細胞因子與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究*

魏妍妍 劉丹丹 朱金華 萬紅嬌

近年來，患中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）疾病的人數(shù)逐年增加，患者不能完成正常的工作和生活，給家庭和社會造成了相當(dāng)大的影響。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，對CNS疾病的相關(guān)研究也越來越多，許多研究顯示，感染及免疫系統(tǒng)功能異?？赡茉贑NS疾病的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用，某些CNS疾病與免疫細胞活化因子的關(guān)系也變得較為明確。

1 細胞因子概述

細胞因子（cytokines，CKS）是機體的免疫細胞（如T細胞、B細胞）和非免疫細胞（如神經(jīng)膠質(zhì)細胞）合成和分泌的，具有調(diào)節(jié)細胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能和參與炎癥發(fā)生等作用的一類小分子多肽的統(tǒng)稱。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的細胞因子有白細胞介素（IL），干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、趨化因子（CF）、生長因子（GF）等[1]。細胞因子與CNS炎癥反應(yīng)的發(fā)生和神經(jīng)元的損傷、修復(fù)都密切相關(guān)，調(diào)控著免疫系統(tǒng)，異常情況下也會導(dǎo)致病理損傷[2]。近年來發(fā)病率較高，且嚴重危害著人類健康的CNS疾病——阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）、帕金森病（Parkinson’s disease， PD）、精神分裂癥、抑郁癥、癲癇等的發(fā)生發(fā)展均與細胞因子有著密切聯(lián)系。

2 細胞因子與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究

2.1 細胞因子與阿爾茨海默?。ˋD） AD是老年期癡呆中最常見的一種CNS退行性疾病，臨床上起病隱秘，逐漸加重，表現(xiàn)為日常生活能力進行性減退，記憶力和認知功能持續(xù)惡化，并伴有各種行為障礙和精神癥狀[3-4]。其病理改變有神經(jīng)元外的淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成老年斑（senile plaques， SP），神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles， NFTs）及大量神經(jīng)元丟失[5]，但病因尚不明確。近年研究表明，在SP周圍，出現(xiàn)了明顯的神經(jīng)退行性病變和膠質(zhì)細胞的活化，提示AD患者腦內(nèi)有炎癥反應(yīng)的發(fā)生[6]。AD患者腦內(nèi)存在較多的炎癥因子，明顯增多且研究較多的主要有TNF-α、IL-1、IL-6等[7]。

在正常人體的CNS中，只有神經(jīng)元可以產(chǎn)生低水平的TNF-α，但在AD患者的CNS中，Aβ可刺激膠質(zhì)細胞產(chǎn)生TNF-α，反過來TNF-α也可促使Aβ的沉積，由此可見，TNF-α在AD的發(fā)病過程中起著重要作用[8]。Aβ激活星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞可以產(chǎn)生一些細胞因子（如IL-1、IL-6等），在生理條件下，它們可以促進神經(jīng)膠質(zhì)細胞及神經(jīng)元的增殖和分化，還可以誘導(dǎo)彼此的產(chǎn)生，它們復(fù)雜的相互作用關(guān)系和過度的表達對神經(jīng)元具有損傷作用，同時又可以反過來刺激膠質(zhì)細胞的增生，進一步加劇神經(jīng)元的退行性病理反應(yīng)[9-10]。另外，IL-18是一種由星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和室管膜細胞等的神經(jīng)元產(chǎn)生的新發(fā)現(xiàn)的致炎細胞因子。在AD患者中，IL-18激酶參與了tau蛋白的磷酸化，Aβ斑塊也能夠誘導(dǎo)IL-18的合成[11]。此外，還有IFN-γ、TGF -β1、骨橋蛋白（OPN）、IL-8、IL-12以及一些抗炎細胞因子（如IL-4、IL-10）等，這些細胞因子都與AD的發(fā)生發(fā)展有著一定的關(guān)系。

