替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后血小板功能和炎癥因子的影響

高鵬，仲寧，暢君毅

· 論著 ·

替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后血小板功能和炎癥因子的影響

高鵬，仲寧，暢君毅

目的比較替格瑞洛和氯吡格雷對(duì)急性冠脈綜合征（ACS）患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)后血小板功能和炎癥因子的影響。方法入選2013年1月～2014年2月于新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科接受冠狀動(dòng)脈造影確診為ACS患者84例，其中男性52例，女性32例，年齡50～71（60.48±8.96）歲。按入院順序隨機(jī)分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，每組各42例。替格瑞洛組應(yīng)用阿司匹林+替格瑞洛抗血小板治療；氯吡格雷組應(yīng)用阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治療。兩組患者均觀察治療12個(gè)月。于治療前、術(shù)后24 h、術(shù)后7 d、術(shù)后28 d檢測(cè)血小板最大聚集率（MPAR）、P2Y12反應(yīng)單位（PRU）、可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體（sCD40L）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP），并監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)。隨訪(fǎng)12個(gè)月的缺血事件和出血事件。結(jié)果術(shù)后24 h、術(shù)后7 d、術(shù)后28 d替格瑞洛組患者的MPAR及PRU均顯著低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。兩組患者炎癥因子水平均在術(shù)后24 h出現(xiàn)峰值，隨后下降。術(shù)后24 h、7 d、28 d替格瑞洛組患者的hs-CRP和sCD40L水平均低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。隨訪(fǎng)12個(gè)月內(nèi)，替格瑞洛組缺血事件發(fā)生率低于氯吡格雷組（2.38% vs. 19.05%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論ACS患者PCI術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛抗血小板聚集和炎癥反應(yīng)優(yōu)于氯吡格雷，并降低缺血事件發(fā)生率。

急性冠脈綜合征；炎癥因子；替格瑞洛；氯吡格雷

目前經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）已經(jīng)成為早期開(kāi)通急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者病變動(dòng)脈的主要手段，但是PCI術(shù)后擴(kuò)張部位再狹窄的發(fā)生率仍高達(dá)25%～50%[1]。許多因素參與了再狹窄的發(fā)生，其中主要是支架植入，缺血-再灌注損傷觸發(fā)了血管內(nèi)炎癥反應(yīng)。血清中與炎癥有關(guān)的生物標(biāo)志物如高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C reactive protein，hs-CRP）和可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體（soluble cell differentiation antigen 40 ligand，sCD40L）參與不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、演變及破裂，最后導(dǎo)致血栓形成。如果能在拮抗血小板聚集的同時(shí)有效地抑制炎癥反應(yīng)，能夠延緩或減少再狹窄的發(fā)生。已有研究表明[2]，P2Y12受體抑制劑具有抗炎作用。目前廣泛應(yīng)用的P2Y12受體抑制劑氯吡格雷是一種前體藥物，存在起效慢、藥物抵抗、對(duì)P2Y12受體不可逆抑制、停藥后血小板功能恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)等缺點(diǎn)[3]。替格瑞洛是一種新型P2Y12受體抑制劑。本研究旨在評(píng)價(jià)替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)ACS患者PCI術(shù)后的療效和抗炎作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和分組入選2013年1月～2014年2月于新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科接受冠狀動(dòng)脈造影確診為ACS患者84例，其中男性52例，女性32例，年齡50～71（60.48±8.96）歲。按入院順序隨機(jī)分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，每組各42例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①ACS診斷符合《2007年ACC/ AHA冠心病診斷分型指南》中ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）；②冠狀動(dòng)脈造影顯示至少一處狹窄需要接受PCI治療；③首次發(fā)病并在12 h內(nèi)成功完成PCI治療；④簽署知情同意書(shū)，能夠堅(jiān)持復(fù)查隨訪(fǎng)，資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近2周應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、非甾體類(lèi)消炎藥；②有應(yīng)用替格瑞洛或氯吡格雷的禁忌癥，如凝血異常、消化性潰瘍、主動(dòng)脈夾層、近4周有外科手術(shù)、嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克或活動(dòng)性出血等；③尚未控制的高血壓（收縮壓＞180 mmHg或舒張壓＞110 mmHg）；④引起血流動(dòng)力學(xué)紊亂的心律失常，紐約心功能分級(jí)（NYHA）Ⅳ級(jí)；⑤嚴(yán)重肝功能不全（谷丙轉(zhuǎn)氨酶達(dá)正常上限2倍以上）、嚴(yán)重腎功能不全（需透析）、惡性腫瘤、妊娠哺乳期婦女。

