扶正化瘀膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的療效及對免疫功能和肝功能的影響

王傳敏，柯昌征，張銀華，孟忠吉

(湖北省十堰市太和醫(yī)院(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院)，湖北十堰442000)

慢性乙型肝炎(簡稱慢性乙肝)由乙型肝炎病毒引起，肝纖維化是各種慢性肝病進(jìn)展過程中肝損傷的共同病理表現(xiàn)，因此慢性乙肝常合并肝纖維化，若治療不及時，可使病情加重，甚至發(fā)展為肝硬化，故有效抑制或逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程極為重要，但單純進(jìn)行抗病毒治療并不能完全抑制肝纖維化的進(jìn)程［1］，故臨床治療慢性乙肝主要以抗病毒、抗纖維化以及消炎保肝等對癥治療為主［2］。2011年4月—2013年3月，筆者應(yīng)用扶正化瘀膠囊聯(lián)合阿德福韋酯膠囊治療58例慢性乙肝患者，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時期在我院門診就診及住院治療

的慢性乙肝患者116例，均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》制定的慢性乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，慢性乙肝病程 ＞6 個月，血清 HBsAg、血清 HBeAg及HBV DNA均陽性，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)超過正常值上限2倍以上但低于10倍，治療前1年內(nèi)未使用過任何抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑。排除藥物性肝病、酒精性肝病者，失代償期肝硬化者，合并甲型、丙型及丁型肝炎病毒感染者，治療依從性差、不能遵醫(yī)囑按時服用藥物者。采用數(shù)字表法將患者隨機分成2組:觀察組58例，男40例，女18例;年齡23～57(39．6±9.3)歲;病程1～6(4．7±1．3)年。對照組58 例，男38例，女20例;年齡21～58(40．2 ±9．5)歲;病程 1．5～6．5(4．8 ±1.4)年。2組性別構(gòu)成、年齡、病程等基本資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均＞0．05)，具有可比性。

1.2 治療方法 2組均采取常規(guī)對癥治療，均給予阿德福韋酯(商品名稱:代丁，天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 H20050803，10 mg/片)1片/次，1 次/d，晨服。觀察組在此基礎(chǔ)上給予扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 Z20020073，0．5 g/粒)5 粒/次，3 次/d，飯后口服。2組療程均為1年，治療期間均未使用其他抗病毒藥物、抗纖維化藥物、糖皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療前后檢測肝功能指標(biāo)ALT、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(ALB)水平。②治療前后采用化學(xué)發(fā)光法檢測肝纖維化指標(biāo)包括透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(Ⅳ－C)水平。③治療前后采用流式細(xì)胞術(shù)(FCM)全血免疫熒光法檢測免疫指標(biāo) T細(xì)胞亞群 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平。④觀察2組治療前后中醫(yī)證候如脅痛、少寐多夢、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、手足心熱變化情況。⑤2組治療期間復(fù)查血常規(guī)、腎功能及心電圖，觀察藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 15．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，行t檢驗;計數(shù)資料用頻數(shù)(n)或率(%)表示，行卡方檢驗。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較 2組治療前肝功能各項指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;治療后2組肝功能各項指標(biāo)水平較治療前顯著改善(P＜0．01或P＜0．05)，且觀察組各指標(biāo)改善程度優(yōu)于對照組(P均＜0．05)。見表1。

2.2 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較 2組治療前肝纖維化各項指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;治療后2組肝纖維化各項指標(biāo)水平均較治療前顯著改善(P均＜0．01)，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組(P均＜0．05)。見表2。

2.3 2組治療前后免疫指標(biāo)水平比較 治療前2組T細(xì)胞亞群免疫指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義;治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對照組(P 均 ＜0．05)，CD8+明顯低于對照組(P＜0．05)。見表3。

表1 2組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較(±s)

表1 2組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較(±s)

注:①與對照組比較，P ＜0．05。

組別 n 時間 ALT/(IU/L) AST/(IU/L) TBil/(μmol/L) ALB/(g/L)觀察組 58治療前治療后t P 151．45±32．14 40．34±8．83①25．907＜0．01 147．23±39．94 58．24±21．35①15．089＜0．01 50．46±11．57 25．88±6．78①14．300＜0．01 30．01±1．32 35．83±0．93①27．449＜0．01對照組 58治療前治療后t P 181．76±76．45 47．53±9．13 13．277＜0．01 151．16±43．45 77．28±31．47 10．487＜0．01 51．39±8．39 39．12±6．92 8．592＜0．05 30．42±1．32 32．32±1．12 8．358＜0．05

