抗結(jié)核藥物導(dǎo)致肝功能損害的影響因素分析

【摘要】 目的：分析抗結(jié)核藥物所致肝功能損害的特點(diǎn)及危險因素，為預(yù)防提供依據(jù)。方法：收集本院2005年1月-2012年12期間登記的肺結(jié)核患者401例，其中發(fā)生肝功能損害者64例，分析臨床特點(diǎn)并對相關(guān)因素如年齡、性別、飲酒、肺結(jié)核病類別、乙肝表面抗原攜帶者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：401例患者中，肝功能損害發(fā)生率為15.96%（64/401），統(tǒng)計(jì)顯示：HBsAg（+）、每周飲酒≥500 g、復(fù)治、≥60歲的高齡者在肝功能損害中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其肝功損害的發(fā)生率分別是41.07%（23/56），25.68%（19/74），19.67%（12/61），26.97%（48/178）；而性別與藥物性肝損害無顯著性關(guān)聯(lián)（P>0.05）。結(jié)論：HBsAg（+）、飲酒、復(fù)治及高齡的結(jié)核病患者是發(fā)生肝功能損害的高危人群，在臨床中應(yīng)引起重視。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)核； 藥物性肝功損害； 危險因素； 藥劑； 安全

Influencing Factors Analysis of Liver Damage Caused by Anti-TB Drugs/LIU Yan，CUI Qing.//Medical Innovation of China，2013，10（26）：146-147

【Abstract】 Objective： To analyze the characteristics and risk factors of hepatic lesion caused by anti-tuberculosis drugs， and to provide evidence for prevention. Method： 401 patients with pulmonary tuberculosis registration collected in our hospital from 2005 to 2012， 64 cases of liver damage. Clinical features and analysis of related factors such as age， sex， alcohol， TB category， hepatitis B surface antigen carriers were statistically analyzed. Result： In 401 cases， 15.96%（64/401） of patients were liver damage， statistics show： HBsAg （+）， weekly drinking≥500 g， retreatment，≥60years old in the liver function damage were statistically significant（P<0.05 ）， the liver function damage rate were respectively 41.07%（23/56）， 25.68%（19/74），19.67%（12/61）， 26.97%（48/178）. Sex and drug-induced liver had no significant association （P>0.05）. Conclusion： HBsAg （+）， alcohol consumption， the retreatment and old TB patients occurr hepatic dysfunction high-risk groups should be in clinical attention.

【Key words】 Tuberculosis； Drug-induced liver damage； Risk factors； Drug； Safety

First-author’s address：Heze Traditional Chinese Medicine Hospital，Heze 274035，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2013.26.071

我國結(jié)核病疫情嚴(yán)重，位居全球第二[1]。短程化療方案是現(xiàn)代結(jié)核病控制策略的重點(diǎn)，其最大不良反應(yīng)是肝功能損害，異煙肼（H）、利福平（R）及吡嗪酰胺（Z）是主要藥物，三者聯(lián)合應(yīng)用時肝功能損害更為明顯，有報道為10%～20%[2]，占所有藥物性肝炎的8%～13%，從而影響了化療，導(dǎo)致結(jié)核病治愈率的下降，同時也增加了耐藥性的發(fā)生，嚴(yán)重者可危及生命。本文通過本院64例藥物性肝損害的病例資料進(jìn)行分析，總結(jié)了肝功能損害的特點(diǎn)及影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2005年1月1日-2012年12月31日本院登記確診的肺結(jié)核患者401例，男204例，女197例；年齡最小17歲，最大83歲，≥60歲的共271例，<60歲的130例。發(fā)生藥物性肝功能損害者64例，未發(fā)生肝功能損害者337例，肝功能損害率是15.96%（64/401）。最早出現(xiàn)在治療后第7天，最晚出現(xiàn)在第125天。在治療頭2個月內(nèi)發(fā)生肝功能損害的318例，2個月后出現(xiàn)肝功能損害的83例。64例藥物性肝功能損害中，56例通過保肝護(hù)肝治療后，肝功指標(biāo)逐漸恢復(fù)并完成療程；7例因肝功能指標(biāo)較高，恢復(fù)不理想，停止化療，改為其他方案；1例合并慢性乙型肝炎和其他疾病而轉(zhuǎn)院治療，無1例因肝功能損害而死亡。

1.2 治療方法 肺結(jié)核的治療初治方案為2H3R3Z3E3/4H3R3或3H3R3Z3E3/4H3R3（2個月末痰找抗酸桿菌陽性）。復(fù)治方案2H3R3Z3E3S3/6H3R3E3或3H3R3Z3E3/6H3R3E3（鏈霉素過敏者）[3]。肝功能檢查治療前檢查HBsAg和肝功能丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及總膽紅素（TBIL），肝功能正常范圍值：ALT和AST為0～40 U/L（賴氏法），TBIL為0～20 μmol/L。治療后頭2個月內(nèi)每2周檢查一次肝功，2個月以后每月檢查一次，如果ALT、AST≥40 U/L，TBIL≥20 μmol/L，則一周檢查一次，如伴有厭油、皮膚或鞏膜黃染、肝區(qū)脹疼不適或其他異常表現(xiàn)時可隨時復(fù)診。