1.2 治療方法兩組患者入院后均給予基礎(chǔ)治療：①硝酸異山梨酯緩釋片20 mg 2/日，口服12個(gè)月；②阿司匹林300 mg，PCI術(shù)前即刻嚼服，術(shù)后拜阿司匹林100 mg 1/日，口服12個(gè)月；③低分子肝素鈣注射液于PCI術(shù)后開(kāi)始85 IU/kg，1/12 h皮下注射，連用7 d；④阿托伐他汀鈣片10 mg 1/日，口服12個(gè)月；⑤根據(jù)病情需要給予胰島素皮下注射、纈沙坦、氨氯地平、美托洛爾及曲美他嗪口服。兩組患者均應(yīng)用國(guó)產(chǎn)Firebird雷帕霉素藥物洗脫支架（上海微創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司）成功接受PCI，術(shù)后血管開(kāi)通且殘余狹窄＜20%，心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolytic in myocardial infarction，TIMI）血流達(dá)Ⅲ級(jí)，無(wú)急性支架內(nèi)血栓形成。除基礎(chǔ)治療外，替格瑞洛組于PCI術(shù)前給予替格瑞洛（倍林達(dá)，瑞典AstraZeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130020）負(fù)荷劑量180 mg，術(shù)后給予維持劑量90 mg 1/12 h，口服12個(gè)月；氯吡格雷組于PCI術(shù)前給予硫酸氯吡格雷（杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410）負(fù)荷劑量300 mg，術(shù)后給予維持劑量75 mg 2/日，口服12個(gè)月。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)

1.3.1 標(biāo)本采集治療前、術(shù)后24 h、術(shù)后7 d、術(shù)后28 d空腹采集肘靜脈血4份：①3.8%枸櫞酸鈉抗凝真空采血管采標(biāo)本，用于檢測(cè)血小板最大聚集率（maximum platelet aggregation rate，MPAR）；②取2 ml靜脈血置于VerifyNow枸櫞酸鈉抗凝真空采血管，標(biāo)本用于檢測(cè)P2Y12反應(yīng)單位（P2Y12reactivity unit，PRU）；③用于檢測(cè)炎癥因子的2份標(biāo)本各2 ml，于3h內(nèi)低溫離心（4℃，3000 r/ min，10min）后取血清，將血清標(biāo)本編號(hào)存于-80℃冰箱待測(cè)。

1.3.2 指標(biāo)測(cè)量方法①M(fèi)PAR采用PL-11血小板聚集分析儀及配套試劑、誘聚劑ADP（南京神州英諾華醫(yī)療科技有限公司）檢測(cè)。取標(biāo)本置于儀器的待測(cè)位置，按鍵測(cè)試并打印結(jié)果。②PRU檢測(cè)采用Verify Now抗血小板治療監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（上海新儀儀器有限公司）及其配套光路質(zhì)控板、試劑質(zhì)控物、P2Y12阻斷劑檢測(cè)板。③hs-CRP和sCD40L水平采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定，試劑盒購(gòu)自北京晶美生物工程有限公司。④安全性指標(biāo)監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖，記錄用藥后的不良反應(yīng)。

1.4 隨訪(fǎng)出院后每月定期電話(huà)或門(mén)診隨訪(fǎng)，記錄所有患者出院后12個(gè)月內(nèi)的缺血事件（支架內(nèi)再狹窄或血栓形成、腦血栓形成、急性心肌梗死、心源性死亡）和出血事件（輕微出血，小出血，主要出血）。出血事件包括：穿刺部位血腫、大片瘀斑，消化道大出血，牙齦、皮膚粘膜出血。出血分級(jí)依據(jù)TIMI出血評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]分為3類(lèi)：①主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血（包括影像學(xué)）伴血紅蛋白濃度下降≥5g/dL；②小出血：臨床可見(jiàn)出血伴血紅蛋白濃度下降3～5 g/dL；③輕微出血：臨床可見(jiàn)出血伴血紅蛋白濃度下降＜3 g/dL。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線(xiàn)資料比較兩組患者的性別比例、年齡、體質(zhì)指數(shù)、血脂、血壓、左室射血分?jǐn)?shù)、ACS臨床分型、PCI治療情況等基線(xiàn)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2 兩組血小板聚集功能比較術(shù)后24 h、術(shù)后7 d、術(shù)后28 d替格瑞洛組患者的MPAR及PRU均顯著低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）（表2）。

2.3 兩組炎癥因子水平比較兩組患者炎癥因子水平均在術(shù)后24 h出現(xiàn)峰值，隨后下降。術(shù)后24 h、7 d、28 d替格瑞洛組患者的hs-CRP和sCD40L水平均低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）（表3）。

