VEGF、EGFR及Parkin蛋白在鼻咽癌中的表達(dá)及三者間的相關(guān)性研究

周珍 李旋 倪海峰 湯建國 李勇 江波

●論 著

VEGF、EGFR及Parkin蛋白在鼻咽癌中的表達(dá)及三者間的相關(guān)性研究

周珍 李旋 倪海峰 湯建國 李勇 江波

目的探討血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子受體（EGFR）及Parkin蛋白在鼻咽癌（NPC）中的表達(dá)情況以及三者間的相關(guān)性。方法應(yīng)用免疫組化SP法檢測48例NPC組織和34例正常鼻咽部上皮組織中VEGF、EGFR及Parkin蛋白的表達(dá)，并探討三者間的相關(guān)性。結(jié)果NPC組織中VEGF和EGFR蛋白表達(dá)陽性率明顯高于正常鼻咽部上皮組織，Parkin蛋白表達(dá)陽性率則明顯下降，且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0．05）。NPC組織中VEGF蛋白表達(dá)與NPC患者有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床TNM分期密切相關(guān)（均P＜0．05），而與患者的年齡、性別、病理類型、T分期均無關(guān)（均P＞0．05）；EGFR和Parkin蛋白表達(dá)與NPC患者有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（均P＜0．05），而與患者的年齡、性別、病理類型、T分期、臨床TNM分期均無關(guān)（均P＞0．05）。NPC組織中VEGF和EGFR蛋白的表達(dá)呈正相關(guān)（P＜0．05），Parkin和VEGF、EGFR蛋白的表達(dá)無相關(guān)性（均P＞0．05）。結(jié)論VEGF、EGFR及Parkin蛋白與NPC發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，VEGF、EGFR及Parkin蛋白表達(dá)可作為NPC的預(yù)后判斷指標(biāo)，NPC中VEGF和EGFR可能起協(xié)同作用，而Parkin則可能單獨(dú)發(fā)揮作用。

鼻咽癌 血管內(nèi)皮生長因子 表皮生長因子受體 Parkin 蛋白表達(dá)

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是目前所知作用最強(qiáng)的促血管生成因子之一[1]。VEGF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的表皮生長因子受體（EGFR）結(jié)合，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分化及血管生成[2]。腫瘤微血管密度（MVD）與腫瘤的生物學(xué)行為密切相關(guān)。同時(shí)，研究已證實(shí)Parkin基因在多數(shù)腫瘤中是一種新的候選抑癌基因，但在鼻咽癌（NPC）中的相關(guān)研究少見，而對于VEGF、EGFR及Parkin三者在NPC組織中表達(dá)的聯(lián)合研究尚未見于報(bào)道。本研究用免疫組化方法檢測了NPC組織中VEGF、EGFR及Parkin蛋白的表達(dá)，旨在探討三者在NPC發(fā)生、發(fā)展中的作用及其相關(guān)性。

1 對象和方法

1.1 對象 本實(shí)驗(yàn)通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有標(biāo)本在采集前都與患者及志愿者簽訂知情同意書。收集2010至2013年耳鼻喉科門診及住院治療的新發(fā)NPC患者共48例，其中杭州市腫瘤醫(yī)院32例，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院16例。其中男37例，女11例；年齡18～76歲，中位年齡56.5歲。NPC病理診斷參照2005年WHO分型：非角化型癌41例、角化型鱗狀細(xì)胞癌7例、基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌0例。臨床TNM分期參照國際抗癌聯(lián)盟（UICC）2010年第7版：Ⅰ期11例、Ⅱ期11例、Ⅲ期16例、Ⅳ期10例。所有患者術(shù)前均未接受放、化療以及非甾體抗炎藥物治療。另外收集杭州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科鼻竇內(nèi)鏡手術(shù)患者的正常鼻咽部上皮組織標(biāo)本34例作為對照組，其中男18例，女16例；年齡19～68歲，中位年齡48.7歲。兩組年齡及性別構(gòu)成均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。

