脆骨病一家系4代的調(diào)查分析

谷國俊 王新家

成骨不全（Osteogenesis imperfecta， OI）又稱脆骨?。˙rittle bone disease）或脆骨-藍(lán)鞏膜-耳聾綜合征，是一類骨脆性增加、骨量減少、伴有其他膠原組織改變?yōu)橹饕±肀憩F(xiàn)的遺傳病的統(tǒng)稱[1]。OI較為少見，國外有統(tǒng)計OI的患病率為1/30 000~1/10 000[2-3]，目前國內(nèi)尚無具體發(fā)病率統(tǒng)計。本病病因尚不明確，目前認(rèn)為是兩個Ⅰ型膠原編碼基因Col I a1和Col I a2發(fā)生點突變，導(dǎo)致Ⅰ型骨膠原合成障礙，Ⅰ型膠原是骨骼、皮膚、鞏膜及牙本質(zhì)等組織的主要膠原成分，因而這些部位的病變更明顯[4-5]。故OI主要臨床表現(xiàn)為多發(fā)性骨折、關(guān)節(jié)松弛、藍(lán)色鞏膜、牙齒發(fā)育不良（牙本質(zhì)缺乏）和進(jìn)行性耳聾（中耳及內(nèi)耳硬化）。本文對臨床發(fā)現(xiàn)的1例潮汕地區(qū)成骨不全患者及其家系，該脆骨病家系大，發(fā)病人數(shù)較多，臨床表現(xiàn)多樣，病情輕重程度不一。本文旨在通過對該家系進(jìn)行調(diào)查分析，探討該OI家系的遺傳方式及臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 脆骨病一家系，脆骨病家系調(diào)查表，身高體重測量儀，視力檢查表，色覺檢查圖譜，簡易智力狀態(tài)檢查表（MMSE）（Flostein編制），數(shù)字X線攝影機。

1.2 方法 針對該OI家系，以電話及現(xiàn)場問卷調(diào)查病史，患者臨床查體等方法進(jìn)行資料收集，包括測量身高、體重，體形觀察，簡單智力測試，鞏膜顏色判斷、視力、色覺檢查，聽力測試，牙齒檢查，骨折患者進(jìn)行X線攝片，預(yù)后功能檢查。繪制家系遺傳圖譜，總結(jié)并分析該OI家系的遺傳方式及臨床特點。鞏膜顏色深淺判斷：必須經(jīng)3名醫(yī)師認(rèn)證，同時觀察每個患者的鞏膜顏色。智力測試：被檢測者回答簡易智力狀態(tài)檢查表（MMSE）上的問題。視力、色覺檢查：被檢測者看視力表和色覺檢查圖譜。聽力判斷：世界衛(wèi)生組織在耳聾的分級標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，聽力損失<26 dB（聽力級）以內(nèi)視為正常人，不影響正常言語交往。對有一定言語能力的人，采取測試者與被試者并排坐位或側(cè)后位，避開視覺，間隔1 m，測試者用正常聲音說話（約70 dB），被試者能聽清聽懂，并能復(fù)述聽到的內(nèi)容可視為聽力正常；對無言語能力的被試者能聽到機械手表聲也視為聽力正常。

2 結(jié)果

調(diào)查該家系共4代45名成員，其中男20名，女25名。家系成員均非近親婚配。用羅馬數(shù)字Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分別代表1~4代。