2.4 兩組術(shù)后缺血事件和出血事件發(fā)生情況隨訪(fǎng)12個(gè)月內(nèi)，替格瑞洛組缺血事件發(fā)生率低于氯吡格雷組（2.38% vs. 19.05%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

2.5 不良反應(yīng)替格瑞洛組有1例自訴活動(dòng)后輕微胸悶氣促，體格檢查、胸部正位片及肺功能測(cè)定未見(jiàn)異常，減少活動(dòng)后緩解。兩組患者均未出現(xiàn)心電圖、血常規(guī)及肝腎功能的異常。

3 討論

炎癥因子和血小板活化在ACS發(fā)病、進(jìn)展、PCI術(shù)后并發(fā)癥及再狹窄的發(fā)生過(guò)程中起著重要作用。hs-CRP和CD40L是導(dǎo)致ACS血栓形成的炎性介質(zhì)。hs-CRP是由白細(xì)胞介素-6誘導(dǎo)在肝細(xì)胞內(nèi)合成的細(xì)胞因子，在冠狀動(dòng)脈斑塊的部分細(xì)胞中也有合成，是ACS患者發(fā)生心血管事件獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子[5]；sCD40L是由膜結(jié)合性白細(xì)胞分化抗原40配體（CD40L）水解而成的三聚肽片段，兩型CD40L均可與CD40受體相結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，刺激炎癥細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生，吸引巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中聚集引發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，其高表達(dá)與斑塊的不穩(wěn)定性增加密切相關(guān)[6-8]，已成為臨床上預(yù)測(cè)心血管病未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)和提供風(fēng)險(xiǎn)分層的重要指標(biāo)[9]。

表1 兩組患者的基本資料情況

表2 兩組患者治療前后血小板聚集功能比較

表3 兩組患者治療前后炎癥因子水平的比較

表4 兩組患者12個(gè)月內(nèi)缺血事件和出血事件的隨訪(fǎng)結(jié)果

本研究結(jié)果顯示：①術(shù)后24 h、術(shù)后7 d、術(shù)后28 d替格瑞洛組患者的MPAR及PRU均顯著低于氯吡格雷組，顯示替格瑞洛抗血小板作用較氯吡格雷作用強(qiáng)，作用更持久[10-12]；②術(shù)后24 h兩組患者的炎癥因子水平出現(xiàn)峰值，隨后遞減。分析可能原因?yàn)椋呵蚰覕U(kuò)張和支架植入的機(jī)械擠壓對(duì)血管內(nèi)膜的損傷，誘導(dǎo)和加重炎癥反應(yīng)，hs-CRP、sCD40L增加，替格瑞洛和氯吡格雷兩種P2Y12受體抑制劑均有抗炎作用，隨后下降；③隨訪(fǎng)12個(gè)月中，替格瑞洛組缺血事件發(fā)生率低于氯吡格雷組，均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，這與其他研究結(jié)果相符合[13]。替格瑞洛改善患者預(yù)后優(yōu)于氯吡格雷，二者均較安全。本研究中替格瑞洛組有1例出現(xiàn)輕度呼吸困難，在繼續(xù)治療中緩解，這與國(guó)外的報(bào)道一致[14]。目前替格瑞洛導(dǎo)致呼吸困難的原因尚不清楚[15]，有待進(jìn)一步研究。

P2Y12受體主要分布在血小板膜，同屬于視紫紅質(zhì)類(lèi)G蛋白偶聯(lián)受體家族。①當(dāng)配體與P2Y12受體結(jié)合后，將激活磷酯酰肌醇3激酶，活化絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶B，致血小板糖蛋白受體和纖維蛋白原活性位點(diǎn)暴露，兩者交聯(lián)以及血小板之間發(fā)生聚集。②P2Y12受體還表達(dá)于炎癥細(xì)胞表面，包括中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞，促使其激活和遷移。因此P2Y12受體抑制劑具有抗炎作用[2]。P2Y12受體抑制劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為噻吩吡啶類(lèi)和非噻吩吡啶類(lèi)。氯吡格雷屬于噻吩吡啶類(lèi)，其活性代謝產(chǎn)物上的活性巰基可與P2Y12受體胞外半胱氨酸殘基Cys17和Cys270之間形成二硫鍵，與P2Y12受體不可逆結(jié)合，導(dǎo)致受體結(jié)構(gòu)改變并永久失活。替格瑞洛屬于非噻吩吡啶類(lèi)，是一種環(huán)戊基三唑嘧啶類(lèi)藥物，較氯吡格雷有下列優(yōu)點(diǎn)：①與P2Y12受體可逆性結(jié)合，不會(huì)造成受體構(gòu)象永久改變，一旦停藥，血小板聚集功能可迅速恢復(fù)，從而降低了出血風(fēng)險(xiǎn)[16]；②本身具有生物活性，不需要經(jīng)過(guò)肝臟代謝酶生物轉(zhuǎn)化[17]，通過(guò)CYP3A4（細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)A亞家族其中一種代謝酶）分解后產(chǎn)生活性代謝物AR-C124910XX也具有替格瑞洛同樣的活性[18]；③口服吸收迅速，起效更早，作用時(shí)間更持久；④個(gè)體間變異低；⑤替格瑞洛及活性代謝產(chǎn)物主要通過(guò)糞便排出體外，腎功能不全無(wú)需調(diào)整藥物劑量[19]；⑥替格瑞洛快速?gòu)?qiáng)大的抗血小板聚集和抗炎作用，發(fā)揮更好的血管與心肌保護(hù)和修復(fù)的功能。

