替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑或奈達(dá)鉑同步放療治療局部進(jìn)展期食管鱗癌的臨床觀察

仇建波 盧央芳 陸意 黃閩杰 張占春

替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑或奈達(dá)鉑同步放療治療局部進(jìn)展期食管鱗癌的臨床觀察

仇建波 盧央芳 陸意 黃閩杰 張占春

目的比較替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑（OXA）或奈達(dá)鉑（NDP）同步放療治療局部進(jìn)展期食管鱗癌的臨床療效和相關(guān)不良反應(yīng)。方法選擇局部進(jìn)展期食管鱗癌患者72例，隨機(jī)分為觀察組（38例）和對(duì)照組（34例），兩組均采用同步放化療。觀察組采用替吉奧聯(lián)合OXA治療，OXA劑量為130mg/m2，靜脈滴注，d1，替吉奧40mg/m2，早晚各1次口服，d1～14。對(duì)照組采用NDP，劑量為80mg/m2，靜脈滴注，d1，其余治療方法同觀察組。兩組患者放、化療同時(shí)開始，3周為1個(gè)療程，共化療2個(gè)療程。比較兩組患者治療后的臨床療效、生存期及不良反應(yīng)情況。結(jié)果觀察組和對(duì)照組近期總有效率分別為81．6%和82．4%，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0．05）；觀察組和對(duì)照組患者1、2、3年生存率分別為86．8%、57．9%、28．9%和85．3%、55．9%、29．4%，兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0．05）。觀察組患者外周神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0．05）；而在骨髓抑制、放射性食管炎及放射性肺炎等其他方面的不良反應(yīng)發(fā)生率均類似于對(duì)照組，兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0．05）。 結(jié)論 在局部進(jìn)展期食管癌同步放化療中，替吉奧聯(lián)合OXA方案與替吉奧聯(lián)合NDP方案患者的近期有效率與遠(yuǎn)期生存率相當(dāng)，有效性和耐受性都較好，值得進(jìn)一步前瞻性探索。