1.2 主要試劑 鼠抗人VEGF一抗購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)公司，陽性對照為該公司提供的胃癌標(biāo)本。鼠抗人EGFR一抗購自上?；蚬荆栃詫φ諡楸驹翰±砜铺峁┑氖彻馨?biāo)本。鼠抗人Parkin一抗購自Aabcam公司，陽性對照采用該公司提供的正常肝組織陽性染色標(biāo)本。三者的陰性對照標(biāo)本采用0.01mmol/L的磷酸鹽緩沖液（PBS）代替一抗。免疫組化ElivisionTMSP試劑盒為福州Maixin-Bio公司產(chǎn)品。

1.3 方法 所有標(biāo)本切除后立即用10%甲醛溶液固定，送病理科石蠟包埋后連續(xù)切片，片厚3μm，分別行常規(guī)HE染色及免疫組化染色。石蠟切片經(jīng)65℃電熱恒溫鼓風(fēng)干燥3h，放置待用。免疫組化ElivisionTMSP法染色，具體步驟按照試劑盒操作說明書進(jìn)行。

1.4 結(jié)果判斷 采用Olympus顯微鏡觀察切片HE染色情況。免疫組化檢測均設(shè)有已知陽性對照和用PBS代替一抗的陰性對照，VEGF及Parkin陽性表達(dá)均定位于細(xì)胞質(zhì)，EGFR定位于細(xì)胞膜，均呈棕黃色或棕褐色顆粒樣分布。結(jié)果判定根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道采用半定量計(jì)分法[3]，對每張切片的陽性細(xì)胞著色強(qiáng)度及陽性細(xì)胞率分別進(jìn)行分級計(jì)分。染色強(qiáng)度計(jì)分：不染色計(jì)0分；輕度染色（淡黃色）計(jì)1分；中度染色（黃色）計(jì)2分；強(qiáng)染色（棕黃色或黃褐色）計(jì)3分。陽性細(xì)胞率計(jì)算：選擇染色均勻區(qū)域，在400倍視野下計(jì)數(shù)陽性細(xì)胞占視野細(xì)胞總數(shù)的百分?jǐn)?shù)，共計(jì)數(shù)5個(gè)視野，取平均值。陽性細(xì)胞率（0%、＜25%、25%～50%、＞50%）分別計(jì)分為0、1、2、 3分。按上述兩項(xiàng)之和判斷結(jié)果：0分為陰性（-），1～2分為弱陽性（+），3～4分為陽性（++），5～6分為強(qiáng)陽性（+++）。蛋白表達(dá)陽性率=蛋白表達(dá)陽性例數(shù)/總例數(shù)× 100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，正常鼻咽部上皮組織與NPC組織間蛋白表達(dá)陽性率的差異、3種蛋白表達(dá)與NPC患者臨床病理特征的關(guān)系均采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較，相關(guān)性分析采用Pearson直線相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 NPC組織中VEGF蛋白表達(dá)及與患者臨床病理特征間的關(guān)系 48例NPC組織中VEGF蛋白表達(dá)（-）0例、（+）9例、（++）18例、（+++）21例，總體表達(dá)陽性率100.00%；34例正常鼻咽部上皮組織中VEGF蛋白表達(dá)（-）17例、（+）17例、（++）0例、（+++）0例，總體表達(dá)陽性率50.00%。NPC組織中VEGF蛋白總體表達(dá)陽性率明顯高于正常鼻咽部上皮組織（P＜0.05），見圖1。VEGF蛋白在NPC中的表達(dá)與患者有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床TNM分期相關(guān)（均P＜0.05），但與患者的年齡、性別、病理類型、T分期均無關(guān)（均P＞0.05），見表1。

圖1 VEGF蛋白在NPC組織和正常鼻咽部上皮組織中的表達(dá)（A：正常鼻咽部假復(fù)層柱狀上皮細(xì)胞胞質(zhì)著色，呈棕色或棕黃色；B：NPC組織癌巢中癌細(xì)胞胞質(zhì)著色，呈黃色或棕黃色；免疫組化Elivision SP法染色，×400）