1.3 肝功能損害診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)以下四項(xiàng)做出診斷：（1）有明確服用抗結(jié)核藥物史；（2）用藥后出現(xiàn)食欲下降、厭油、皮膚或鞏膜黃染、肝區(qū)脹疼不適等肝功能損害表現(xiàn)；（3）無癥狀者ALT、AST中有任一項(xiàng)≥40 U/L，TBIL≥20 μmol/L；（4）排除免疫性、遺傳性等其他肝病者，亦未服用其他致肝損害藥物[4]。符合以上四項(xiàng)者共64例，診為肝抗結(jié)核藥物致功能損害。

1.4 肝功能損害的治療 ALT或AST≥40 U/L但小于<3×UIN（正常值的3倍）即<120 U/L或TBIL≥20 μmol/L，但<3×UIN即<60 μmol/L，臨床表現(xiàn)不明顯時，加服保肝類藥物，抗結(jié)核藥物繼續(xù)服用。保肝藥可用護(hù)肝片、聯(lián)苯雙酯滴丸口服，甘利欣口服或靜滴，還原型谷胱甘肽靜滴。

當(dāng)ALT或/和AST≥3×UIN（120 U/L），TBIL≥3×UIN

（60 μmol/L），或伴有肝區(qū)不適、厭油、黃疸時立即停用所有抗結(jié)核藥物，并加強(qiáng)保肝護(hù)肝治療，一周后復(fù)查肝功，如降至正?；蚪抵?×UIN以內(nèi)時可逐漸增加抗結(jié)核藥物[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

抗結(jié)核藥物致肝功能損害影響因素分析，401例患者中，15.96%（64/401）的發(fā)生肝功能損害，統(tǒng)計(jì)顯示：HBsAg（+）、每周飲酒≥500 g、復(fù)治、≥60歲的高齡者在肝功能損害中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），其肝功損害的發(fā)生率分別是41.07%（23/56），25.68%（19/74），19.67%（12/61），26.97%（48/178）；而性別與藥物性肝損害無顯著性關(guān)聯(lián)（P>0.05），見表1。

3 討論

抗結(jié)核藥物引起藥物性肝功能損害臨床報道較多，其機(jī)制尚不清楚[6]。如果服用劑量過大，耗竭肝內(nèi)的谷胱甘肽，可導(dǎo)致干細(xì)胞中毒壞死。過敏性則與劑量無關(guān)，具有遺傳性、不可預(yù)測性、動物模型無法復(fù)制性和其他免疫異常性等特點(diǎn)[7]。

在我國，由于高HBV感染的存在，結(jié)核合并慢性HBV的情況較多[8]。本資料顯示高達(dá)45.93%的HBsAg（+）患者在抗結(jié)核治療時發(fā)生肝功能損害，與HBsAg（-）組對比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），與報道相符[9]，而一旦發(fā)生，恢復(fù)較慢，導(dǎo)致患者的治療依從性較差，治愈率下降，是治療失敗的主要原因[10]。飲酒本身可導(dǎo)致肝功能受損，服藥期間飲酒，加重肝細(xì)胞破壞，本文顯示每周飲酒超過500 g的患者中有25.68%的發(fā)生肝損害。對此應(yīng)禁止患者在抗結(jié)核治療中飲酒，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)。復(fù)治患者由于療程較長，強(qiáng)化期最長可達(dá)4個月，藥物種類較多，服藥總劑量明顯高于初治病人，故易發(fā)生肝功損害[11]。老年人由于身體適應(yīng)能力下降，對藥物耐受性差，肝細(xì)胞功能下降，肝微粒體酶量較低，或合并其他基礎(chǔ)疾病，亦可導(dǎo)致肝功損害發(fā)生率較高，本文顯示年齡≥60歲者發(fā)生肝功損害的比例較年齡<60歲者明顯增高，兩組對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。另外患者在治療初期，尤其是頭2個月內(nèi)發(fā)生肝損害最高，也更加說明三者聯(lián)合用藥對肝功能損害是相當(dāng)高的[12]。

關(guān)于性別對肝功損害的觀點(diǎn)，目前分歧較大，有報道顯示女性患者發(fā)生抗結(jié)核藥物致肝功損害的危險性是男性患者的0.423倍[13]，說明男性患者更易發(fā)生肝功損害；而國外報道女性更易發(fā)生肝功損害，本文顯示男女發(fā)生肝功損害的比率分別是15.74%和15.96%，兩組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），關(guān)于性別與肝功能損害的關(guān)系有待進(jìn)一步探究[14]。

綜上所述，在抗結(jié)核治療中，應(yīng)提高抗癆藥物對肝功損害的認(rèn)識，對于HBsAg（+）、飲酒、復(fù)治及高齡等高危人群更應(yīng)按時監(jiān)測肝功，建議在治療頭2個月內(nèi)每2周檢查一次肝功，以便盡早發(fā)現(xiàn)問題，及時處理，促使患者完成療程，提高肺結(jié)核病的治愈率。

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（本文編輯：連勝利）