食管鱗癌 同步放化療 替吉奧 奧沙利鉑 奈達(dá)鉑

同步放化療已成為非手術(shù)治療局部進(jìn)展期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推薦順鉑（DDP）聯(lián)合氟尿嘧啶（5-Fu）為局部進(jìn)展期食管癌同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但臨床實(shí)踐證明這種同步放化療模式仍存在較大局限性和改進(jìn)空間。隨著新的化療藥物不斷出現(xiàn)，食管癌同步化療的最佳方案也不斷被探索。本研究對(duì)比了本科近年來(lái)應(yīng)用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑（OXA）或奈達(dá)鉑（NDP）同步放療治療的局部進(jìn)展期食管鱗癌患者的臨床療效及相關(guān)不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 以2009年9月至2012年9月本院收治的、有完整隨訪資料的72例食管癌患者為研究對(duì)象，其中男61例，女11例，年齡50～72歲，中位年齡62歲。所有患者均完善食管造影、胃鏡及CT等檢查，均經(jīng)病理確診為食管鱗癌?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為初治患者；（2）根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）對(duì)食管癌的分期，屬于Ⅱ/Ⅲ期（非Ⅳ期）的患者，無(wú)法手術(shù)或者患者拒絕手術(shù)；（3）影像學(xué)上均有可測(cè)量的腫瘤病灶；（4）預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；（5）Karnofsky評(píng)分≥70分；（6）X線攝片顯示無(wú)食管瘺及食管穿孔征象；（7）無(wú)活動(dòng)性食管出血；（8）血常規(guī)、肝腎功能正常；（9）無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾病。所有患者治療前均簽訂放化療知情同意書。采用隨機(jī)信封法將患者分為兩組，觀察組38例患者行替吉奧聯(lián)合OXA方案同步放療，對(duì)照組34例患者行替吉奧聯(lián)合NDP方案同步放療。兩組患者性別、年齡、Karnofsky評(píng)分、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤TNM分期等臨床資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 觀察組38例患者采用替吉奧聯(lián)合OXA方案，OXA具體劑量為130mg/m2靜脈滴注，d1；替吉奧40mg/m2早晚各1次口服，d1～14。放、化療同時(shí)開始，3周為1個(gè)療程，共化療2個(gè)療程。對(duì)照組34例采用NDP（80mg/m2靜脈滴注，d1）替代OXA，其余治療方法同觀察組。放療根據(jù)患者情況，選擇常規(guī)放療或三維適形放療。常規(guī)放療照射野按病灶部位向上下各擴(kuò)3～5cm，胸上段及頸段包括雙鎖骨上區(qū)。在模擬機(jī)下設(shè)野定位，常規(guī)分割，2Gy/次，5次/周，前階段照射40Gy/20次，隨后避開脊髓設(shè)野繼續(xù)放療，總劑量達(dá)60～64Gy。三維適形放療靶區(qū)勾畫參考北京醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)，95%計(jì)劃靶區(qū)60～64.20Gy，2～2.14Gy/次，5次/周，共30次。兩組患者均行維持水、電解質(zhì)平衡及營(yíng)養(yǎng)支持等基本治療，化療初期均予以常規(guī)止吐、抑酸、護(hù)肝等處理，并每周復(fù)查血常規(guī)、生化。放化療4周后及結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行食管造影和胸部CT檢查。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療結(jié)束后1個(gè)月進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。近期療效參考WHO關(guān)于實(shí)體瘤療效觀察標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病變穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）4個(gè)等級(jí)。有效率=（CR患者數(shù)+PR患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%。治療期間觀察患者放化療不良反應(yīng)并記錄，按照美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組（RTOG）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定急性放射反應(yīng)，按照WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定化療不良反應(yīng)。

1.4 隨訪 采用通信和電話方式隨訪，隨訪截止至2015年1月。共隨訪5～64個(gè)月，中位隨訪時(shí)間23個(gè)月，隨訪率為100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，生存時(shí)間計(jì)算為從患者確診至死亡的時(shí)間，組間療效比較采用χ2檢驗(yàn)，生存率的估計(jì)采用Kaplan-Meier法，兩組生存曲線比較采用log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效評(píng)價(jià) 治療結(jié)束后1個(gè)月，觀察組患者中有6例CR、25例PR、5例SD和2例PD，近期有效率81.6%；對(duì)照組中有5例CR、23例PR、4例SD和2例PD，近期有效率82.4%，兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.007，P＞0.05）。

2.2 兩組患者急性放化療不良反應(yīng)比較 患者在治療期間配合積極的對(duì)癥支持治療后均耐受良好，全部患者均完成既定治療計(jì)劃。兩組患者的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為放射性食管炎及骨髓抑制，兩組在總的不良反應(yīng)發(fā)生率方面未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。觀察組患者Ⅰ～Ⅳ度放射性食管炎的發(fā)生率分別為34.2%、52.6%、13.2%、0.0%，對(duì)照組分別為32.4%、47.1%、20.6%、0.0%，兩組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），Ⅲ度骨髓抑制主要表現(xiàn)為血白細(xì)胞減少，發(fā)生率在兩組分別為10.5%和14.7%，也未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療過程中無(wú)Ⅳ度骨髓抑制出現(xiàn)，患者血白細(xì)胞經(jīng)口服升白細(xì)胞藥物及應(yīng)用集落刺激因子（G-CSF）均恢復(fù)正常。觀察組患者外周神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率高于對(duì)照組（P＜0.05），但均表現(xiàn)為Ⅰ度，放化療結(jié)束后均能恢復(fù)正常，見表1。

2.3 兩組患者生存率比較 觀察組患者1、2、3年生存率分別為86.8%、57.9%、28.9%，對(duì)照組分別為85.3%、55.9%、29.4%，兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。兩組患者的生存曲線見圖1。

