原發(fā)性肝細(xì)胞癌術(shù)后預(yù)防性肝動脈灌注化療的臨床研究

費新平，鮑鷹

（1.浙江省湖州市南潯區(qū)千金鎮(zhèn)衛(wèi)生院 外科；2.浙江省湖州師范學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院 外科，浙江湖州，313000）

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）的主要治療方法是根治性手術(shù)切除。但根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)率仍居高不下，遠(yuǎn)期療效仍不理想[1]，根治術(shù)后5年復(fù)發(fā)率可高達(dá)60%以上，即使小肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率亦可達(dá)40%左右[2]。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)約90%發(fā)生于肝內(nèi)[3]，從臨床角度分析腫瘤直徑、數(shù)目以及有無鏡下癌栓是目前公認(rèn)的能夠影響術(shù)后復(fù)發(fā)的主要危險因素[4]，伴有這些因素越多的患者，其術(shù)后早期復(fù)發(fā)的可能性也越大。當(dāng)患者的腫瘤體積較大、存在多個癌灶以及鏡下癌栓等情況時，即使腫瘤完整切除，也可能因為術(shù)前腫瘤形成微衛(wèi)星病灶、術(shù)中癌栓脫落、術(shù)后微量癌細(xì)胞殘留、術(shù)后機體免疫抑制等原因，造成術(shù)后早期復(fù)發(fā)[5-9]。因此如何抑制或者殺滅這些肝內(nèi)微小癌灶、消除術(shù)后高危因素，是提高術(shù)后無瘤生存率，改善手術(shù)療效尤其是遠(yuǎn)期療效，進(jìn)一步提高長期生存率的關(guān)鍵[10-11]。我們回顧性分析預(yù)防性肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）對HCC患者術(shù)后3年肝內(nèi)復(fù)發(fā)及生存率的影響，取得良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2006年6月至2010年6月收治的行根治性手術(shù)及病理證實為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≤75歲；②經(jīng)根治性手術(shù)及病理證實為原發(fā)性肝細(xì)胞癌；③肝功能Child評分A～B級；④未接受過其他抗腫瘤治療；⑤生存期＞3個月；⑥取得書面同意。本研究共納入83例患者：其中術(shù)后行預(yù)防性HAIC 42例（HAIC組），未行HAIC 43例（對照組）。兩組患者在術(shù)后均接受必要的抗病毒（恩替卡韋等）及免疫（胸腺肽等）治療。兩組性別、年齡、肝功能Child分級、AFP水平、腫瘤部位、腫瘤大小等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

1.2 HAIC方法

術(shù)后3周采用Seldinger法經(jīng)股動脈穿刺插管，將導(dǎo)管送至肝固有動脈或左右肝動脈后進(jìn)行造影檢查，明確后固定導(dǎo)管，經(jīng)肝動脈注入5-FU 1000 mg/m2、奧沙利鉑85 mg/m2和吉西他濱1000 mg/m2。每4周一次，共行2個療程。

1.3 復(fù)查和隨訪

術(shù)后1年內(nèi)每月隨訪1次，1年以后每3月隨訪一次。常規(guī)復(fù)查血清AFP、肝臟超聲和胸部X線檢查，若常規(guī)檢查懷疑有復(fù)發(fā)，則進(jìn)一步行增強CT、磁共振成像（MRI）、數(shù)字減影血管造影（DSA）或者穿刺活檢確認(rèn)是否有復(fù)發(fā)。如影像學(xué)及病理學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)肝占位性病變，但術(shù)后血清AFP持續(xù)上升超過400μg/L，排除活動性肝病、肝外復(fù)發(fā)或妊娠，也認(rèn)為肝內(nèi)復(fù)發(fā)。HAIC組每周期治療前后查肝腎功能、心電圖，并對HAIC組患者行毒副反應(yīng)的評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有資料應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用（±s）表示，用t檢驗；計數(shù)資料用x2檢驗，用Kaplan-Meier法統(tǒng)計患者生存率。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者一般資料的比較

2 結(jié)果

所有研究對象均獲得隨訪，無失訪病例，隨訪率100%，HAIC組患者均耐受化療，無III度以上毒性發(fā)生，無中途退出病例。

2.1 兩組3年無肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率的比較

HAIC組42例中有8例術(shù)后不同時間出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，3年無肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率為80.95%；對照組43例有17例出現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)，3年無肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率為60.47%，差異統(tǒng)計學(xué)意義（x2=4.8081，P=0.0283）（圖1）。

2.2 兩組3年無瘤生存率的比較

HAIC組42例中有14例術(shù)后不同時間出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，發(fā)生率為33.33%；對照組43例有24例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，發(fā)生率為55.81%，兩組3年無瘤生存率分別為HAIC組66.67%，對照組44.19%，差異統(tǒng)計學(xué)意義（x2=5.5718，P=0.0183）（圖2）。

圖1 兩組3年無肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率比較

2.3 兩組3年總生存率的比較

HAIC組42例中有14例術(shù)后不同時間出現(xiàn)死亡，對照組43例有23例出現(xiàn)死亡，3年總生存率分別為66.67%和46.51%，差異統(tǒng)計學(xué)意義（x2=4.0203，P=0.0283）（圖3）。

