AMPA受體及其在癲癇治療中的發(fā)展*

朱瑞清 韓麗華 鹿勇

癲癇病的特點(diǎn)是反復(fù)，無明顯原因的發(fā)作，常在腦的重點(diǎn)區(qū)域或整個(gè)大腦出現(xiàn)神經(jīng)元的異常同步活動。抗癲癇藥物（ AEDs）也主要是阻止大腦的各種分子靶的相互作用。臨床上已知的分子靶點(diǎn)常用的抗癲癇藥物，主要包括電壓門控鈉和鈣通道，GABAA受體、GAT-1 GABA轉(zhuǎn)運(yùn)、GABAγ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶和突觸小泡SV2A蛋白[1]。一些AEDs通過改變不同靶點(diǎn)功能的活動，抑制局部腦區(qū)的超同步的異?；顒右苑乐拱d癇的發(fā)作；其他抗癲癇藥物可能會允許局部不明顯的超同步的放電以預(yù)防其擴(kuò)散。

1 癲癇中神經(jīng)元同步的核心作用

抑制能力下降、細(xì)胞外鉀的增加、興奮性突觸傳遞和GABA去極化反應(yīng)等各種病理機(jī)制都可導(dǎo)致癲癇神經(jīng)元的異常同步。發(fā)生的機(jī)制包括以下的慢性病癥的一種或多種：神經(jīng)元興奮性的改變（例如，由于遺傳或后天離子通道功能障礙）、突觸屬性的改變（例如GABAA受體）、神經(jīng)元連接的改變、星形膠質(zhì)細(xì)胞功能的改變和神經(jīng)元數(shù)目的減少。存在于正常腦的結(jié)構(gòu)和功能的病理變化和不同神經(jīng)元的相互作用導(dǎo)致了癲癇的同步。這些都是由于非突觸和突觸的相互作用。但讓人驚奇的是，有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，癲癇也可發(fā)生在沒有突觸傳遞的過程中[2]。同步的調(diào)節(jié)介質(zhì)包括細(xì)胞外離子的流動（包括鉀和鈣），并且在一些情況下，縫隙連接也起一定作用。在通常情況下，突觸和非突觸的相互作用導(dǎo)致了癲癇的病理同步。

2 癲癇活動的突觸活動的興奮和抑制

三十多年來，盡管不同的非傳統(tǒng)機(jī)制在癲癇同步發(fā)生中的作用已經(jīng)被證實(shí)，但是目前最被接受的機(jī)制是突觸網(wǎng)絡(luò)的級聯(lián)興奮和神經(jīng)元興奮性的結(jié)合作用[3-4]。其在對于海馬的研究最多，通過海馬腦片的記錄和計(jì)算機(jī)的建模證實(shí)每個(gè)興奮性椎體神經(jīng)元動作電位的產(chǎn)生都能通過興奮性神經(jīng)元的連續(xù)激活引起此網(wǎng)絡(luò)中另外其他椎體神經(jīng)元的活動[5]。海馬的椎體神經(jīng)元擁有豐富的軸突，這使突觸的興奮傳遞到鄰近的椎體細(xì)胞，再到海馬遠(yuǎn)處區(qū)域的神經(jīng)元，也可到海馬抑制性神經(jīng)元的表面。當(dāng)突觸抑制被抑制時(shí)，海馬單個(gè)神經(jīng)元的興奮可引起海馬大量神經(jīng)元的同步活動。這主要是由于頻發(fā)的興奮連接的活動導(dǎo)致了此興奮的廣泛分布[6]。此網(wǎng)絡(luò)中的興奮是發(fā)散性的，所以每個(gè)神經(jīng)元的興奮會激發(fā)跟隨多個(gè)神經(jīng)元[7]。但是任何兩個(gè)神經(jīng)元是突觸連接的發(fā)生率較低，也許只有1%~2%[8]。當(dāng)突觸抑制被抑制的時(shí)候，更多的成對興奮性神經(jīng)元發(fā)生功能性的連接，并導(dǎo)致潛伏的多突觸途徑開始發(fā)揮作用。當(dāng)抑制變得越來越嚴(yán)重時(shí)，這些不同的影響導(dǎo)致了癲癇樣行為。

3 興奮性神經(jīng)元傳遞的機(jī)制

癲癇發(fā)生中病理改變的一個(gè)重要機(jī)制是突觸抑制的慢性改變，癲癇發(fā)生的關(guān)鍵部位在海馬和其他的其他腦區(qū)的連接處，特別是在大腦皮層。谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)可產(chǎn)生興奮性突觸后電位（EPSPs）此電位在椎體神經(jīng)元之間和神經(jīng)元及主要神經(jīng)元和中間神經(jīng)元之間興奮的傳導(dǎo)發(fā)揮著重要作用。谷氨酸和離子型的谷氨酸受體結(jié)合使突觸后模產(chǎn)生EPSP，EPSPs可使單個(gè)神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位，并引起臨近一組神經(jīng)元產(chǎn)生同步的EPSPs，這是癲癇發(fā)生的主要原因。