3 討論

食管癌在我國(guó)惡性腫瘤中發(fā)病率和病死率均較高。很多患者在就診時(shí)已經(jīng)處于中、晚期。對(duì)不能手術(shù)的患者，放療是主要治療手段，但進(jìn)行單純放療的患者其5年生存率僅為5.0%～8.0%，患者主要死亡原因?yàn)榫植坎≡钗纯刂?、?fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。放化療綜合治療利用放療與化療互補(bǔ)和協(xié)同作用來(lái)提高食管癌局部病灶的控制率，消滅照射野外微小轉(zhuǎn)移灶，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到提高療效的目的。同步放化療優(yōu)于單純放療，RTOG 92-07隨機(jī)Ⅰ/Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果奠定了同步放化療在美國(guó)和歐洲等國(guó)家和地區(qū)局部或區(qū)域食管癌非手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)方案的地位[2]。同步放化療也已被NCCN推薦為標(biāo)準(zhǔn)治療方式[3]。NCCN推薦DDP聯(lián)合5-Fu為局部進(jìn)展期食管癌同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，但此方案存在藥物半衰期短、脂溶性低及不良反應(yīng)大的缺點(diǎn)，具有明顯的肝腎毒性和胃腸道反應(yīng)，患者生活質(zhì)量較差。因此，探索高效低毒的治療方案很有必要。

表1 兩組患者急性放化療不良反應(yīng)比較

圖1 兩組患者生存曲線

替吉奧膠囊作為新型氟尿嘧啶類口服藥物，由替加氟（FT）和2種生化修飾劑吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西鉀（OXO）組成。FT是5-Fu的前體藥物，在肝臟細(xì)胞色素p450系統(tǒng)作用下生成5-Fu，具有優(yōu)良的口服生物利用度，半衰期長(zhǎng)達(dá)12h。CDHP則能夠抑制二氫嘧啶脫氫酶，阻止5-Fu被降解，使5-Fu在血漿和腫瘤組織中長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定的血藥濃度，以增強(qiáng)抗腫瘤作用。OXO吸收后主要分布在消化道組織中，可選擇性抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-Fu磷酸化，減輕FT所致的胃腸道反應(yīng)。因此替吉奧不僅有5-Fu的放療增敏作用，而且口服方便，不良反應(yīng)明顯減少，可作為放療增敏劑使用。目前替吉奧在日本已被廣泛應(yīng)用于晚期胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤等的治療，在食管癌中的應(yīng)用價(jià)值也已經(jīng)被證實(shí)。Akutsu等[4]研究證實(shí)了替吉奧單藥作為不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的食管鱗癌患者的二三線化療方案的有效性。Chang等[5]報(bào)道了替吉奧+DDP化療聯(lián)合放療治療局部進(jìn)展期食管癌的Ⅱ期臨床研究，取得了較好的療效和病理CR率。

NDP是第二代鉑類化療藥物，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷機(jī)制與DDP相同，主要是與核苷反應(yīng)生成核苷-鉑結(jié)合物，進(jìn)而抑制DNA的復(fù)制。NDP水溶性是DDP的10倍左右，抗癌譜更廣，與其他鉑類藥物無(wú)完全交叉耐藥，且使用方便，無(wú)需水化，其胃腸道反應(yīng)及腎毒性更低。NDP治療食管癌療效確切，其主要的不良反應(yīng)是骨髓抑制。Shen等[6]研究指出NDP聯(lián)合5-Fu同步三維適形放療治療局部晚期食管癌療效不差于DDP聯(lián)合5-Fu，但胃腸道反應(yīng)及腎功能損害明顯減輕。劉春桂等[7]研究表明NDP聯(lián)合替吉奧同步放療治療進(jìn)展期食管癌，臨床效果顯著，安全性高，患者耐受性好，近期療效達(dá)到80.0%，明顯優(yōu)于單純放療組的53.3%。