2.2 NPC組織中EGFR蛋白表達(dá)及與患者臨床病理特征間的關(guān)系 48例NPC組織中EGFR蛋白表達(dá)（-）0例、（+）3例、（++）14例、（+++）31例，總體表達(dá)陽性率100.00%，其中弱陽性、陽性和強(qiáng)陽性率分別為6.25%、29.17%和64.58%；34例正常鼻咽部上皮組織中EGFR蛋白表達(dá)（-）0例、（+）23例、（++）8例、（+++）3例，總體表達(dá)陽性率100.00%，但其中弱陽性、陽性和強(qiáng)陽性率分別為67.65%、23.53%和8.82%。兩者的總體陽性表達(dá)率一致，但NPC組織中的EGFR蛋白表達(dá)陽性及強(qiáng)陽性率均高于正常鼻咽部上皮組織（均P＜0.05），見圖2。EGFR蛋白在NPC組織中的表達(dá)與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05），但與患者的年齡、性別、病理類型、T分期、臨床TNM分期均無關(guān)（均P＞0.05），見表2。

表1 NPC組織中VEGF蛋白表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系

表2 NPC組織中EGFR蛋白表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系

2.3 NPC組織中Parkin蛋白表達(dá)與患者臨床病理特征間的關(guān)系 48例NPC組織中Parkin蛋白表達(dá)（-）21例、（+）19例、（++）8例、（+++）0例，總體表達(dá)陽性率56.25%；34例正常鼻咽部上皮組織Parkin蛋白表達(dá)（-）0例、（+）2例、（++）11例、（+++）21例，總體表達(dá)陽性率100.00%，NPC組織中Parkin蛋白總體表達(dá)陽性率明顯低于正常鼻咽部上皮組織（P＜0.05），見圖3。Parkin蛋白在NPC中的表達(dá)與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P＜0.05），但與患者的年齡、性別、病理類型、T分期、臨床TNM分期均無關(guān)（均P＞0.05），見表3。

圖2 EGFR蛋白在NPC組織和正常鼻咽部上皮組織中的表達(dá)（A：正常鼻咽部假復(fù)層柱狀上皮細(xì)胞胞膜著色，呈棕色或棕黃色；B：NPC組織癌巢中癌細(xì)胞胞膜著色，呈黃色或棕黃色；免疫組化Elivision SP法染色，×400）

圖3 Parkin蛋白在NPC組織和正常鼻咽部上皮組織中的表達(dá)（A：正常鼻咽部假復(fù)層柱狀上皮細(xì)胞胞質(zhì)著色，呈棕色或棕黃色；B：NPC組織癌巢中癌細(xì)胞胞質(zhì)著色，呈黃色或棕黃色；免疫組化Elivision SP法染色，×400）

2.4 NPC組織中VEGF、EGFR及Parkin蛋白表達(dá)的相關(guān)性 EGFR蛋白表達(dá)與VEGF蛋白表達(dá)呈正相關(guān)（r= 0.497，P＜0.05），散點(diǎn)圖見圖4。而Parkin蛋白的表達(dá)與VEGF及EGFR蛋白表達(dá)均無相關(guān)性（r=0.144、-0.0751，均P＞0.05）。

3 討論

目前普遍認(rèn)為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與癌基因的激活、抑癌基因的失活以及兩者的表達(dá)失衡所導(dǎo)致的細(xì)胞增殖和凋亡異常密切相關(guān)。NPC是頭頸部最常見的惡性腫瘤，容易早期發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