綜上所述，替格瑞洛同時(shí)具有抗血小板聚集和抗炎雙重作用，療效穩(wěn)定，可降低心血管缺血事件，并不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。雖然替格瑞洛價(jià)格較貴，但在降低死亡率和復(fù)合終點(diǎn)事件方面仍具有成本效益優(yōu)勢(shì)[20]。因此，2012年12月美國(guó)心臟病學(xué)基金會(huì)（American College of Cardiology Foundation，ACCF）和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）聯(lián)合發(fā)表的《2013年美國(guó)ACCF/AHASTEMI治療指南》中[21-23]，對(duì)經(jīng)PCI的患者抗血小板治療推薦選擇替格瑞洛（推薦級(jí)別Ib），對(duì)UAP或STEMI的患者抗血小板治療推薦選擇替格瑞洛（推薦級(jí)別Ib）。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）分別于2011年和2012年將普拉格雷和替格瑞洛列入了非ST 段抬高型心肌梗死-急性冠脈綜合征（non-ST segment elevation myocardial infarction-acute coronary syndrome，NSTEMI-ACS）和STEMI的防治指南[24,25]，并指出作為抗血小板治療用藥策略的一部分，僅在普拉格雷和替格瑞洛無(wú)藥或存在用藥禁忌癥時(shí)才選用氯吡格雷。二者較傳統(tǒng)ADP受體阻滯劑氯吡格雷的優(yōu)越性由此可見(jiàn)一斑。

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Influence of ticagrelor and clopidogrel on platelet function and inflammatory factors in patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention

GAO Peng*, ZHONG Ning, CHANG Jun-yi.*Department of Cardiovasology, Second People's Hospital of Xinxiang City, Henan Province, Xinxiang 453002, China. Corresponding author: GAO Peng, E-mail: gaopengxxs@163.com

ObjectiveTo compare the influence of ticagrelor and clopidogrel on platelet function and inflammatory factors in patients with acute coronary syndrome (ACS) after percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsACS patients diagnosed by coronary angiography (n=84, male 52, female 32, aged from 50 to 71 and average age=60.48±8.96) were chosen from Jan. 2013 to Feb. 2014, and then divided randomly into ticagrelor group and clopidogrel group (each n=42). The ticagrelor group was given anti-platelet treatment with aspirin+ticagrelor and clopidogrel group, with aspirin+clopidogrel for 12 m. The changes of maximum platelet aggregation rate (MPAR), P2Y12 reaction unit (PRU), sCD40L and high sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) were detected before, 24 h, 7 d and 28 d after PCI. The adverse reactions were monitored, and ischemic and bleeding events were followed up for 12 m.ResultsMPAR and PRU were significantly lower in ticagrelor group than those in clopidogrel group 24 h, 7 d and 28 d after PCI (all P＜0.01). The levels of inflammatory factors reached the peak 24 h after PCI and then decreased in 2 groups. The levels of hs-CRP and sCD40L were lower in ticagrelor group than those in clopidogrel group 24 h, 7 d and 28 d after PCI (all P＜0.05). During 12-m follow-up period, the incidence of ischemic events was lower in ticagrelor group than that in clopidogrel group (2.38% vs. 19.05%, P＜0.05).ConclusionTicagrelor is better than clopidogrel in anti-platelet aggregation and relieving inflammatory reactions, and it can reduce the incidence of ischemic events in ACS patients after PCI.

Acute coronary syndrome; Inflammatory factors; Ticagrelor; Clopidogrel

R541.4

A

1674-4055(2015)06-0763-04

2015-06-23）

（責(zé)任編輯：姚雪莉）

1453002 新鄉(xiāng),河南省新鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科

高鵬,E-mail:gaopengxxs@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.06.12