2.1 先證者 先證者為Ⅳ-6，女性，于2010年11月就診，就診年齡14歲，系第2胎，足月順產(chǎn)，出生時為藍(lán)色鞏膜，7個多月開始出乳牙，7歲后開始換牙，14個月開始獨立站穩(wěn)。3歲行走時摔倒后出現(xiàn)右側(cè)股骨干骨折，夾板固定1個半月后痊愈。5~10歲時因摔倒及其他輕外力致左脛腓骨中遠(yuǎn)端骨折5次，10歲時右尺橈骨雙骨折1次，均行保守治療后痊愈。此次因摔倒致左股骨頸囊內(nèi)內(nèi)收型骨折入院。查體：身高146 cm，體重34 kg，藍(lán)色鞏膜，臉部呈輕度倒三角形，牙齒粒細(xì)，黃色，齲齒3個，聽力檢測正常。胸片示脊柱輕度側(cè)彎。股骨X線示股骨頸骨質(zhì)斷裂，斷端稍嵌插，髖關(guān)節(jié)未見脫位，股骨干較細(xì)，骨質(zhì)較稀疏，皮質(zhì)薄。查血型為B（+），三大常規(guī)未見明顯異常，血鈣2.4 mmol/L、ACP 1.095 U/L正常，血磷1.83 mmol/L、ALP 195 U/L、CRP 24.5 mg/L、ESR 60 mm/h均高于正常。

2.2 家系特點 患者共7例，其中男2例（含死亡1例），女5例。另先天性聾啞患者2例（Ⅳ-2、Ⅳ-3），均為女性。（1）骨骼表現(xiàn)：明確骨折病史4例，為先證者（Ⅳ-6）及其姐姐（Ⅳ-5）、父親（Ⅲ-20）、祖父（Ⅱ-11）。先證者的姐姐（Ⅳ-5）16歲，4~5歲時左側(cè)股骨干兩次骨折，夾板固定恢復(fù)正常，未行特殊治療，至今未再骨折。先證者父親（Ⅲ-20）38歲，7~20歲時因摔倒及其他輕外力致左右手尺橈骨骨折各1次，左股骨頸骨折1次，左下肢脛腓骨骨折3次，均給予保守治療，現(xiàn)左下肢輕度跛行，雙手功能恢復(fù)正常。2009年因車禍致右鎖骨骨折1次，行切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)，現(xiàn)已功能恢復(fù)。先證者的祖父（Ⅱ-11）生前有明確骨折病史兩次，兒童期是否存在骨折無法追溯。上述4例患者的骨折多數(shù)發(fā)生在四肢長骨，均有多次骨折史。且4例患者面部均成輕度倒三角形，并有牙質(zhì)形成不全，表現(xiàn)為牙齒黃色至暗黃色，易齲齒及脫落。家系中所有成員均無四肢及脊柱畸形。（2）藍(lán)鞏膜7例，患者表現(xiàn)為100%，出生即有，Ⅲ-22只表現(xiàn)為藍(lán)鞏膜，其后兩個女兒也只表現(xiàn)為藍(lán)鞏膜，所有藍(lán)眼睛患者視力及色覺均正常。（3）患者均無明顯聽力下降癥狀，智力均正常，身高、體重均在正常年齡段水平。（4）Ⅰ-1、Ⅰ-2無本病特征，其后代Ⅱ-11發(fā)病，其后各代均有發(fā)病，成垂直分布。Ⅱ-2、Ⅱ-3、Ⅱ-7、Ⅱ-10及配偶無發(fā)病，其后代均無發(fā)病。（5）Ⅲ-4非近親結(jié)婚，夫妻雙方體健，其父母（Ⅱ-3、Ⅱ-4）體健，但其后兩個女兒（Ⅳ-2、Ⅳ-3）為先天性聾啞患者。（6）其他：先證者的祖父（Ⅱ-11）57歲時死于肝癌。