圖2 兩組3年無瘤生存率比較

圖3 兩組3年總生存率比較

3 討論

近幾十年來隨著肝癌的外科治療技術(shù)取得長足進(jìn)步，肝癌手術(shù)切除術(shù)后的5年生存率較前有明顯提升，但由于肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)原因取決于其惡性生物學(xué)特性，其分子機制尚不完全明了，對肝癌復(fù)發(fā)無可靠的防治手段，因此根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)率仍居高不下，術(shù)后2年和5年復(fù)發(fā)率接近60%和80%，即使是小肝癌行根治術(shù)后5年復(fù)發(fā)率也接近40%[1-2]，所以肝癌總體遠(yuǎn)期療效仍不理想。張智堅等[12]報道肝細(xì)胞癌術(shù)后中位無瘤生存期僅為13.7個月，而術(shù)后復(fù)發(fā)是影響患者生存期的主要原因之一。

肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)約90%發(fā)生于肝內(nèi)[3]，從臨床角度分析，術(shù)前腫瘤細(xì)胞在肝實質(zhì)內(nèi)侵襲性生長形成微衛(wèi)星病灶、肝切緣距腫瘤邊緣較近或肝癌的邊界不清使術(shù)后微量癌細(xì)胞殘留；術(shù)中操作時對腫瘤的擠壓使原局限于腫瘤內(nèi)的癌栓脫落，沿門靜脈形成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；術(shù)后機體免疫抑制等可能是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的原因[5-7]。另外，多中心起源的肝癌亦易在術(shù)后引起肝癌復(fù)發(fā)[13]，但在術(shù)前或術(shù)中因其微小而不易被發(fā)現(xiàn)。另一方面，腫瘤直徑、數(shù)目以及有無鏡下癌栓是目前公認(rèn)的能夠影響術(shù)后復(fù)發(fā)的主要危險因素[4]，伴有這些因素越多的患者，其術(shù)后早期復(fù)發(fā)的可能性也越大。當(dāng)患者的腫瘤體積較大、存在多個癌灶以及鏡下癌栓等情況時，即使腫瘤完整切除，其術(shù)后的復(fù)發(fā)的風(fēng)險也是非常高的。因此如何抑制或者殺滅這些肝內(nèi)微小癌灶、消除術(shù)后高危因素，是提高術(shù)后無瘤生存率改善手術(shù)療效尤其是遠(yuǎn)期療效的一個重要問題[10-11， 14]。

為預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)，各國學(xué)者采用了多種手段：超引導(dǎo)下經(jīng)皮門靜脈穿刺化療、術(shù)中肝動脈插管或肝動脈與門靜脈雙插管放置全植入式藥物輸注裝置定期化療栓塞、中醫(yī)藥治療和免疫治療等[15-18]，但均未取得良好的效果。自肝動脈灌注栓塞化療（TACE）被用于治療無法切除的原發(fā)性肝癌，并取得巨大成功，其療效已得到多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。藥代動力學(xué)研究證明，經(jīng)肝動脈途徑給藥時，由于首過效應(yīng)肝臟中藥物濃度為全身的100～400倍，藥物與血漿蛋白的結(jié)合量也明顯減少，因此有助于消滅術(shù)后殘存擴(kuò)散的癌細(xì)胞，減少復(fù)發(fā)，同時減少化療的全身副作用[19]。但是目前對肝癌術(shù)后預(yù)防性TACE的價值尚無共識，國內(nèi)學(xué)者多報道術(shù)后預(yù)防性TACE在發(fā)現(xiàn)和治療殘癌上具有較好的療效，可以顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[14]，但在數(shù)個前瞻性、小樣本隨機對照研究中，所得出的結(jié)論并不一致甚至相反[20-21]。支持者的觀點是：術(shù)后的TACE有助于清理由于術(shù)中擠壓腫瘤而擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞以及殘存的難以發(fā)現(xiàn)的微小病灶，減少復(fù)發(fā)[2]。反對者觀點是術(shù)后患者正處于一個虛弱狀態(tài)，免疫功能和肝功能處于恢復(fù)階段，而TACE在灌注化療的同時進(jìn)行肝動脈栓塞，有可能進(jìn)一步損害尚未恢復(fù)的免疫功能和殘余的肝功能，從而有利于腫瘤的復(fù)發(fā)[22]。因此本研究通過對TACE手段進(jìn)行改良，考慮到肝癌術(shù)后，病灶已經(jīng)完整切除，我們僅行HAIC而不進(jìn)行動脈栓塞，減少了對肝功能的損害，提高了患者對治療的耐受性。

本研究發(fā)現(xiàn)， 肝癌手術(shù)后行預(yù)防性肝動脈灌注化療可以較好地抑制肝內(nèi)腫瘤細(xì)胞，提高3年無肝內(nèi)復(fù)發(fā)生存率（HAIC組80.95% vs 對照組60.47%，P=0.0283），并明顯提高了術(shù)后3年內(nèi)的無瘤生存率（HAIC組66.67% vs 對照組44.19%，P=0.0183），從而有效改善了3年總生存率（HAIC組66.67% vs 對照組46.51%，P=0.0283）。同時，在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)患者對術(shù)后肝動脈灌注化療耐受性良好，無III度以上毒性發(fā)生。因此，對肝癌患者，有必要在術(shù)后行預(yù)防性肝動脈灌注化療，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長術(shù)后生存時間。

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