2.2 細胞因子與帕金森?。≒D） PD是一種中老年運動性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病率僅次于AD[11]。其主要的臨床特征有靜止性震顫、姿勢步態(tài)障礙、運動遲緩和肌強直等，以黑質(zhì)多巴胺能及其他含色素的神經(jīng)元大量丟失或變性和殘留的神經(jīng)細胞內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體——路易小體，為其病理特點[7]。

在PD患者體內(nèi)，分泌增多的細胞因子有TNF-α、IL-1β和IFN-γ等，它們相互作用，促使黑質(zhì)紋狀體區(qū)內(nèi)的多巴胺神經(jīng)元變性壞死[12]。其中，TNF-α是具有潛在毒性的、對多巴胺神經(jīng)元最重要的細胞因子[13]。IL-1β主要通過作用于磷脂酶A2，促使花生四烯酸的釋放，進而使自由基和NO產(chǎn)量增加，這些自由基可以擴大炎癥反應(yīng)，而NO則可以破壞酶的功能和結(jié)構(gòu)蛋白的完整性，最終導(dǎo)致細胞凋亡[14-15]。IL-1通過增強興奮性氨基酸的毒性，來導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[16]。血漿中的IL-6，在CNS中主要由膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生，可以協(xié)同并調(diào)節(jié)IL-1，促使T淋巴細胞的分化、增殖和產(chǎn)生抗體等[17]；TNF-α和IL-1β都可以表達IL-6，主要是通過促進外周的單核細胞、血管內(nèi)皮細胞等來完成的[18-19]。IL-17，是一種新發(fā)現(xiàn)的、具有強大促炎作用的細胞因子，主要是由新型效應(yīng)Th17細胞分泌。致敏的Th17細胞能夠使α-突觸核蛋白大量釋放并反作用于致敏的Th17細胞，促進IL-17的釋放，進而加速了黑質(zhì)區(qū)DA能神經(jīng)元的損傷和丟失[20-21]。另外，C反應(yīng)蛋白（CRP）、上皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子-α（TGF-α）、趨化因子等細胞因子的改變也可能與PD的發(fā)病機制有一定的關(guān)系。

2.3 細胞因子與精神分裂癥 精神分裂癥是常見的重性精神疾病，多見于青壯年，發(fā)病機制不明，患者可能會出現(xiàn)神志恍惚、精神錯亂及認知能力減退等[22-24]。臨床研究表明[23]，患者體內(nèi)存在有系統(tǒng)激活的現(xiàn)象，血液和大腦都會出現(xiàn)炎性反應(yīng)，對細胞造成相應(yīng)的損傷，與精神分裂癥可能有關(guān)的細胞因子主要有IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α等。有研究表明，以上因子在精神分裂癥患者的血清或者血漿里都有明顯增高[25-26]。

IL-1β主要介導(dǎo)著IL-1的活性，是由活化的單核/巨噬細胞產(chǎn)生，能夠激活多種炎癥、免疫細胞，還可以誘發(fā)產(chǎn)生IL-2、IL-6和IL-8等炎性因子，進而加重炎癥反應(yīng)[27]。IL-2是精神分裂癥免疫學(xué)研究中最關(guān)鍵的細胞因子之一[27]。有研究顯示，精神分裂癥的患者存在IL-2功能的亢進，引起免疫調(diào)節(jié)增強，誘導(dǎo)免疫細胞反應(yīng)[28-31]。血漿IL-6水平增高常見于自身免疫疾病，它參與的自身免疫，作用于中樞神經(jīng)細胞，導(dǎo)致大腦功能紊亂；外周循環(huán)中的IL-6也可進入CNS，從而產(chǎn)生相應(yīng)的中樞效應(yīng)[27，32]。正常的機體，表達的IL-6濃度低，對CNS有營養(yǎng)和保護作用；而高濃度時，則會造成神經(jīng)損傷[32]。