快速谷氨酸能神經(jīng)元的傳遞受多種離子型受體的調(diào)節(jié)。大多數(shù)的興奮性突觸存在AMPA和NMDA受體，非NMDA型谷氨酸受體的拮抗劑于1988年發(fā)現(xiàn)[9]，體外研究發(fā)現(xiàn)，這種拮抗劑顯著降低或取消癲癇樣活動[10-12]。相反，阻斷NMDA受體對癲癇的放電活動影響不大，但在某些情況下，可減少放電的持續(xù)時(shí)間[13]。這表明這兩種谷氨酸受體在癲癇活動的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不同作用，而且AMPA受體在癲癇的發(fā)生中影響更為重要。已有研究發(fā)現(xiàn)，海馬和其他腦區(qū)如：大鼠和人的新皮層以及大鼠的嗅皮層的AMPA受體是癲癇放電的起始部位[14-16]。AMPA可增強(qiáng)海馬CA3區(qū)的活動，在以前研究中發(fā)現(xiàn)，海馬腦片經(jīng)GABAa受體拮抗劑處理后，AMPA受體的活動受到抑制，而NMDA受體的活動影響不大。由此我們可判定AMPA受體在癲癇的同步化放電中發(fā)揮著重要作用，所有神經(jīng)元之間的放電和興奮都是通過AMPA受體產(chǎn)生同步化。這些研究可證明AMPA受體介導(dǎo)癲癇同步中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并為使用AMPA受體拮抗劑可防止癲癇的發(fā)作提供了科學(xué)依據(jù)。

4 AMPA受體的分布

雖然AMPA受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并存在于所有有關(guān)癲癇的領(lǐng)域，包括腦皮層，杏仁核和丘腦[17]。但是AMPA受體四個(gè)亞基在這些區(qū)域的表達(dá)并不相同：在前腦，GluA 1、 GluA 2、和GluA 3的表達(dá)最為豐富，除了丘腦一些核團(tuán)，GluA 4的表達(dá)也相當(dāng)豐富。大約80%的AMPA受體位于海馬CA1區(qū)的椎體神經(jīng)元，這些受體也是GluA 1/GluA 2異聚體[18]。在這個(gè)和其他腦區(qū)的EPSPs的AMPA受體主要由GluA 3/GluA 2亞基組成。AMPA受體位于突觸后膜，但是他們可以移動到膜中，并可以移動到突觸外[19]。在某些突觸，AMPA受體局部分布于突觸前軸突末梢來調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

5 AMPA受體拮抗劑藥理學(xué)

AMPA受體的藥理學(xué)作用在20世紀(jì)80年代被發(fā)現(xiàn)，并在以后的臨床工作中得到快速的發(fā)展。因?yàn)锳MPA受體主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[20]，所以其拮抗劑對周圍神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官并不產(chǎn)生明顯的副作用。首先發(fā)現(xiàn)的AMPA受體拮抗劑為喹喔啉二酮類藥物（如CNQX），其發(fā)揮作用主要是競爭性的與谷氨酸識別位點(diǎn)結(jié)合。AMPA受體通道的開放主要與其激動劑相結(jié)合，包括天然和合成的谷氨酸，但是更多是與AMPA相結(jié)合。當(dāng)AMPA和受體結(jié)合后，在激動劑周圍的兩個(gè)球形蛋白質(zhì)間產(chǎn)生了一個(gè)類似口袋的區(qū)域，從而發(fā)揮效能作用。早期的喹喔啉二酮類藥物由于血腦屏障的作用，在體內(nèi)活性不佳；但是后來發(fā)現(xiàn)的類似劑如NBQX，表現(xiàn)出較好的內(nèi)在活性[21]，并在不同的癲癇中發(fā)揮著抗驚厥的作用。后來又隨之發(fā)現(xiàn)了其他的一些類似藥物如YM872、YM90K、ZK200775和AMP397[22-27]。另有一些結(jié)構(gòu)不同的競爭性的AMPA受體拮抗劑在體內(nèi)的抗驚厥活性還不確定，如包括吡嗪衍生物 RPR117824[28-29]；靛紅肟如 NS1209（SPD502）[30]，NS1209治療癲癇只在靜脈注射中起作用，口服無明顯效果。十氫異喹LY293558是另外一種結(jié)構(gòu)新穎的競爭性AMPA受體拮抗劑，其在體內(nèi)也具有體內(nèi)抗驚厥活性。雖然 LY293558最初只被認(rèn)為是一種選擇性AMPA受體拮抗劑，但目前發(fā)現(xiàn)其抑制GluK1紅藻氨酸受體效力更為強(qiáng)大。

在20世紀(jì)90年代初，GYKI52466調(diào)節(jié)的2，3-苯二氮認(rèn)為是一類新的選擇性的AMPA受體拮抗劑[31]。這與以前的AMPA受體拮抗劑相比，其發(fā)揮作用主要是負(fù)性調(diào)節(jié)谷氨酸位點(diǎn)的活動，所以具有更為廣泛的抗驚厥的作用[32]。2，3-苯二氮卓類AMPA受體拮抗劑如他侖帕奈，是一種選擇性的AMPA受體。他們不僅可抑制NMDA受體，而且還能輕度抑制紅藻氨酸受體。除了2，3-苯二氮卓類，也發(fā)現(xiàn)了幾種結(jié)構(gòu)不同的非競爭性AMPA受體拮抗劑，包括酞類的YM928和咪唑類的GYKI47261[33-35]等。最近，又發(fā)現(xiàn)了一種強(qiáng)效的非競爭性AMPA受體拮抗劑 吡侖帕奈，在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)科研治療癲癇的部分發(fā)作，而且具有更好的安全性和顯著療效[36]。

6 結(jié)論

近三十年的研究都證實(shí)AMPA受體在癲癇的同步中發(fā)揮著重要作用，并且在體外和動物模型的研究中都證實(shí)AMPA受體可作為一種潛在的具有保護(hù)作用的靶點(diǎn)。也有證明吡侖帕奈可有效地治療癲癇的部分發(fā)作，從而也驗(yàn)證了AMPA受體可作為一種新型癲癇治療的靶點(diǎn)。這些研究無疑對研究其他治療癲癇和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的AMPA受體藥物打好了良好的基礎(chǔ)。

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