VEGF可以通過旁分泌或自分泌的形式與血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性結(jié)合，能增強(qiáng)血管通透性，促進(jìn)血管內(nèi)物質(zhì)的滲出，同時(shí)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖并抑制其凋亡，激活蛋白酶致使細(xì)胞外基質(zhì)降解，有利于腫瘤新生血管生長及延伸，在腫瘤血管形成的多個(gè)環(huán)節(jié)中起重要作用，從而影響腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[4]。許多研究表明，VEGF可在大部分人類腫瘤中表達(dá)，與腫瘤組織MVD成正比，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移。另有研究發(fā)現(xiàn)VEGF在肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎細(xì)胞癌、惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤等多種腫瘤中均呈高表達(dá)，且VEGF的表達(dá)情況與腫瘤患者生存期及轉(zhuǎn)移相關(guān)，VEGF高表達(dá)者易發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，生存期短。Joo等[5]和Bran等[6]研究證實(shí)VEGF與頭頸部腫瘤的關(guān)系密切。Krishna等[7]研究表明，高滴度EB病毒感染的NPC組織中VEGF表達(dá)較高，因此認(rèn)為EB病毒感染能夠上調(diào)VEGF的表達(dá)，促進(jìn)NPC血管生成。近幾年的研究表明，NPC的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后與其血管生成有著密切的關(guān)系。VEGF表達(dá)水平與腫瘤的惡性程度、轉(zhuǎn)移情況、MVD等呈正相關(guān)，與患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。以VEGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點(diǎn)的腫瘤靶向治療已在多種腫瘤中取得了實(shí)質(zhì)性的療效。

表3 NPC組織中Parkin蛋白表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系

圖4 NPC組織中EGFR與VEGF蛋白表達(dá)相關(guān)性散點(diǎn)圖

EGFR的高表達(dá)可導(dǎo)致癌變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、侵襲、新生血管形成及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]。VEGF和EGFR是惡性腫瘤細(xì)胞形成過程中的重要基因調(diào)控靶點(diǎn)，兩者促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展并參與了腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移[9]。NPC細(xì)胞能分泌表皮生長因子（EGF），通過EGF/EGFR自分泌環(huán)路促進(jìn)自身增殖和轉(zhuǎn)移，也能通過Ras/ MAPK、PI3K/AKT等信號傳導(dǎo)途徑，繼而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的分裂增殖，同時(shí)促進(jìn)腫瘤血管生成[10]。

Parkin基因被定位為帕金森病的致病基因，其主要功能是參與蛋白質(zhì)的泛素化過程。近年來研究證實(shí)Parkin在乳腺癌[11]、卵巢癌[12]、肝癌[13]、白血病[14]等多種腫瘤中起抑癌基因作用，但是Parkin蛋白在腫瘤中的作用與蛋白質(zhì)的泛素化過程并無明顯相關(guān)性，而是通過增強(qiáng)細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶6的表達(dá)使細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而抑制細(xì)胞增殖來實(shí)現(xiàn)的，或者通過激活β-連環(huán)蛋白促進(jìn)卵泡抑素表達(dá)，加速肝細(xì)胞增殖。

雖然國內(nèi)外關(guān)于VEGF、EGFR與腫瘤的關(guān)系已有大量研究報(bào)道，但是NPC中的相關(guān)研究報(bào)道不多，對Parkin基因的研究更少見。本研究結(jié)果顯示，NPC組織中VEGF及EGFR的蛋白表達(dá)顯著高于正常鼻咽部上皮組織，而Parkin蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，既往與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