OXA作為第三代鉑類化療藥物，比DDP抑制DNA作用更強(qiáng)，有更強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，抗癌活性高，抗癌譜廣，對(duì)多種腫瘤包括對(duì)DDP耐藥的腫瘤都有明顯的抑制作用，與DDP、卡鉑無(wú)交叉耐藥，而且腎毒性反應(yīng)明顯減輕，骨髓抑制輕微，僅有一些神經(jīng)毒性反應(yīng)。國(guó)外已經(jīng)有臨床試驗(yàn)將FOLFOX4方案應(yīng)用于食管癌的同步放療中，取得了確切療效，而不良反應(yīng)相對(duì)較輕[8]。劉金平等[9]報(bào)道替吉奧聯(lián)合OXA治療晚期食管癌療效肯定，患者耐受性良好。以上研究為替吉奧聯(lián)合OXA或NDP的化療方案應(yīng)用于局部進(jìn)展期食管癌的同步治療提供了參考依據(jù)。

本研究中觀察組患者采用替吉奧聯(lián)合OXA方案，與采用替吉奧聯(lián)合NDP的對(duì)照組患者比較，結(jié)果顯示兩組近期有效率與生存率均無(wú)明顯差異。進(jìn)一步比較兩組急性放化療不良反應(yīng)結(jié)果顯示，觀察組患者外周神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均為Ⅰ度神經(jīng)毒性反應(yīng)且放化療結(jié)束后能恢復(fù)正常，其余不良反應(yīng)兩組比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外兩組總生存曲線顯示兩組總生存率無(wú)明顯差異，僅在12～25個(gè)月之間的時(shí)間段，觀察組似乎存在優(yōu)勢(shì)，有待于大樣本多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。綜上所述，在局部晚期食管鱗癌同步放化療中，替吉奧聯(lián)合OXA方案與替吉奧聯(lián)合NDP方案兩組療效相當(dāng)，有效性及患者耐受性均良好，值得臨床推廣應(yīng)用及進(jìn)一步前瞻性探索。

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ObjectiveTo com pare the c linical efficacy and adverse reactions of S-1 p lus oxalip latin or nedap latin in concurrent chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma(ESCC)．MethodsSeventy two patients w ith locally advanced ESCC were random ly assigned in to two g roups:38 patients in observation g roup received S-1 p lus oxalip latin (oxalip latin 130mg/m2,intravenous d rip,d1,and S-1 40mg/m2,tw ice a day orally,d1～14)34 patients in controlg roup received nedap latin (80mg/m2,intravenous d rip,d1)p lus S-1．One cyc le of chemotherapy was given every 3 weeks in both g roups;2 cyc les of chemotherapy were concurrently given during radiotherapy．The c linicalefficacy,survivaland adverse reactions were com pared between two groups．ResultsThe overall response rates(CR+PR)ofobservation g roup and controlgroup were 81．6%and 82．4%,respectively(P＞0．05)．The 1,2,3-year survival rates of observation g roup and control group were 86．8%,57．9%,28．9%and 85．3%,55．9%,29．4%,respectively(P＞0．05)．The incidence of peripheralneurotoxicity in observation g roup was higher than that in controlgroup(P＜0．05)．There were no significant differences in the incidence ofbonemarrow supp ression,radiation esophagitis,pneumonitis and other adverse reactions between two g roups(P＞0．05)．ConclusionThe c linical efficacy and the long-term survivalof S-1 p lus oxalip latin and S-1 p lus nedap latin in concurrent chemorad iotherapy are sim ilar for locally advanced ESCC．

Esophagealsquamous cellcarcinoma Concurrentchemoradiotherapy S-1 Oxalip latin Nedap latin

2015-03-03）

（本文編輯：胥昀）

寧波市科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)基金（2013B82010）

315040 寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院腫瘤放療科