3 討論

成骨不全是一種遺傳性疾病，以常染色顯性遺傳為主，15%~20%為常染色體隱性遺傳，少數(shù)為散發(fā)突變[6]。常染色體顯性遺傳是指缺陷基因呈顯性表達(dá)，基因中只要有一個等位基因異常就能導(dǎo)致常染色體顯性遺傳病。常染色體顯性遺傳病呈垂直傳遞通常有以下幾條規(guī)律：（1）受累者的父母中有一方受累；（2）受累者和未受累者所生的孩子中，受累和未受累的平均數(shù)相等；（3）父母中有一方受累而本人未受累時，他的子孫也不會受累；（4）男女受累的機會相等；（5）受累者子女中出現(xiàn)病癥的發(fā)生率為50%。基因突變最可能首先發(fā)生在Ⅱ-11，通過遺傳傳遞給后代，以后每代均有發(fā)病，連續(xù)3代中呈垂直分布，男女均有，可看出本OI家系遺傳方式符合常染色體顯性遺傳，散發(fā)病例可能為基因突變造成，一旦獲得就會按一定方式遺傳下去，導(dǎo)致后代發(fā)病，形成家族性遺傳。

本病病因尚不明確，一般認(rèn)為是遺傳性中胚葉發(fā)育障礙造成的結(jié)締組織病，目前認(rèn)為是由于基因分子的缺失即兩個Ⅰ型膠原異質(zhì)蛋白組成的密碼前膠原a1和a2鏈各自的編碼基因Collagen I a1和Collagen I a2發(fā)生點突變，導(dǎo)致三螺旋區(qū)域Gly-X-Y三聯(lián)體的甘氨酸殘基替換，進(jìn)而阻止成骨細(xì)胞合成和分泌Ⅰ型膠原，而Ⅰ型膠原是骨骼、皮膚、鞏膜及牙本質(zhì)等組織的主要膠原成分，因而這些部位的病變更明顯。國外研究表明，90%以上的OI患者具有Ⅰ型膠原基因（COL1A1，COL1A2）突變，尤以COL1A1基因突變?yōu)橹?，并且Ⅰ型膠原基因突變的位點與OI臨床表型有一定的相關(guān)性[4-5]。已知全世界范圍內(nèi)至少有200個以上的基因突變可以造成人類OI的發(fā)生，并且新的基因突變正不斷地被發(fā)現(xiàn)[7]。

OI有多種分型方法，臨床上根據(jù)發(fā)病年齡早晚分為先天型、嬰兒型、晚發(fā)型，本家系患者都是3歲后開始發(fā)病，為晚發(fā)型。1979年Sillence[8]根據(jù)遺傳方式及臨床表現(xiàn)將成骨不全分為Ⅰ~Ⅳ四型，其中Ⅰ型發(fā)病率最高，表現(xiàn)為藍(lán)色鞏膜、骨質(zhì)疏松伴，中到重度脆性骨骼、韌帶松弛、牙齒發(fā)育不良及進(jìn)行性耳聾，呈常染色體顯性遺傳；Ⅱ型最嚴(yán)重，嬰兒常在圍產(chǎn)期或出生后數(shù)月內(nèi)死亡，為常染色體隱形遺傳；Ⅲ型主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，逐漸加重的骨骼畸形、反復(fù)骨折，出生時鞏膜藍(lán)色，到兒童期逐漸為白色；Ⅳ型與Ⅰ型相似，但鞏膜為白色。在此基礎(chǔ)上，Glorieux[9-10]在2000和2002分別發(fā)現(xiàn)了Ⅴ型和Ⅵ型，Ward[11]在2002年又發(fā)現(xiàn)了Ⅶ型。其中Ⅰ型癥狀最輕，Ⅱ型最重。不同遺傳背景的人群可能具有不同的基因型-表型關(guān)系。在美國、加拿大、芬蘭、以色列、立陶宛、韓國、日本等許多國家均已研究了其?型膠原基因突變與OI臨床表型的相關(guān)性[12-14]。本OI家系4例患者（Ⅱ-11、Ⅲ-22、Ⅳ-5、Ⅳ-6）主要表現(xiàn)為藍(lán)色鞏膜、易骨折、牙齒發(fā)育不良，臨床特點符合Ⅰ型OI。