表2 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較(±s，μg/L)

表2 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)水平比較(±s，μg/L)

注:①與對照組比較，P ＜0．05。

組別 n 時間 HA LN PCⅢ Ⅳ－C觀察組 58治療前治療后t P 320．34±58．64 125．39±27．19①22．990＜0．01 177．98±31．28 105．87±16．57①15．345＜0．01 266．49±39．58 163．28±37．47①14．473＜0．01 187．41±27．72 124．23±25．83①12．699＜0．01對照組 58治療前治療后t P 314．48±59．09 160．59±25．88 18．153＜0．01 172．28±33．78 138．37±23．57 6．269＜0．01 263．48±34．18 187．07±37．48 11．472＜0．01 178．82±25．51 140．63±25．72 3．564＜0．01

表3 2組治前療后免疫指標(biāo)比較(±s)

表3 2組治前療后免疫指標(biāo)比較(±s)

注:①與對照組比較，P ＜0．05。

組別 n 時間 CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+觀察組 58治療前治療后t P 51．15±6．81 62．21±8．44①7．767＜0．05 33．71±5．87 38．25±6．34①4．002＜0．05 30．33±5．14 27．47±5．95①2．77＜0．05 1．31±0．45 1．55±0．49①2．747＜0．05對照組 58治療前治療后t P 51．88±7．15 53．17±5．95 1．056＞0．05 34．16±5．35 32．16±5．25 2．032＞0．05 31．11±6．49 29．21±7．49 1．46＞0．05 1．37±0．56 1．19±0．58 1．7＞0．05

2.4 2組治療前后中醫(yī)證候變化 治療前2組主要癥狀比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;治療后2組主要癥狀均顯著改善，且觀察組少寐多夢、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、手足心熱發(fā)生率明顯低于對照組(P均＜0．05)。見表4。

2.5 2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組治療期間均未發(fā)現(xiàn)心電圖、腎功能損害及其他不良反應(yīng)。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候變化情況比較 例(%)

3 討 論

慢性乙肝各臨床階段均伴有不同程度的肝纖維化，是在乙肝病毒等因素的作用下，肝竇內(nèi)肝星狀細(xì)胞被激活，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成增多而降解相對減少所致［4］。早期干預(yù)可抑制或逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進(jìn)展，從而預(yù)防肝硬化或肝癌的發(fā)生［5］。故治療慢性乙肝抗病毒與抗纖維化應(yīng)雙管齊下，以有效抑制乙肝病毒的復(fù)制，減少肝細(xì)胞損傷，有效改善肝功能及肝臟結(jié)構(gòu)，從而延緩肝硬化的發(fā)生，改善患者的生活質(zhì)量并延長生存期［6］?？共《局委熓锹砸腋慰估w維化治療的關(guān)鍵，阿德福韋酯系嘌呤類核苷類似物，可通過抑制乙肝病毒DNA多聚酶的活性并終止HBV DNA鏈的延長而發(fā)揮抑制病毒復(fù)制的作用［7］，耐藥性低，且具有價格低廉的優(yōu)勢，因此臨床廣泛用于慢性乙肝患者的抗病毒治療。但是，針對病因的抗病毒治療并不能完全阻止肝纖維化的發(fā)展，如抗病毒的同時聯(lián)合抗肝纖維化藥物，以有效抑制肝臟細(xì)胞外基質(zhì)的生成與沉積并促進(jìn)其降解，可顯著提高抗肝纖維化的臨床效果［8］。近年研究發(fā)現(xiàn)血清LN、HA、IV－C、PCⅢ指標(biāo)高低與肝細(xì)胞炎癥及纖維化程度呈正相關(guān)，可作為反映肝纖維化程度的重要指標(biāo)［9］。

祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝纖維化病機系本虛標(biāo)實，正氣虛損為本，血瘀阻絡(luò)為標(biāo)，當(dāng)以扶正補虛、化瘀通絡(luò)為治則［10］。扶正化瘀膠囊由丹參、桃仁、蟲草菌粉、絞股藍(lán)、松花粉、五味子六味中藥組成，具有活血祛瘀、益精養(yǎng)肝之功效。許善戰(zhàn)［11］報道扶正化瘀膠囊治療慢性乙肝3個月后，患者血清肝纖維化指標(biāo)均明顯下降，而僅采用一般護肝治療的患者各項肝纖維化指標(biāo)下降不明顯，指出扶正化瘀膠囊能有效改善慢性乙肝患者的血清肝纖維化指標(biāo)?，F(xiàn)代藥理研究表明，扶正化瘀膠囊能有效控制慢性乙肝患者肝內(nèi)結(jié)締組織的異常合成，又可促進(jìn)肝內(nèi)結(jié)締組織的分解代謝，具有抑制或延緩慢性乙肝纖維化進(jìn)展的作用［12］。

慢性乙肝屬中醫(yī)“黃疸”“脅痛”“積聚”“鼓脹”等病證范疇，長期濕熱疫毒致肝郁氣滯、耗傷陰血，最終累及腎臟導(dǎo)致肝腎陰虛，從慢性乙肝中醫(yī)分型中也可以看出，肝腎陰虛型最為常見。林靜華等［13］研究表明，中醫(yī)證候多與濕邪相關(guān)。肝腎同病，病情虛實夾雜，疫毒膠結(jié)，遷延難愈，治療原則當(dāng)滋補肝腎、疏肝解郁、清熱解毒［14］。本研究結(jié)果表明，觀察組中醫(yī)證候少寐多夢、頭暈耳鳴、腰膝酸軟、手足心熱發(fā)生率明顯低于對照組，提示中醫(yī)輔助可明顯改善中醫(yī)證候。

在對慢性乙肝治療過程中，較少有從機體免疫功能進(jìn)行研究的，本研究選擇T細(xì)胞亞群指標(biāo)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯高于對照組，提示聯(lián)合治療有助于提高人體免疫功能。另外觀察組肝功能及肝纖維化各項指標(biāo)改善程度均優(yōu)于對照組，且無明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，扶正化瘀膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療能夠提高慢性乙肝患者機體免疫功能，改善中醫(yī)證候，抑制肝纖維化，進(jìn)而改善肝功能，且安全性好，適合臨床推廣應(yīng)用。

［1］ Fowell AJ，Iredale JP．Emerging therapies for liver fibrosis［J］．Dig Dis，2006，24(12):174 －183

［2］ 趙小娟，魯永梅．阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)用治療慢性乙型肝炎的療效觀察［J］．中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，15(7):1230－1232

［3］ 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會．慢性乙型肝炎防治指南(2010年更新版)［J/CD］．中華實驗和臨床感染病雜志:電子版，2011，15(1):79 －100

［4］ 劉天保，劉晨，于向林，等．扶正化瘀膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化46例［J］．中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2011，21(3):175－176

［5］ 鄭金莉，周岳進(jìn)，肖揚，等．阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型病毒性肝炎肝纖維化臨床觀察［J］．實用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15(3):63 －64;70

［6］ 王明芳，林蘇，陳靖，等．慢性乙型肝炎肝脂肪變的相關(guān)因素分析［J］．疑難病雜志，2012，11(9):668－670

［7］ 藺小紅，斯崇文，于巖巖，等．阿德福韋酯治療乙型肝炎e抗原陽性慢性乙型肝炎患者的臨床研究［J］．中華肝臟病雜志，2006，14(12):898 －901

［8］ 楊凡，王魯文，樊騁，等．扶正化瘀膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效觀察［J］．湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，14(1):23 －24

［9］ 潘教治，胡中華，黃友全．阿德福韋酯聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎肝硬化的療效觀察［J］．浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，35(2):204 －205

［10］張卓，龔家斌，劉雅莉．自擬方劑聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型病毒肝炎肝纖維化45例臨床研究［J］．疑難病雜志，2013，12(1):35－36

［11］許善戰(zhàn)．扶正化瘀膠囊對慢性乙型肝炎患者血清肝纖維化指標(biāo)的影響［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，15(9):1145－1146

［12］李日升，崔穎，劉瑞霞，等．扶正化瘀膠囊聯(lián)合阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎肝纖維化療效觀察［J］．當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，17(2):150－151

［13］林靜華，李瀚旻，歷晶萍，等．肝病患者肝腎陰虛證型臨床相關(guān)特征的觀察與研究——2001年湖北省中醫(yī)院肝病科出院患者病案資料分析［J］．中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2006，16(4):239－241

［14］李瀚旻．虛證本質(zhì)與生機學(xué)說［J］．中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2011，29(10):2157－2160