，其有效性為R3>R1>R4>R2，而串聯(lián)核酶R134比任何單核酶更有效；在進(jìn)一步的肝癌異種移植小鼠模型中，相應(yīng)的核酶/腺病毒展現(xiàn)了與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)一致的抑制腫瘤生長(zhǎng)能力，提示腺病毒轉(zhuǎn)運(yùn)R134體系有望成為肝癌新的基因治療方法。

3.5突變體Zhang等[38]通過(guò)多腺苷二磷酸核糖聚合酶活性測(cè)定、熒光素酶實(shí)驗(yàn)及流式細(xì)胞技術(shù)發(fā)現(xiàn)，survivin顯性負(fù)性突變體T34A、C84A可誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞系凋亡，而survivin雙點(diǎn)突變體TC34.82AA展現(xiàn)出了更強(qiáng)大的促凋亡作用。

3.6小分子拮抗劑Park等[39]用人肝癌細(xì)胞系構(gòu)建裸鼠荷瘤模型，予小分子拮抗劑M4N靜脈或經(jīng)口全身給藥可安全有效地抑制肝癌生長(zhǎng)；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其機(jī)制可能是細(xì)胞分裂周期基因2、survivin 信使RNA及蛋白水平減少介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。

3.7免疫治療Shen等[40]設(shè)計(jì)了一種人白細(xì)胞抗原A2限制性點(diǎn)突變型腫瘤相關(guān)性抗原survivin表位九肽Sur79L2，在體外刺激人白細(xì)胞抗原A2陽(yáng)性肝癌患者腹水中的腫瘤相關(guān)性淋巴細(xì)胞，其中提取出的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞可以交叉識(shí)別并通過(guò)產(chǎn)生顆粒酶B裂解表達(dá)野生型survivin抗原的靶肝癌細(xì)胞系。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，研制以Sur79L2為基礎(chǔ)的瘤苗或許可以成為治療survivin陽(yáng)性肝癌的新方向。

4小結(jié)

survivin作為一種新型的凋亡抑制蛋白，自發(fā)現(xiàn)以來(lái)便備受矚目。初步的研究已揭示，survivin與多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)?？梢钥隙ǖ氖?，survivin的高表達(dá)與肝癌的診斷、轉(zhuǎn)移及預(yù)后存在某種聯(lián)系，但具體的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。作為治療肝癌潛在的基因靶點(diǎn)，通過(guò)RNA干擾等新技術(shù)，沉默survivin基因可以安全、有效、特異地殺死肝癌細(xì)胞，為臨床治療肝癌提供新的方法。

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Research Advances in Clinical Application of Survivin in Hepatocellular CarcinomaLILu-rong,HUANGXiao-dan，JIGuo-zhong.(InstituteofDigestiveEndoscopyandMedicalCenterforDigestiveDiseases,theSecondAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210011，China)

Abstract:Survivin is a member of the inhibitor of apoptosis,upregulated in hepatocellular carcinoma,and it is of great importance to assisted diagnosis,metastasis judgment and prognosis of hepatocellular carcinoma.It is shown to be involved in proliferation,apoptosis inhibition and angiogenesis.Multiple methods,such as antisense oligonucleotide and RNA interference technology can specifically inhibit the expression of surviving,thus presents certain anti-hepatoma effect,and is attracting considerable attention as a potential target for hepatocellular carcinoma therapies.

Key words：Hepatocellular carcinoma; Survivin; Clinical application

收稿日期：2014-04-03修回日期：2015-02-11編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：江蘇省衛(wèi)生廳青年科研課題(Q201301)；江蘇省教育廳高校自然科學(xué)研究項(xiàng)目(12KJD320001)；南京市科技局重點(diǎn)項(xiàng)目(201104029)；南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展計(jì)劃青年項(xiàng)目(QYK11227)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.021

中圖分類號(hào)：R735.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)14-2549-04