本家系患者100%出現(xiàn)藍(lán)色鞏膜，其中3例患者（Ⅲ-22、Ⅳ-7、Ⅳ-8）以藍(lán)色鞏膜為唯一表現(xiàn)，不伴骨折。有研究報道稱患者藍(lán)鞏膜色越深，骨折出現(xiàn)越早、次數(shù)越多，色較淺者骨折出現(xiàn)遲，甚至不出現(xiàn)。本家系患者以先證者病情最重，發(fā)病年齡最小且骨折次數(shù)最多，其鞏膜顏色外顯較其父親和姐姐稍深，余6例患者藍(lán)色鞏膜深淺度大致一致，難于區(qū)分深淺，故認(rèn)為鞏膜藍(lán)色深淺在一定程度上能反映患者病情輕重的程度。鞏膜之所以看起來成藍(lán)色，并非真的是鞏膜變藍(lán)，而是由于鞏膜中網(wǎng)織細(xì)胞不能分化為成熟的膠原纖維，使鞏膜透明度增加，看到其下方的脈絡(luò)膜的顏色的緣故，鞏膜的厚度及結(jié)構(gòu)并無異常。藍(lán)色鞏膜并不是成骨不全患者的特有表現(xiàn)，在缺鐵性貧血患者中有80%以上有藍(lán)鞏膜的表現(xiàn)，并且隨著鞏膜藍(lán)色加深，貧血的程度越重[15]。與OI患者不同，缺鐵性貧血患者鞏膜發(fā)藍(lán)是由于鞏膜變薄所致，因鐵是膠原組織連接的輔助因子，鐵的缺乏干擾了結(jié)締組織結(jié)合，導(dǎo)致不正常藍(lán)鞏膜，藍(lán)鞏膜存在持久，缺鐵性貧血經(jīng)過治療，病情好轉(zhuǎn)或痊愈后仍不易恢復(fù)。在臨床上遇到藍(lán)鞏膜患者，要區(qū)分是OI患者還是缺鐵性貧血引起的，給予正確的診治。

先天性聾啞有遺傳性聾啞與非遺傳性聾啞兩種形式。遺傳性耳聾遺傳方式又可分為常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X-鎖遺傳和Y-鎖遺傳、線粒體突變母系遺傳5類，以常染色體隱性遺傳（約70%）為主。國外有人對比近親結(jié)婚與非近親結(jié)婚對子女影響發(fā)現(xiàn)，近親結(jié)婚后代聾啞的發(fā)生率比非近親結(jié)婚者發(fā)生率多32倍，因為近親之間基因相似性較大，隱性基因相遇和表達(dá)的幾率增大，發(fā)生率高[16]。非遺傳性聾啞指的是在胎兒發(fā)育過程中某些環(huán)境因素（如化學(xué)藥品、輻射等）影響了胎兒發(fā)育，因此出現(xiàn)一些性狀的異常，導(dǎo)致新生兒聾啞的產(chǎn)生。這種異常恰好同遺傳性聾啞表現(xiàn)相同，易誤認(rèn)為遺傳病，必須通過系譜分析進(jìn)行鑒別。本家系兩例先天性聾啞患者（Ⅳ-2、Ⅳ-3），其兄及父母、祖父母均健康，父母非近親結(jié)婚，由于時間太久，患者母親孕期病史不詳，目前只有一代發(fā)病，未做基因檢測，尚不能確定是否為遺傳，根據(jù)他們不伴有成骨不全的臨床特點，可認(rèn)為此2例先天聾啞患者非OI患者。有統(tǒng)計，OI患者耳聾常在7~40歲出現(xiàn)，約占25%，呈進(jìn)行性加重，目前認(rèn)為是耳道硬化，附著于卵圓窗的鐙骨足板因骨性強直而固定所致，也有人認(rèn)為是聽神經(jīng)出顱底時受壓所致。OI患者聽力損失的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與OI的類型及其他表現(xiàn)無關(guān)[17]，有雙側(cè)聾，也有單側(cè)聾，耳聾隨年齡增加而呈進(jìn)行性加重，有混合性聾及感音神經(jīng)性聾，而傳導(dǎo)性聾主要見于年輕患者。因OI患者小時聽力正常，已學(xué)習(xí)到語言能力，雖然因病聽力喪失，但語言能力可以保留。所以，對于OI患者的耳聾，一定要早發(fā)現(xiàn)早治療。對于先天性聾啞患者，主要是預(yù)防為主，避免近親結(jié)婚及母親孕期避免耳毒性藥物，對于家族陽性者做好遺傳篩查及產(chǎn)前診斷，可以有效降低先天性聾啞患者的出生率。