本研究結(jié)果進(jìn)一步顯示VEGF在NPC中的表達(dá)與患者有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床TNM分期有顯著相關(guān)性，但與患者的年齡、性別、病理類型無關(guān)，提示VEGF可能有助于促進(jìn)NPC局部浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可作為判斷NPC臨床預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，同時(shí)也為臨床開展針對VEGF的腫瘤靶向治療提供理論依據(jù)。Laskin等[15]的研究結(jié)果顯示EGFR在NPC組織中的表達(dá)陽性率為25.00%～95.00%。EGFR表達(dá)陽性率不同可能與不同地區(qū)的NPC病理類型構(gòu)成不同，以及生物學(xué)行為存在差異有關(guān)。Cao等[16]研究表明EGFR的表達(dá)與晚期NPC的臨床TNM分期及T分期相關(guān)，與N分期無關(guān)。本研究顯示EGFR在NPC中的表達(dá)與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性，但和患者的年齡、性別、病理類型、T分期及臨床TNM分期無相關(guān)性，與Cao等[16]的研究結(jié)果不一致。筆者分析認(rèn)為，Cao等[16]研究對象為晚期NPC患者，均合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而本研究對比的是N0期與N1～3期的患者，分析的是有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者間的差異，研究對象的類型不同從而引起研究結(jié)果不一致。Mehdi等[12]報(bào)道Parkin基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)與卵巢癌患者年齡、病理分級、臨床TNM分期、是否絕經(jīng)無關(guān)，而本研究結(jié)果顯示，Parkin蛋白表達(dá)與NPC患者有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而與患者性別、年齡、T分期、臨床TNM分期、病理類型等臨床病理特征均無明顯關(guān)系，提示Parkin蛋白可能在不同腫瘤中發(fā)揮不同作用機(jī)制。本研究證實(shí)Parkin蛋白表達(dá)在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中明顯下調(diào)，表明Parkin蛋白表達(dá)下調(diào)可能有利于癌細(xì)胞通過淋巴擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，患者預(yù)后可能更差，因此，Parkin蛋白表達(dá)也可作為臨床上判斷NPC患者預(yù)后的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多步驟、多因素參與的復(fù)雜生物學(xué)過程，抑癌基因的失活及癌基因的活化，在時(shí)間和空間上相互配合，協(xié)同促進(jìn)了細(xì)胞的癌變，伴隨著腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的各階段。本研究顯示在NPC中EGFR和VEGF表達(dá)呈正相關(guān)，具有相互協(xié)同效應(yīng)，可以推測兩者在NPC致病中可能有共同或相關(guān)途徑存在，VEGF誘導(dǎo)的對細(xì)胞基底膜的降解及EGFR與VEGF結(jié)合后對細(xì)胞間黏附能力的破壞可能是NPC轉(zhuǎn)移的機(jī)制之一。兩者共同發(fā)揮作用，共同調(diào)控NPC的發(fā)生及發(fā)展，而兩者與Parkin表達(dá)均無關(guān)，提示Parkin與VEGF、EGFR可能通過不同機(jī)制發(fā)揮作用，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步深入探討。

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ObjectiveTo investigate the exp ression of VEGF,EGFR and Parkin p roteins in nasopharyngeal carcinoma (NPC)and their c linicalsignificance．MethodsImmunohistochem ical(ElivisionTMSP)method was used to detec t the exp ression of VEGF,EGFR and Parkin p roteins in 48 specimens of NPC tissue and 34 specimens ofnormalnasopharyngealep ithelia tissue．The relationship between p rotein exp ression and c linicopathologicalparameters was analyzed．ResultsCom pared w ith normal nasopharyngeal ep ithelial tissue,the exp ression of VEGF and EGFR p rotein in NPC tissue was increased significantly,the exp ression of Parkin p rotein was significantly dec reased(P＜0．05)．The exp ression of VEGF p rotein was correlated w ith N stage and TNM c lassification ofNPC(P＜0．05),butwas notcorrelated w ith age and sex of patients,T stage and histopathologicalsubtypes ofNPC(P＞0．05)．The exp ression of EGFR and Parkin p rotein was correlated w ith N stage(P＜0．05),butwas not correlated w ith age and sex ofpatients,T stage,TNM c lassification and histopathologic subtypes ofNPC(P＞0．05)．The exp ression of VEGFand EGFR p rotein in NPC tissue was positively correlated w ith each other．The exp ression of Parkin was not correlated w ith exp ression of VEGF and EGFR(P＞0．05)．ConclusionIn NPC the exp ression of VEGF,EGFR and Parkin is up regulated．The exp ression of VEGF,EGFR and Parkin p roteinmay be used as a p rognostic ind icatorof NPC．

Nasopharyngealcarcinoma VEGF EGFR Parkin Protein exp ression

2015-02-03）

（本文編輯：胥昀）

浙江省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（2010C13025-2）

310002 杭州市腫瘤醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（周珍）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（李璇、湯建國）；杭州市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（倪海峰、李勇、江波）

湯建國，E-mail：tangjg2006@aliyun.com