氟桂利嗪聯(lián)合卡馬西平治療偏頭痛的療效及作用機(jī)制

劉 英，付 勇，黃泗霖

(四川省三臺(tái)縣人民醫(yī)院，四川 三臺(tái) 621100)

氟桂利嗪聯(lián)合卡馬西平治療偏頭痛的療效及作用機(jī)制

劉 英，付 勇，黃泗霖

(四川省三臺(tái)縣人民醫(yī)院，四川 三臺(tái) 621100)

目的 探討氟桂利嗪聯(lián)合卡馬西平治療偏頭痛的臨床療效及作用機(jī)制。方法 將156例偏頭痛患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組78例給予氟桂利嗪睡前口服，觀察組78例在此基礎(chǔ)上聯(lián)合卡馬西平餐后口服，2組均以3個(gè)月為1個(gè)療程。觀察2組治療前后漢密爾頓焦慮量表(HAMA)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、貝克-拉范森躁狂量表(BRMS)評(píng)分及頭痛程度、發(fā)作頻率、發(fā)作時(shí)間、伴隨癥狀、顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度、內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)、5-羥色胺(5-HT)和β-內(nèi)啡肽(β-EP)水平的變化。結(jié)果 治療后2組HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分、BRMS評(píng)分、疼痛程度、發(fā)作頻率和發(fā)作時(shí)間均較治療前顯著改善(P均<0.01)，且觀察組改善幅度均顯著大于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)；觀察組惡心、嘔吐、畏光、怕聲的消失率均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)；2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度均較治療前顯著減慢(P<0.05或P<0.01)，且觀察組顯著慢于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。治療后2組血漿NO、5-HT和β-EP水平均較治療前顯著上升(P均<0.01)，ET水平均顯著下降(P均<0.01)，而觀察組各指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論 氟桂利嗪聯(lián)合卡馬西平可顯著改善偏頭痛患者焦慮、抑郁和狂躁等不良情緒，緩解頭痛程度，降低發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時(shí)間，調(diào)節(jié)血管、神經(jīng)和神經(jīng)遞質(zhì)的功能，在改善不良情緒的同時(shí)，有效緩解偏頭痛病情，形成良性循環(huán)。

