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    替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑或奈達(dá)鉑同步放療治療局部進(jìn)展期食管鱗癌的臨床觀察

    2015-02-05 05:56:33仇建波盧央芳陸意黃閩杰張占春
    浙江醫(yī)學(xué) 2015年13期
    關(guān)鍵詞:療效

    仇建波 盧央芳 陸意 黃閩杰 張占春

    替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑或奈達(dá)鉑同步放療治療局部進(jìn)展期食管鱗癌的臨床觀察

    仇建波 盧央芳 陸意 黃閩杰 張占春

    目的比較替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑(OXA)或奈達(dá)鉑(NDP)同步放療治療局部進(jìn)展期食管鱗癌的臨床療效和相關(guān)不良反應(yīng)。方法選擇局部進(jìn)展期食管鱗癌患者72例,隨機(jī)分為觀察組(38例)和對(duì)照組(34例),兩組均采用同步放化療。觀察組采用替吉奧聯(lián)合OXA治療,OXA劑量為130mg/m2,靜脈滴注,d1,替吉奧40mg/m2,早晚各1次口服,d1~14。對(duì)照組采用NDP,劑量為80mg/m2,靜脈滴注,d1,其余治療方法同觀察組。兩組患者放、化療同時(shí)開(kāi)始,3周為1個(gè)療程,共化療2個(gè)療程。比較兩組患者治療后的臨床療效、生存期及不良反應(yīng)情況。結(jié)果觀察組和對(duì)照組近期總有效率分別為81.6%和82.4%,兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);觀察組和對(duì)照組患者1、2、3年生存率分別為86.8%、57.9%、28.9%和85.3%、55.9%、29.4%,兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。觀察組患者外周神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05);而在骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等其他方面的不良反應(yīng)發(fā)生率均類似于對(duì)照組,兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。 結(jié)論 在局部進(jìn)展期食管癌同步放化療中,替吉奧聯(lián)合OXA方案與替吉奧聯(lián)合NDP方案患者的近期有效率與遠(yuǎn)期生存率相當(dāng),有效性和耐受性都較好,值得進(jìn)一步前瞻性探索。

    食管鱗癌 同步放化療 替吉奧 奧沙利鉑 奈達(dá)鉑

    同步放化療已成為非手術(shù)治療局部進(jìn)展期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦順鉑(DDP)聯(lián)合氟尿嘧啶(5-Fu)為局部進(jìn)展期食管癌同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案,但臨床實(shí)踐證明這種同步放化療模式仍存在較大局限性和改進(jìn)空間。隨著新的化療藥物不斷出現(xiàn),食管癌同步化療的最佳方案也不斷被探索。本研究對(duì)比了本科近年來(lái)應(yīng)用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑(OXA)或奈達(dá)鉑(NDP)同步放療治療的局部進(jìn)展期食管鱗癌患者的臨床療效及相關(guān)不良反應(yīng),現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 對(duì)象和方法

    1.1 對(duì)象 以2009年9月至2012年9月本院收治的、有完整隨訪資料的72例食管癌患者為研究對(duì)象,其中男61例,女11例,年齡50~72歲,中位年齡62歲。所有患者均完善食管造影、胃鏡及CT等檢查,均經(jīng)病理確診為食管鱗癌?;颊呒{入標(biāo)準(zhǔn):(1)均為初治患者;(2)根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)對(duì)食管癌的分期,屬于Ⅱ/Ⅲ期(非Ⅳ期)的患者,無(wú)法手術(shù)或者患者拒絕手術(shù);(3)影像學(xué)上均有可測(cè)量的腫瘤病灶;(4)預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月;(5)Karnofsky評(píng)分≥70分;(6)X線攝片顯示無(wú)食管瘺及食管穿孔征象;(7)無(wú)活動(dòng)性食管出血;(8)血常規(guī)、肝腎功能正常;(9)無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾病。所有患者治療前均簽訂放化療知情同意書(shū)。采用隨機(jī)信封法將患者分為兩組,觀察組38例患者行替吉奧聯(lián)合OXA方案同步放療,對(duì)照組34例患者行替吉奧聯(lián)合NDP方案同步放療。兩組患者性別、年齡、Karnofsky評(píng)分、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤TNM分期等臨床資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05),具有可比性。

