原發(fā)性肝癌預(yù)后影響因素的研究進(jìn)展

陳一博，張俊晶，孟興凱

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 普通外科，2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

原發(fā)性肝癌是一種發(fā)病率高且預(yù)后差的惡性腫瘤。半個(gè)多世紀(jì)以來，以外科手術(shù)切除為主要治療措施的應(yīng)用及發(fā)展使得原發(fā)性肝癌的生存率明顯提高。但從上世紀(jì)90年代至今，縱然醫(yī)療技術(shù)不斷提高精進(jìn)，面對(duì)持續(xù)升高的發(fā)病率[1]，原發(fā)性肝癌患者的生存率卻無顯著改善，總體5年生存率仍低于5%[2]。在眾多影響其預(yù)后的因素中，尤以腫瘤生物學(xué)特征、患者病理生理狀態(tài)和現(xiàn)行治療途徑更為突出，本文將主要圍繞以上三方面進(jìn)行闡述，以期科學(xué)評(píng)估原發(fā)性肝癌預(yù)后，提高肝癌診療水平。

1 腫瘤生物學(xué)特征

諸多研究發(fā)現(xiàn)腫瘤的數(shù)目、起源、大小、有無血管侵犯及合并癌栓與否等因素與肝癌患者預(yù)后密切相關(guān)[3-5]。

1.1 腫瘤的數(shù)目

比較而言，多發(fā)性肝癌無瘤生存率總體低于單個(gè)結(jié)節(jié)者，更易發(fā)生術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。Laurent等[6]研究顯示根治性切除術(shù)后單個(gè)結(jié)節(jié)無子灶的與多發(fā)性結(jié)節(jié)的5年無瘤生存率分別為37%和6%。盡管單個(gè)結(jié)節(jié)肝癌患者可獲得比多結(jié)節(jié)者更理想的預(yù)后，但對(duì)于后者能完整切除腫瘤的肝切除術(shù)則比其他治療更有益[7]。

1.2 腫瘤的起源

多結(jié)節(jié)肝癌分為單中心性發(fā)生（intrahepatic metastasis，IM）和多中心性發(fā)生（multicentric occurrence，MO）。IM是單一原發(fā)腫瘤在肝內(nèi)播散轉(zhuǎn)移，肝切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)，即在術(shù)后1年或2年以內(nèi)，主要是由殘存在肝臟內(nèi)的癌細(xì)胞，即單中心性發(fā)生引起。MO是各個(gè)結(jié)節(jié)單獨(dú)存在，擁有不同的基因型。術(shù)后2年以后的復(fù)發(fā)多是此種來源的。肝硬化起源的肝癌常常是多中心發(fā)生的，由于肝癌滋生的土壤（肝硬化及肝纖維化）和其他促癌因素繼續(xù)存在，這部分肝癌更容易在術(shù)后復(fù)發(fā)[8]。但MO所致復(fù)發(fā)的病人再切除術(shù)后的預(yù)后好于IM所致的復(fù)發(fā)者[9]，所以對(duì)于多中心來源多結(jié)節(jié)性原發(fā)性肝癌還是應(yīng)該多爭(zhēng)取手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，提高總的治療效果?，F(xiàn)己有包括遺傳學(xué)檢測(cè)等多種途徑區(qū)分術(shù)后復(fù)發(fā)的兩者來源。

1.3 腫瘤的大小

許多學(xué)者認(rèn)為大肝癌的預(yù)后較小肝癌更差，湯釗猷等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)腫瘤＜5 cm的肝癌患者手術(shù)切除術(shù)后生存率明顯高于腫瘤＞5 cm的，同時(shí)解剖肝移植的病理標(biāo)本時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤越大其血管浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移程度也越高。但楊連粵等[11]的多組研究顯示具有單個(gè)結(jié)節(jié)直徑大于5 cm，呈膨脹性生長(zhǎng)，有包膜或假包膜等特點(diǎn)的孤立性大肝癌，其5年存活率與無瘤存活率與小肝癌相似。并通過對(duì)與肝癌侵襲性相關(guān)分子的研究發(fā)現(xiàn)，它們的表達(dá)與腫瘤的大小無關(guān)。同時(shí)吳孟超等[12]也認(rèn)為小肝癌不一定是早期肝癌，不少小肝癌甚至微小肝癌亦會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力在腫瘤發(fā)生時(shí)期就已決定，與腫瘤的大小并無必然聯(lián)系。國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）不斷修改肝癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，弱化了腫瘤大小在分期中的作用，而著重強(qiáng)調(diào)了血管侵犯的作用。