偏頭痛；焦慮；抑郁；躁狂；卡馬西平；氟桂利嗪

偏頭痛為慢性神經(jīng)血管疾病，常反復(fù)發(fā)作，發(fā)作前可伴有視物模糊、肢體麻木等癥狀，發(fā)作時(shí)以中重度搏動(dòng)樣頭痛為主要表現(xiàn)，可單側(cè)或雙側(cè)發(fā)病，并逐漸加重，給患者的生活及工作造成不同程度的影響。大多數(shù)研究認(rèn)為，遺傳、精神心理障礙、疲勞、強(qiáng)烈光照以及低血糖等均是誘發(fā)偏頭痛的常見因素[1-2]。隨著人們生活和工作節(jié)奏的不斷加快，抑郁、焦慮、狂躁等不良情緒狀態(tài)與偏頭痛的共病率越來越高，一方面成為該病最重要的誘發(fā)因素之一，另一方面又是偏頭痛發(fā)作的結(jié)果。因此，在改善腦部血管痙攣的同時(shí)對(duì)患者的不良情緒狀態(tài)進(jìn)行有效抑制可加速偏頭痛癥狀的緩解，并降低其發(fā)病頻率。本研究探討了氟桂利嗪聯(lián)合卡馬西平治療偏頭痛的臨床療效及作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇我院神經(jīng)內(nèi)科2011年3月—2013年6月收治的偏頭痛患者156例，均符合《偏頭痛診斷與防治專家共識(shí)》[3]中制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且處于發(fā)作期，發(fā)作頻率>3次/月。排除確診為高血壓病、腦外傷后、急性腦血管病、腦部惡性腫瘤等原因引起的偏頭痛患者，合并有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能異常者，服用止痛藥物頻率>10次/月者。將上述患者按照隨機(jī)對(duì)照原則分為2組：觀察組78例，男27例，女51例；年齡35～60(39.22±8.10)歲；病程1～15(5.23±2.28)年；無先兆偏頭痛68例，有先兆偏頭痛7例，偏頭痛性眩暈2例；單側(cè)頭痛61例，雙側(cè)頭痛17例；伴隨惡心78例，嘔吐73例，畏光68例，怕聲68例。對(duì)照組78例，男25例，女53例；年齡35～59(39.10±8.06)歲；病程1～15(5.10±2.35)年；無先兆偏頭痛67例，有先兆偏頭痛9例，偏頭痛性眩暈3例；單側(cè)頭痛60例，雙側(cè)頭痛18例；伴隨惡心78例，嘔吐67例，畏光72例，怕聲70例。2組性別、年齡、病程、類型、部位、伴隨癥狀等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 2組均給予維生素B1、谷維素等改善神經(jīng)功能治療，給予鹽酸氟桂利嗪膠囊5 mg/次，每晚睡前口服。觀察組在此基礎(chǔ)上給予卡馬西平片0.1 g/次，3次/d餐后口服。2組均以3個(gè)月為1個(gè)療程，之后緩慢減量直至停藥，治療過程中均不得服用其他鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥以及麥角胺制劑。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前后不良情緒狀態(tài)：采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)(14項(xiàng))、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)(24項(xiàng))以及貝克-拉范森躁狂量表(BRMS)(11項(xiàng))進(jìn)行評(píng)價(jià)。②治療前后頭痛情況：統(tǒng)計(jì)2組每月頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作時(shí)間，并采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)進(jìn)行頭痛程度評(píng)分，分值0～10分，10分疼痛程度最重。③伴隨癥狀改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)2組惡心、嘔吐、畏光、怕聲4個(gè)伴隨癥狀的消失率(陽(yáng)性例數(shù)中癥狀消失例數(shù)/陽(yáng)性例數(shù)×100%為癥狀消失率)，治療期間每個(gè)月隨訪1次，進(jìn)行血尿便常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查，評(píng)估藥物的不良反應(yīng)。④經(jīng)顱多普勒(TCD)檢查顱內(nèi)大腦中動(dòng)脈(MCA)、大腦前動(dòng)脈(ACA)、大腦后動(dòng)脈(PCA)、椎動(dòng)脈顱內(nèi)段(VA)和基底動(dòng)脈(BA)的血流速度。⑤抽取清晨空腹靜脈血，檢測(cè)血漿5-羥色胺(5-HT)、內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)和β-內(nèi)啡肽(β-EP)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1治療前后不良情緒狀態(tài)和疼痛程度、發(fā)作頻率和發(fā)作時(shí)間比較 治療后2組HAMD評(píng)分、HAMA評(píng)分、BRMS評(píng)分、疼痛程度、發(fā)作頻率和發(fā)作時(shí)間均較治療前顯著改善(P均<0.01)，且觀察組改善幅度均顯著大于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 2組不良情緒狀態(tài)和疼痛程度、發(fā)作頻率和發(fā)作時(shí)間比較

注：①與本組治療前比較，P<0.01；②與對(duì)照組比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.01。

2.2 治療后伴隨癥狀消失情況 治療后，觀察組惡心、嘔吐、畏光、怕聲的消失率均顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)，見表2。

表2 2組伴隨癥狀消失情況比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 治療前后顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度比較 治療后2組顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度均較治療前顯著減慢(P<0.05或P<0.01)，且觀察組顯著慢于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見表3。

2.4 治療前后血漿ET、NO、5-HT及β-EP水平比較 治療后2組血漿NO、5-HT和β-EP水平均較治療前顯著升高(P均<0.01)，ET水平顯著下降(P均<0.01)，且觀察組各指標(biāo)改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度比較

注：①與治療前比較，P<0.01；②與治療前比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.01；④與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4 2組治療前后血漿ET、NO、5-HT及β-EP水平比較

注：①與治療前比較，P<0.01；②與對(duì)照組比較，P<0.05；③與對(duì)照組比較，P<0.01。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組治療期間血尿黏常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。觀察組出現(xiàn)嗜睡5例，乏力3例，口干2例，胃部不適3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17%；對(duì)照組出現(xiàn)嗜睡4例，乏力2例，口干1例，胃部不適3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13%。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且均隨療程進(jìn)行而逐漸消失，未行特殊處理。