    1.2 方法 觀察組38例患者采用替吉奧聯(lián)合OXA方案,OXA具體劑量為130mg/m2靜脈滴注,d1;替吉奧40mg/m2早晚各1次口服,d1~14。放、化療同時(shí)開(kāi)始,3周為1個(gè)療程,共化療2個(gè)療程。對(duì)照組34例采用NDP(80mg/m2靜脈滴注,d1)替代OXA,其余治療方法同觀察組。放療根據(jù)患者情況,選擇常規(guī)放療或三維適形放療。常規(guī)放療照射野按病灶部位向上下各擴(kuò)3~5cm,胸上段及頸段包括雙鎖骨上區(qū)。在模擬機(jī)下設(shè)野定位,常規(guī)分割,2Gy/次,5次/周,前階段照射40Gy/20次,隨后避開(kāi)脊髓設(shè)野繼續(xù)放療,總劑量達(dá)60~64Gy。三維適形放療靶區(qū)勾畫(huà)參考北京醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn),95%計(jì)劃靶區(qū)60~64.20Gy,2~2.14Gy/次,5次/周,共30次。兩組患者均行維持水、電解質(zhì)平衡及營(yíng)養(yǎng)支持等基本治療,化療初期均予以常規(guī)止吐、抑酸、護(hù)肝等處理,并每周復(fù)查血常規(guī)、生化。放化療4周后及結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行食管造影和胸部CT檢查。

    1.3 療效評(píng)價(jià) 治療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。近期療效參考WHO關(guān)于實(shí)體瘤療效觀察標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)4個(gè)等級(jí)。有效率=(CR患者數(shù)+PR患者數(shù))/患者總數(shù)×100%。治療期間觀察患者放化療不良反應(yīng)并記錄,按照美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組(RTOG)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定急性放射反應(yīng),按照WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定化療不良反應(yīng)。

    1.4 隨訪 采用通信和電話方式隨訪,隨訪截止至2015年1月。共隨訪5~64個(gè)月,中位隨訪時(shí)間23個(gè)月,隨訪率為100%。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件,生存時(shí)間計(jì)算為從患者確診至死亡的時(shí)間,組間療效比較采用χ2檢驗(yàn),生存率的估計(jì)采用Kaplan-Meier法,兩組生存曲線比較采用log-rank檢驗(yàn)。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者近期療效評(píng)價(jià) 治療結(jié)束后1個(gè)月,觀察組患者中有6例CR、25例PR、5例SD和2例PD,近期有效率81.6%;對(duì)照組中有5例CR、23例PR、4例SD和2例PD,近期有效率82.4%,兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.007,P>0.05)。

    2.2 兩組患者急性放化療不良反應(yīng)比較 患者在治療期間配合積極的對(duì)癥支持治療后均耐受良好,全部患者均完成既定治療計(jì)劃。兩組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為放射性食管炎及骨髓抑制,兩組在總的不良反應(yīng)發(fā)生率方面未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。觀察組患者Ⅰ~Ⅳ度放射性食管炎的發(fā)生率分別為34.2%、52.6%、13.2%、0.0%,對(duì)照組分別為32.4%、47.1%、20.6%、0.0%,兩組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05),Ⅲ度骨髓抑制主要表現(xiàn)為血白細(xì)胞減少,發(fā)生率在兩組分別為10.5%和14.7%,也未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療過(guò)程中無(wú)Ⅳ度骨髓抑制出現(xiàn),患者血白細(xì)胞經(jīng)口服升白細(xì)胞藥物及應(yīng)用集落刺激因子(G-CSF)均恢復(fù)正常。觀察組患者外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05),但均表現(xiàn)為Ⅰ度,放化療結(jié)束后均能恢復(fù)正常,見(jiàn)表1。