1.4 有無血管侵犯及合并癌栓

對(duì)于合并血管受侵的患者，在發(fā)現(xiàn)病情時(shí)已經(jīng)受到癌細(xì)胞侵犯，發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及早期肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。門靜脈受侵或癌栓形成是影響原發(fā)性肝癌預(yù)后的最為主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]，一旦合并門靜脈癌栓多提示預(yù)后不良。雖然目前普遍認(rèn)為有門靜脈受侵或癌栓的肝癌患者手術(shù)無法達(dá)到根治性，但手術(shù)切除仍是最好的治療手段。文獻(xiàn)報(bào)道，接受手術(shù)切除病例的5年生存率可達(dá)20.0%，明顯高于同期非手術(shù)治療組[14]。相較于門靜脈主干癌栓形成，門靜脈一級(jí)分支及二級(jí)以上分支癌栓形成的患者行肝切除加癌栓切除術(shù)可獲得更好的療效。另外，微血管侵犯也是評(píng)估術(shù)后生存率的重要因素。因其只能在術(shù)后通過顯微鏡對(duì)切除標(biāo)本進(jìn)行觀察才能界定，而在術(shù)中無法用肉眼進(jìn)行判斷，影響手術(shù)的根治性效果，是直接導(dǎo)致肝癌患者術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的重要原因 。

2 患者病理生理狀態(tài)

肝癌患者的預(yù)后除在年齡、性別上呈現(xiàn)差異性外，其是否合并肝炎病毒感染及感染后病毒復(fù)制狀態(tài)、肝功能分級(jí)和免疫狀態(tài)等亦是重要影響因素。

2.1 病毒感染及復(fù)制水平

肝炎病毒感染是影響肝癌患者預(yù)后的重要因素。在我國(guó)以乙型肝炎病毒（HBV）感染為主，流行病學(xué)已證實(shí)HBV感染是導(dǎo)致肝癌的發(fā)生原因之一。當(dāng)機(jī)體持續(xù)處于HBV感染狀態(tài)，免疫功能下降，使得腫瘤得以發(fā)生、發(fā)展。HBV-DNA可整合入肝細(xì)胞染色體，并通過激活MAPK、ERK、SAPK/JNK、PKB/Akt、JAK/STAT等激酶介導(dǎo)相關(guān)信號(hào)通路影響DNA修復(fù)過程，從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生與復(fù)發(fā)[15]。乙肝相關(guān)性肝癌患者的術(shù)后無瘤生存率低于無肝炎病毒感染的肝癌患者，而HBV的高復(fù)制狀態(tài)是復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。

2.2 肝臟儲(chǔ)備功能

肝功能衰竭是導(dǎo)致肝癌患者術(shù)后死亡最常見最主要的原因，因而在術(shù)前精確的測(cè)定和評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能對(duì)于患者的預(yù)后意義重大。臨床上多采用Child-Pugh評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行分級(jí)，但其不能充分反映患者的肝臟儲(chǔ)備功能。目前國(guó)際上基本已公認(rèn)吲哚青綠（ICG）排泄試驗(yàn)的應(yīng)用價(jià)值，臨床研究顯示ICG15分鐘滯留率越小，術(shù)后肝功能失代償率越低，預(yù)后較好[17]。單乙基甘氨酸二甲苯（MEGX）試驗(yàn)的應(yīng)用可不受肝血流的影響，對(duì)于一側(cè)門靜脈結(jié)扎、門體分流術(shù)后及門靜脈合并癌栓者均可應(yīng)用，對(duì)預(yù)后有較好的預(yù)測(cè)作用。除系統(tǒng)評(píng)分、血清學(xué)試驗(yàn)外，應(yīng)用多維螺旋CT或MRI進(jìn)行三維重建來測(cè)定肝臟及腫瘤體積亦對(duì)術(shù)前患者肝臟儲(chǔ)備功能綜合評(píng)估十分重要。

2.3 免疫狀態(tài)