3 討 論

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，任何一種學(xué)說都無法準(zhǔn)確解釋其發(fā)作的全過程。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，偏頭痛的發(fā)生與大腦皮質(zhì)高度興奮有關(guān)，當(dāng)交感神經(jīng)興奮時(shí)，體內(nèi)去甲腎上腺素大量釋放，可影響大腦局部血管，使其發(fā)生痙攣、縮窄等病理改變，當(dāng)腦部血液流經(jīng)病變部位時(shí)，局部層流消失，湍流形成，可誘發(fā)遠(yuǎn)端缺血性改變，導(dǎo)致前列腺素、乳酸等物質(zhì)大量釋放，使腦組織發(fā)生缺氧缺血，進(jìn)而引發(fā)偏頭痛[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)偏頭痛患者合并有不同程度的焦慮、抑郁、躁狂等常見的不良情緒，這些不良應(yīng)激長(zhǎng)期伴隨著患者，可能成為誘發(fā)偏頭痛的病因，也可能是偏頭痛長(zhǎng)期發(fā)作所導(dǎo)致的后果，兩者互相影響，互為加重[5]。另外血漿NO、ET水平也參與該病的發(fā)生，其中NO是內(nèi)皮依賴性舒張因子的主要成分，具有類似神經(jīng)遞質(zhì)的信息傳遞功能，可影響基礎(chǔ)張力介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性松弛，還可介導(dǎo)局部神經(jīng)元興奮所致的腦血管擴(kuò)張；ET是內(nèi)皮依賴性收縮因子的主要成分，該物質(zhì)含量升高可使得大腦局部血管收縮，NO和ET保持動(dòng)態(tài)平衡才可維持正常的血管緊張度[6]。門凌等[7]研究報(bào)道，正常人體血漿中的5-HT大部分貯存在血小板α顆粒內(nèi)，而偏頭痛患者血小板聚集力增強(qiáng)，大量的5-HT、花生四烯酸等物質(zhì)被釋出，引起血管痙攣、縮窄等病理改變，此時(shí)血漿中5-HT水平顯著下降，刺激緩激肽的生成和滲出，擴(kuò)張顱內(nèi)血管，導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生。因此，偏頭痛患者與焦慮、抑郁等患者相似，血漿中5-HT的水平均較正常人群顯著下降，且水平越低病情越重，可能存在共同的神經(jīng)生化基礎(chǔ)[8]。

鹽酸氟桂利嗪為長(zhǎng)效鈣通道阻滯劑，是治療偏頭痛最常用的藥物之一。該藥脂溶性較強(qiáng)，較容易透過血腦屏障，可有效阻止鈣離子內(nèi)流，從而有助于促進(jìn)血管擴(kuò)張，抑制血管痙攣，糾正腦缺血缺氧，還可防止反應(yīng)性顱外血管擴(kuò)張及搏動(dòng)，緩解偏頭痛癥狀，且作用維持較為持久，尤其對(duì)基底動(dòng)脈和頸內(nèi)動(dòng)脈血管痙攣的作用更為顯著[9]。但是，隨著偏頭痛發(fā)病率的不斷上升、病情程度的不斷加重以及伴隨癥狀的多樣化，單藥治療越來越無法滿足患者和臨床醫(yī)生的要求，使得聯(lián)合用藥方案受到廣泛青睞。聯(lián)合用藥可顯著減少發(fā)作次數(shù)，縮短持續(xù)時(shí)間，降低疼痛程度評(píng)分，總有效率亦顯著升高[10-11]。

卡馬西平是治療神經(jīng)痛和癲癇的常用藥物，它可降低神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)鈉和鈣的通透性，阻滯鈉、鈣通道，抑制癲癇灶及周圍神經(jīng)元放電，恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，還可增強(qiáng)γ-氨基丁酸在突觸后的傳遞功能，減輕突觸對(duì)興奮沖動(dòng)的傳遞，從而減輕三叉神經(jīng)末梢受到刺激時(shí)的反應(yīng)，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛或神經(jīng)血管性機(jī)制的調(diào)節(jié)作用受到影響，最終達(dá)到防治偏頭痛的目的[12]。因此，本研究在氟桂利嗪治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用卡馬西平，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的患者不良情緒和癥狀的改善情況要明顯優(yōu)于單藥治療者，主要伴隨癥狀的消失率亦顯著升高，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明氟桂利嗪聯(lián)合卡馬西平可更好地緩解偏頭痛癥狀，并控制其反復(fù)發(fā)作，且聯(lián)合用藥并不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較好。