    2.3 兩組患者生存率比較 觀察組患者1、2、3年生存率分別為86.8%、57.9%、28.9%,對(duì)照組分別為85.3%、55.9%、29.4%,兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。兩組患者的生存曲線見(jiàn)圖1。

    3 討論

    食管癌在我國(guó)惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率均較高。很多患者在就診時(shí)已經(jīng)處于中、晚期。對(duì)不能手術(shù)的患者,放療是主要治療手段,但進(jìn)行單純放療的患者其5年生存率僅為5.0%~8.0%,患者主要死亡原因?yàn)榫植坎≡钗纯刂?、?fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。放化療綜合治療利用放療與化療互補(bǔ)和協(xié)同作用來(lái)提高食管癌局部病灶的控制率,消滅照射野外微小轉(zhuǎn)移灶,減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,從而達(dá)到提高療效的目的。同步放化療優(yōu)于單純放療,RTOG 92-07隨機(jī)Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果奠定了同步放化療在美國(guó)和歐洲等國(guó)家和地區(qū)局部或區(qū)域食管癌非手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)方案的地位[2]。同步放化療也已被NCCN推薦為標(biāo)準(zhǔn)治療方式[3]。NCCN推薦DDP聯(lián)合5-Fu為局部進(jìn)展期食管癌同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案,但此方案存在藥物半衰期短、脂溶性低及不良反應(yīng)大的缺點(diǎn),具有明顯的肝腎毒性和胃腸道反應(yīng),患者生活質(zhì)量較差。因此,探索高效低毒的治療方案很有必要。

    表1 兩組患者急性放化療不良反應(yīng)比較

    圖1 兩組患者生存曲線

    替吉奧膠囊作為新型氟尿嘧啶類口服藥物,由替加氟(FT)和2種生化修飾劑吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西鉀(OXO)組成。FT是5-Fu的前體藥物,在肝臟細(xì)胞色素p450系統(tǒng)作用下生成5-Fu,具有優(yōu)良的口服生物利用度,半衰期長(zhǎng)達(dá)12h。CDHP則能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶,阻止5-Fu被降解,使5-Fu在血漿和腫瘤組織中長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定的血藥濃度,以增強(qiáng)抗腫瘤作用。OXO吸收后主要分布在消化道組織中,可選擇性抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,阻斷5-Fu磷酸化,減輕FT所致的胃腸道反應(yīng)。因此替吉奧不僅有5-Fu的放療增敏作用,而且口服方便,不良反應(yīng)明顯減少,可作為放療增敏劑使用。目前替吉奧在日本已被廣泛應(yīng)用于晚期胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤等的治療,在食管癌中的應(yīng)用價(jià)值也已經(jīng)被證實(shí)。Akutsu等[4]研究證實(shí)了替吉奧單藥作為不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的食管鱗癌患者的二三線化療方案的有效性。Chang等[5]報(bào)道了替吉奧+DDP化療聯(lián)合放療治療局部進(jìn)展期食管癌的Ⅱ期臨床研究,取得了較好的療效和病理CR率。

    NDP是第二代鉑類化療藥物,其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷機(jī)制與DDP相同,主要是與核苷反應(yīng)生成核苷-鉑結(jié)合物,進(jìn)而抑制DNA的復(fù)制。NDP水溶性是DDP的10倍左右,抗癌譜更廣,與其他鉑類藥物無(wú)完全交叉耐藥,且使用方便,無(wú)需水化,其胃腸道反應(yīng)及腎毒性更低。NDP治療食管癌療效確切,其主要的不良反應(yīng)是骨髓抑制。Shen等[6]研究指出NDP聯(lián)合5-Fu同步三維適形放療治療局部晚期食管癌療效不差于DDP聯(lián)合5-Fu,但胃腸道反應(yīng)及腎功能損害明顯減輕。劉春桂等[7]研究表明NDP聯(lián)合替吉奧同步放療治療進(jìn)展期食管癌,臨床效果顯著,安全性高,患者耐受性好,近期療效達(dá)到80.0%,明顯優(yōu)于單純放療組的53.3%。