IL-10是潛在的精神分裂癥易感因子，并有升高的狀態(tài)，也是一種強免疫抑制因子，具有多向的生物學(xué)活性，它不僅能夠介導(dǎo)Th1和Th2這兩類細胞間的相互調(diào)節(jié)，而且可以改變機體的免疫應(yīng)答，同時也可以抑制一些一細胞因子和免疫反應(yīng)的進一步發(fā)生[33-34]。

2.4 細胞因子與抑郁癥 抑郁癥是一種發(fā)病率較高的精神疾病，長期存在會導(dǎo)致自殺率上升[35]，已引起社會的廣泛重視。抑郁癥患者體內(nèi)的細胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ等明顯升高，可能是由于抑郁情緒產(chǎn)生的心理性和慢性應(yīng)激源，促使抑郁癥患者處于一種免疫應(yīng)激的狀態(tài)，進而導(dǎo)致這些因子水平的升高[36]。在正常機體內(nèi)，細胞因子IL-1、IL-6和TNF-α均能營養(yǎng)神經(jīng)和促進神經(jīng)生長，但過長和過度的時間激活，不僅可以減少神經(jīng)的營養(yǎng)，而且還可以減慢神經(jīng)的生長，增強氧化應(yīng)激的反應(yīng)，從而影響神經(jīng)元的認知功能及相互作用，最終引起抑郁[37-38]。

在抑郁癥患者體內(nèi)明顯升高的細胞因子還有IL-4、IL-8、IL-10、IFN-α、C反應(yīng)蛋白等。由于抑郁癥的病因復(fù)雜，在其發(fā)病過程中，細胞因子是否起主要作用，還需要進一步的研究[39]。

2.5 細胞因子與癲癇 癲癇是以大腦神經(jīng)元的異常放電所引起的短暫的中樞神經(jīng)功能失常為特征的慢性腦部疾病，其特點為突然發(fā)生，反復(fù)發(fā)作[40]。研究表明，癲癇的發(fā)生發(fā)展可能與一些細胞因子有關(guān)，如TNF-α、IL-6、IL-1、IL-17等。

TNF-α可以使內(nèi)皮細胞、膠質(zhì)細胞分泌IL-1、IL-6等細胞因子，IL-1是CNS中調(diào)節(jié)興奮性的遞質(zhì)，它可以調(diào)節(jié)海馬組織釋放谷氨酸，也可以通過間接性的抑制海馬神經(jīng)元中氨基丁酸（GABA）受體來增加CNS的興奮性[41]，進而誘導(dǎo)癲癇的發(fā)作。增加谷氨酸的含量、降低GABA的含量，可以使IL-6分泌的增加，也會誘發(fā)癲癇的發(fā)作。促炎性因子IL-17可以激活膠質(zhì)細胞并誘導(dǎo)其產(chǎn)生IL-1β、IL-6、TNF-α等細胞因子，而IL-6又可以反過來使IL-17的表達增強，從而加劇了炎癥反應(yīng)。

目前研究顯示，癲癇的顯著特征是炎癥反應(yīng)，所產(chǎn)生的炎癥細胞因子可以通過不同的路徑發(fā)揮它們的致癇作用，同時癲癇的發(fā)作又可以誘發(fā)一些炎癥反應(yīng)。但是，對于不同的癲癇類型，它們的炎癥細胞因子的來源是否相同，其炎癥路徑是否相同，目前還不得而知。

3 展望

綜上所述，細胞因子的異常與CNS疾病的發(fā)病存在著一定的關(guān)聯(lián)。雖然對于部分細胞因子與CNS疾病之間的關(guān)系還存在著很多不明確之處，但是越來越多的證據(jù)表明炎癥反應(yīng)起著一定的作用。盡管炎癥反應(yīng)在CNS疾病中的作用已經(jīng)得到了相關(guān)專家的認可，但是關(guān)于其是如何導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡以及相應(yīng)的分子機制的，尚不明確，還需要進一步的深入研究。相信隨著現(xiàn)代科技和醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展，以及相關(guān)研究的不斷深入，細胞因子在CNS疾病中的具體作用機制將會被進一步揭示、闡明。

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