本研究結(jié)果還顯示，2組大腦中動(dòng)脈、前動(dòng)脈、后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈顱內(nèi)段和基底動(dòng)脈的血流速度均不同程度地增快，這可能是因?yàn)槠^痛發(fā)作后，顱內(nèi)動(dòng)脈處于持續(xù)擴(kuò)張的狀態(tài)，而后導(dǎo)致繼發(fā)性血管收縮，因此顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度增快。治療后2組顱內(nèi)動(dòng)脈血流速度均較治療前顯著減慢，且聯(lián)合治療的患者減慢幅度更大，說明兩藥聯(lián)合可更有效地調(diào)節(jié)腦血流速度。另外2組患者血漿NO和5-HT水平較治療前顯著上升，ET水平則顯著下降，而且聯(lián)合治療組變化幅度更為明顯，說明兩藥聯(lián)合可更為顯著地改善腦血管舒縮功能障礙，調(diào)節(jié)腦血流速度，改善患者血管痙攣、縮窄等狀態(tài)，從而緩解偏頭痛癥狀。β-EP是一種抑制性遞質(zhì)，可通過影響中樞疼痛通路的傳遞而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，本研究中兩藥聯(lián)合治療者血漿β-EP上升幅度顯著大于單藥治療，進(jìn)一步驗(yàn)證了聯(lián)合用藥對(duì)疼痛癥狀的改善作用。

綜上所述，氟桂利嗪聯(lián)合卡馬西平治療偏頭痛可顯著改善患者焦慮、抑郁和狂躁等不良情緒，緩解頭痛程度，降低發(fā)作頻率，縮短發(fā)作時(shí)間，顯著提高調(diào)節(jié)血管、神經(jīng)和神經(jīng)遞質(zhì)的功能，在改善不良情緒的同時(shí)，有效緩解偏頭痛病情，形成良性循環(huán)。

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Clinical efficacy and mechanism of flunarizine combined with carbamazepine in migraine

LIU Ying, FU Yong, HUANG Silin

(Santai County People’s Hospital, Santai 621100, Sichuan, China)

Objective It is to approach the clinical efficacy and mechanism of flunarizine combined with carbamazepine in migraine.Methods 156 patients with migraine were divided into 2 groups, 78 cases in each group.The patients in control group were treated with flunarizine, while the observation group was given carbamazepine.The courses of treatment in both groups were three months.The differences of HAMA, HAMD, BRMS, headache degree, seizure frequency, duration time, accompanying symptoms, adverse reaction, mean flow velocity of intracranial vessel, ET, NO, 5-HT and β-EP before and after treatment were observed in two groups.Results The HAMA, HAMD, BRMS, headache degree, seizure frequency and duration time after treatment were obviously improved than before treatment in both groups (allP<0.01), while the improvement in observation group was significantly larger than those in control group (P<0.05 orP<0.01).The disappeared rates of nausea, vomiting, photophobia, fear of sound in observation group were significantly higher than those in control group (allP<0.05).There was no significant difference in adverse reaction between the two groups (allP>0.05).The mean flow velocity of intracranial vessel in both groups after treatment was obviously slower than before treatment (P<0.05 orP<0.01), while the value in observation group was significantly smaller than that in control group (P<0.05 orP<0.01).The levels of NO, 5-HT and β-EP in both groups after treatment were obviously higher than before treatment (allP<0.01), whereas the levels of ET were decreased (allP<0.01).However, the levels of NO, 5-HT and β-EP in observation group were significantly improved than those in control group (P<0.05 orP<0.01).Conclusion Flunarizine combined with carbamazepine for migraine can effectively improve the bad mood such as anxiety, depression and mania, relieve headache, reduce frequency, and shorten duration time, with high security and significant efficacy.Based on this, the regulatory functions for vessel, nerve and neurotransmitter of two drugs are significantly improved, so as to improve the bad mood, relieve migraine symptoms, and so on in a virtuous circle.

migraine; anxiety; depression; mania; carbamazepine; flunarizine

劉英，女，本科，主要從事腦血管疾病研究工作。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.15.005

R747.2

A

1008-8849(2015)15-1609-04

2014-07-20