免疫系統(tǒng)具有監(jiān)控功能可及時(shí)識(shí)別和清除染色體畸變及基因突變的細(xì)胞，而一旦免疫系統(tǒng)紊亂或功能低下，腫瘤則可能就此發(fā)生。研究顯示，肝癌患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群頻數(shù)較健康人而言分布明顯異常，患者細(xì)胞免疫抑制則肝癌的侵襲性增強(qiáng)、發(fā)展速度加快，與預(yù)后明顯相關(guān)[18]。手術(shù)切除后機(jī)體細(xì)胞免疫功能有改善傾向，且術(shù)后提高免疫功能或促進(jìn)恢復(fù)治療，有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

3 現(xiàn)行治療途徑

治療途徑包括手術(shù)、非手術(shù)（TACE、腫瘤消融、放射治療及全身藥物治療等）以及其他治療方（包括參加臨床研究）。其中外科手術(shù)一直在治療手段中占據(jù)主導(dǎo)地位，而分子靶向治療作為一種新興的方法具有積極的發(fā)展前景。

3.1 根治性治療方法

對(duì)于原發(fā)性肝癌患者，目前公認(rèn)可能達(dá)到根治效果的治療方法只有三種：根治性肝切除術(shù)、局部消融治療及肝移植。部分肝切除術(shù)是治療肝癌首選方法。手術(shù)方式的選擇、切緣范圍、肝門阻斷方法與次數(shù)及術(shù)中輸血與否都是與肝癌預(yù)后的密切相關(guān)的外科因素。

目前對(duì)于手術(shù)方式是選擇解剖性肝切除還是非解剖性仍存在較大爭(zhēng)議。日本學(xué)者認(rèn)為在直徑≤5 cm 的單發(fā)性肝癌中，解剖學(xué)切除更有優(yōu)勢(shì)，解剖性肝切除的5年累積總生存率和無瘤生存率均高于非解剖性[19]。而另一日本學(xué)者則認(rèn)為認(rèn)為解剖學(xué)切除是理論的目的，在肝功能損傷的患者中，限制性切除提供了更長(zhǎng)生存期[20]，對(duì)于合并肝硬化的肝癌患者，其肝臟再生能力有限，過多切除無瘤有功能的肝組織，很有可能引起術(shù)后肝衰竭，而且對(duì)患者術(shù)后短期恢復(fù)和長(zhǎng)期預(yù)后都有負(fù)面影響，對(duì)于有些特殊位置的肝癌（如肝門部或下腔靜脈周圍），術(shù)中規(guī)則性肝切除難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，肝癌切除也難以徹底，術(shù)后易引起嚴(yán)重并發(fā)癥。而對(duì)于復(fù)發(fā)肝癌的治療，再次肝切除在非解剖性中顯得更有可行性?？傊畠煞N方式各有利弊，但都以保證殘肝量和切緣無腫瘤殘余為先，具體選用何種術(shù)式，應(yīng)遵循個(gè)體化原則。

局部消融是原發(fā)性肝癌三大治愈性治療方法之一。對(duì)于小肝癌其治療效果可與手術(shù)切除持平。近年越來越受到臨床重視。具體方法眾多，治療原理多為通過物理或化學(xué)方法使腫瘤失活，非切除而似切除。以現(xiàn)代影像技術(shù)引導(dǎo)治療介質(zhì)直達(dá)腫瘤，充分體現(xiàn)治療微創(chuàng)化。此類治療方法以射頻與微波消融應(yīng)用最為普遍，傳統(tǒng)的無水酒精注射也列入局部消融治療范圍。治療過程微創(chuàng)化有利保持病人良好免疫力，也因此有利提高整體治療效果。

肝移植被認(rèn)為是治療肝癌最有效的方法，以目前世界范圍內(nèi)通用的Milan標(biāo)準(zhǔn)，接受肝移植患者的5年生存率可達(dá)58%～69%，甚至有達(dá)到75%的報(bào)道[21]。肝移植對(duì)原發(fā)性肝癌的治療效果在過去的認(rèn)識(shí)中有些誤區(qū)。各種原因使早年的肝移植治療了一批晚期肝癌病例，讓人們對(duì)肝移植治療肝癌失去信心。近年臨床實(shí)踐證實(shí)，只要適當(dāng)選擇病人，肝移植對(duì)原發(fā)性肝癌治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出人們的期望。對(duì)于合并肝功能障礙又超出局部消融治療適應(yīng)癥范圍的肝癌病人，則肝移植成為其唯一獲得治愈可能的治療方法。