    OXA作為第三代鉑類化療藥物,比DDP抑制DNA作用更強(qiáng),有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用,抗癌活性高,抗癌譜廣,對(duì)多種腫瘤包括對(duì)DDP耐藥的腫瘤都有明顯的抑制作用,與DDP、卡鉑無(wú)交叉耐藥,而且腎毒性反應(yīng)明顯減輕,骨髓抑制輕微,僅有一些神經(jīng)毒性反應(yīng)。國(guó)外已經(jīng)有臨床試驗(yàn)將FOLFOX4方案應(yīng)用于食管癌的同步放療中,取得了確切療效,而不良反應(yīng)相對(duì)較輕[8]。劉金平等[9]報(bào)道替吉奧聯(lián)合OXA治療晚期食管癌療效肯定,患者耐受性良好。以上研究為替吉奧聯(lián)合OXA或NDP的化療方案應(yīng)用于局部進(jìn)展期食管癌的同步治療提供了參考依據(jù)。

    本研究中觀察組患者采用替吉奧聯(lián)合OXA方案,與采用替吉奧聯(lián)合NDP的對(duì)照組患者比較,結(jié)果顯示兩組近期有效率與生存率均無(wú)明顯差異。進(jìn)一步比較兩組急性放化療不良反應(yīng)結(jié)果顯示,觀察組患者外周神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組,兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但均為Ⅰ度神經(jīng)毒性反應(yīng)且放化療結(jié)束后能恢復(fù)正常,其余不良反應(yīng)兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外兩組總生存曲線顯示兩組總生存率無(wú)明顯差異,僅在12~25個(gè)月之間的時(shí)間段,觀察組似乎存在優(yōu)勢(shì),有待于大樣本多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。綜上所述,在局部晚期食管鱗癌同步放化療中,替吉奧聯(lián)合OXA方案與替吉奧聯(lián)合NDP方案兩組療效相當(dāng),有效性及患者耐受性均良好,值得臨床推廣應(yīng)用及進(jìn)一步前瞻性探索。

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    ObjectiveTo com pare the c linical efficacy and adverse reactions of S-1 p lus oxalip latin or nedap latin in concurrent chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma(ESCC).MethodsSeventy two patients w ith locally advanced ESCC were random ly assigned in to two g roups:38 patients in observation g roup received S-1 p lus oxalip latin (oxalip latin 130mg/m2,intravenous d rip,d1,and S-1 40mg/m2,tw ice a day orally,d1~14)34 patients in controlg roup received nedap latin (80mg/m2,intravenous d rip,d1)p lus S-1.One cyc le of chemotherapy was given every 3 weeks in both g roups;2 cyc les of chemotherapy were concurrently given during radiotherapy.The c linicalefficacy,survivaland adverse reactions were com pared between two groups.ResultsThe overall response rates(CR+PR)ofobservation g roup and controlgroup were 81.6%and 82.4%,respectively(P>0.05).The 1,2,3-year survival rates of observation g roup and control group were 86.8%,57.9%,28.9%and 85.3%,55.9%,29.4%,respectively(P>0.05).The incidence of peripheralneurotoxicity in observation g roup was higher than that in controlgroup(P<0.05).There were no significant differences in the incidence ofbonemarrow supp ression,radiation esophagitis,pneumonitis and other adverse reactions between two g roups(P>0.05).ConclusionThe c linical efficacy and the long-term survivalof S-1 p lus oxalip latin and S-1 p lus nedap latin in concurrent chemorad iotherapy are sim ilar for locally advanced ESCC.

    Esophagealsquamous cellcarcinoma Concurrentchemoradiotherapy S-1 Oxalip latin Nedap latin

    2015-03-03)

    (本文編輯:胥昀)

    寧波市科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)基金(2013B82010)

    315040 寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院腫瘤放療科

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