文獻(xiàn)[18-22]報道，成骨不全癥的患者有合并軟骨肉瘤、食管癌、甲狀腺乳頭狀癌。本家系患者Ⅱ-11死于肝癌，生前無明確肝炎病史，有飲酒但無長期酗酒史。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)認(rèn)識到腫瘤、癌癥是一種基因病，所有的細(xì)胞中都含有能夠?qū)е录?xì)胞癌變的基因，稱為原癌基因，這些癌癥基因代代相傳，但在通常情況下它們處于被阻遏狀態(tài)，只有當(dāng)細(xì)胞內(nèi)有關(guān)的調(diào)節(jié)機制遭到破壞的時候下，原癌基因被激活，導(dǎo)致癌變的發(fā)生。目前認(rèn)為成骨不全是由于基因分子的缺失所致，可認(rèn)為OⅠ也是一種基因病。那么這兩種基因病之間在發(fā)病上有無一定的聯(lián)系呢？目前尚無這方面的研究。由于文獻(xiàn)報道量過少，無法做相應(yīng)的發(fā)病率的統(tǒng)計，故尚不能做出結(jié)論，但是否可以從基因?qū)用孀鲞M(jìn)一步的研究有待探討。

目前對成骨不全缺乏有效的治療手段，主要是正確治療骨折，采取保護(hù)措施，避免或減少骨折。目前報道比較有效的治療方法，在藥物方面，主要集中于二膦酸鹽類（BPT）。大量臨床研究表明，BPT可以減輕骨痛，增加骨密度，減少患兒骨折的再發(fā)幾率，提高患者的生存質(zhì)量[23]。但是BPT并不能治愈OI，只是對OI患者生活質(zhì)量的改善有明確作用，但對表型較輕、骨折較少的患者作用并不明顯。另外也有報道生長激素、甲狀旁腺素對OI有一定療效。目前也有基因治療研究，主要是用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植進(jìn)行基因治療，這一技術(shù)能從根本上抑制缺陷基因的表達(dá)，可能是人類最終解決OI的唯一途徑，目前已取得一定的進(jìn)展[24]。對于成骨不全的患者，最重要的是正確治療骨折，結(jié)合文獻(xiàn)報道及本家系患者骨折后的治療，手法復(fù)位外固定的方法效果明顯，對于一些手法難于復(fù)位的復(fù)雜骨折可行切開復(fù)位內(nèi)固定的方法修復(fù)骨折，有骨骼畸形患者可行手術(shù)矯正[25]。遲發(fā)型患者到青春期以后，病情會好轉(zhuǎn)，本家系先證者父親可證實這一點。本例患者Ⅳ-6為左股骨頸囊內(nèi)內(nèi)收型骨折，給予皮膚牽引閉合復(fù)位后用兩枚空心加壓螺釘內(nèi)固定骨折后繼續(xù)予皮膚牽引4~6周。

鑒于成骨不全是一類先天性遺傳疾病，并且缺乏有效的治療方法，產(chǎn)前診斷胎兒OI對預(yù)防OI患兒的出生十分重要，對基因突變位點明確的患者，可行產(chǎn)前基因診斷預(yù)防OI患兒出生，產(chǎn)前超聲診斷（by three-dimensional computed tomography）也是診斷胎兒OI的一個方法[26-27]。宣傳產(chǎn)前診斷，做到優(yōu)生優(yōu)育，較少OI患者的家庭負(fù)擔(dān)。

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