3.2 分子靶向藥物治療

針對(duì)激活的癌基因及細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異?；罨姆肿影邢蛑委煘閭€(gè)體化治療方案的選擇奠定了基礎(chǔ)，有望從根本上改善患者預(yù)后。這些信號(hào)通路包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）通路、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）通路、PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路、絲裂酶原活化蛋白激酶（MAPK）通路、IKB/NF-κB信號(hào)通路以及Wnt/β-catenin信號(hào)通路等。3.2.1VEGFR通路：肝癌是血供非常豐富的腫瘤，且表達(dá)VEGF這種強(qiáng)烈的血管生成因子。眾多研究發(fā)現(xiàn)VEGF與肝癌預(yù)后密切相關(guān)，綜合了16項(xiàng)研究1682例患者的meta分析顯示：血清VEGF高水平的患者預(yù)后不良。VEGF水平對(duì)評(píng)估患者恢復(fù)情況及判斷預(yù)后都很有意義[22]。

索拉非尼（Sorafenib）是一種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，作用于VEGFR2/3、Raf-1、B-Raf、PDGFRα/β、Flt-3及c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)，抑制血管生成并促進(jìn)凋亡。國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照III期研究顯示索拉非尼能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間（總生存時(shí)間：索拉非尼組10.7個(gè)月，安慰劑組7.9個(gè)月，HR:0.69，P＜0.001）。其亦是迄今唯一獲批治療肝癌明確有效的分子靶向藥物。臨床前研究顯示三重通路（VEGF、PDGF和FGF）血管激酶抑制劑Nintedanib[23]具有顯著抑制肝癌生長(zhǎng)的活性，它通過解除抑癌基因SHP-1的自我抑制這種新近發(fā)現(xiàn)的抗癌機(jī)制，實(shí)現(xiàn)抑制血管激酶活性，其臨床前景值得期待。

3.2.2EGFR通路：EGFR（ErbB1或Her1）、ErbB2（Her2）、ErbB3（Her3）和ErbB4（Her4）均屬于受體酪氨酸激酶家族成員，其自身磷酸化后可激活大量下游信號(hào)通路。EGFR過表達(dá)與肝癌預(yù)后不良密切相關(guān)，新近研究顯示，肝臟巨噬細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)EFGR的肝癌患者生存率低，且該研究顯示EGFR在非腫瘤細(xì)胞中既具有促進(jìn)腫瘤形成的作用[24]。

西妥昔單抗（Cetuximab）是一種特異性表皮生長(zhǎng)因子受體，臨床前研究顯示其可抑制Her2細(xì)胞株的生長(zhǎng)，但臨床研究[25]中其并沒有使患者病情緩解或延長(zhǎng)生存時(shí)間，結(jié)果并不盡如人意。近來有學(xué)者[26]應(yīng)用銅綠假單胞菌注射液（PAMSHA）抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）作用于EGFR/Akt/IκBβ/NF-κB通路，在肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移方面有著重要影響，其有望成為臨床治療的一項(xiàng)新的選擇。

3.2.3PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路：該通路與細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，其異?；罨梢砸种普T發(fā)細(xì)胞凋亡的多種刺激，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展，使細(xì)胞異常生長(zhǎng)和增殖，同時(shí)參與血管形成，在腫瘤的形成和發(fā)展中扮演重要的角色，并參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。生存分析表明,Akt、mTOR任一因子磷酸化水平升高均與無病生存期降低有關(guān)。對(duì)肝癌切除標(biāo)本的細(xì)胞分析與臨床治療效果的關(guān)系研究顯示，Akt異常磷酸化是導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)和預(yù)后不良高危因素[27]。

臨床前研究顯示，linifanib是一種多激酶抑制劑可以誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自我吞噬并抑制PDGFR-β、Akt/mTOR及Mek/Erk等信號(hào)通路[28]。還在試驗(yàn)階段的制劑還包括：rapamycin、perifosine等。已經(jīng)進(jìn)入臨床研究藥物有everolimus、temsirolimus等，其結(jié)果令人期待。

總之，在肝癌當(dāng)前診療環(huán)節(jié)中，仍應(yīng)遵循早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的方針，在外科治療為主導(dǎo)的前提下呼吁更有效的綜合治療手段，以深入認(rèn)識(shí)腫瘤生物學(xué)特征為基礎(chǔ)，為患者制定更加規(guī)范化和個(gè)體化的治療方案，以期提高肝癌患者的預(yù)后。

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