肝癌伴門靜脈癌栓的外科治療

吳俁，張志偉

原發(fā)性肝癌是世界第六大惡性腫瘤，也是導(dǎo)致腫瘤性死亡中的第三位原因，每年有大約700000例患者死于肝癌。有許多因素導(dǎo)致肝癌的預(yù)后較差，而侵犯血管是其中最重要的一個，尤其是侵犯門靜脈主干的預(yù)后相對更差，原因為：腫瘤細胞沿著門靜脈播散，導(dǎo)致廣泛肝內(nèi)轉(zhuǎn)移；使肝功能惡化，導(dǎo)致肝衰；加重門脈高壓，導(dǎo)致難治性腹水和食管胃底曲張靜脈破裂出血。肝癌有很高的門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）發(fā)生率，在晚期肝癌中，PVTT發(fā)生率高達90%[1]，即使在小肝癌中，PVTT發(fā)生率也達20%～30%[2]。文獻報道，未經(jīng)治療的肝癌合并PVTT的患者其中位生存期僅有2.7個月，而那些不合并PVTT的患者為24.4個月[3]。原發(fā)性肝癌的治療方法包括：肝切除、肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）、無水乙醇注射（PEI）、微波固化（MCT）、射頻消融（RFA）、經(jīng)門靜脈灌注化療（PVC）、肝移植、全身化療、放療、靶向藥物治療、免疫治療和中醫(yī)中藥等，盡管肝癌的治療已經(jīng)取得了顯著的進展，但對于合并PVTT尤其是主干和一級分支的患者，其預(yù)后并不理想。近年來，隨著對原發(fā)性肝癌合并PVTT的研究取得一定的進展，以手術(shù)為基礎(chǔ)的各學(xué)科綜合治療的觀念已經(jīng)逐漸得到國內(nèi)外學(xué)者的認同[4-6]。

1 門靜脈癌栓的形成及生物學(xué)特性

迄今國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)對PVTT的形成機制進行了許多研究，但其具體機制仍不清楚。癌栓是肝癌向外擴展和轉(zhuǎn)移的一種形式，肝癌組織解剖特點和其生物學(xué)特性決定了腫瘤容易發(fā)生門靜脈侵犯和轉(zhuǎn)移。肝癌主要由肝動脈供血，腫瘤周邊的癌細胞及子灶主要由門靜脈供血，當(dāng)腫瘤長大后，周邊癌組織可突破包膜向外浸潤生長，侵犯血管壁較薄的門靜脈分支形成門靜脈癌栓；另外，肝癌時病肝容易受癌結(jié)節(jié)壓迫，導(dǎo)致小葉中央靜脈受壓而閉塞，血液不能通過中央靜脈匯入肝靜脈，使該部位腫瘤組織的回流血液逆流入門靜脈，癌細胞隨血流進入門靜脈系統(tǒng)并附壁生長，形成癌栓。董磊等[7]通過對96例肝癌患者門靜脈和腫瘤內(nèi)血流動力學(xué)的測定，發(fā)現(xiàn)門靜脈逆流頻率越高、逆流速度越快，門靜脈癌栓形成的機會就越多，提示門靜脈逆流在門靜脈癌栓形成中有重要作用。肝癌患者常合并動脈—門靜脈分流，脫離的癌細胞可經(jīng)動脈—門靜脈分流進入門靜脈形成癌栓。另外，門靜脈血低流速、黏度高、富含營養(yǎng)使癌細胞更容易停留和生長形成癌栓。也有研究提示，一些血管生長因子，如血小板源性內(nèi)皮細胞生長因子（PD-ECGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等與門靜脈癌栓的形成有關(guān)[8]。Liu[9]等研究了PVTT組織中microRNA和mRNA的表達，發(fā)現(xiàn)MicroRNA（miR）-135a的過度表達促進腫瘤細胞的的浸潤和轉(zhuǎn)移，而阻斷miR-135a則可顯著降低PVTT的發(fā)生，提示miR-135a在PVTT的發(fā)生中具有重要作用，為肝癌合并PVTT的治療提供了一個新的方向。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）、缺氧誘導(dǎo)因子2α（HIF-2α）、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-2）、蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶A6和載脂蛋白A-I等的表達水平與PVTT的發(fā)生密切相關(guān)。通過對這些PVTT形成分子生物學(xué)機制的研究，不僅有利于更深入的了解PVTT的形成機制，也為PVTT的治療開辟了更多的方向。

2 門靜脈癌栓的分型

目前關(guān)于PVTT有多種分型方法，對PVTT進行分型有助于確定治療方案，指導(dǎo)手術(shù)實施，評估預(yù)后。Shi等[10]根據(jù)門靜脈癌栓侵犯的部位及范圍將癌栓分為I～IV型：I型為癌栓累及二級以上門靜脈分支，II型為癌栓累及門靜脈一級分支，III型為癌栓累及門靜脈主干，IV型為癌栓累及腸系膜上靜脈。在其報道的441例行手術(shù)治療的肝癌合并PVTT的患者中，I～IV型分別為144例（32.7%）、189例（42.9%）、86例（19.5%）和22例（5.0%），此分型可較好的將PVTT進行分類，并能預(yù)測預(yù)后，為肝癌合并PVTT的治療提供指導(dǎo)。但此分型的預(yù)后預(yù)測能力僅適用于行手術(shù)切除的患者，且沒有考慮肝功能及腫瘤相關(guān)因素，其臨床應(yīng)用可能有一定的局限性。日本肝癌研究會[11]也提出了一種分型：Vp0，未發(fā)現(xiàn)癌栓；Vp1，癌栓位于門靜脈三級分支；Vp2，癌栓位于門靜脈二級分支；Vp3，癌栓位于門靜脈一級分支；Vp4，癌栓位于門靜脈主干或累及對側(cè)門靜脈。將PVTT進行分型是很有必要的，根據(jù)不同分型選擇最合適的治療方法可使患者獲益最大，目前關(guān)于PVTT的分型還不甚完善，進一步的研究可為臨床治療提供更大的指導(dǎo)意義。

3 以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療

手術(shù)治療肝癌合并門靜脈癌栓的重要性已經(jīng)逐漸得到國內(nèi)外學(xué)者的普遍認同，積極的外科治療和術(shù)后綜合治療是延長患者生存期的根本方法。Peng等[12]將201例行手術(shù)治療的肝癌合并PVTT的患者與402例行TACE的患者進行配比研究，結(jié)果表明手術(shù)效果好于TACE，尤其是對于I型和II型PVTT。雖然目前尚沒有關(guān)于手術(shù)切除與TACE的隨機對照試驗，但最近的一項傾向評分分析也表明手術(shù)的效果好于TACE[13]。手術(shù)是唯一有可能將腫瘤從肝實質(zhì)和門靜脈完全去除的方法，并能最小化剩余腫瘤負荷[3]。手術(shù)切除的益處有：降低門靜脈壓力，預(yù)防難治性腹水及食管靜脈曲張破裂出血；恢復(fù)門靜脈血供，改善肝功能；減少腫瘤負荷，增加術(shù)后輔助治療的效果；改善生活質(zhì)量，延長生存期。

3.1 手術(shù)適應(yīng)證

患者的基本條件：主要是全身狀況可以耐受手術(shù)；肝臟病灶可以切除；預(yù)留肝臟功能可以充分代償。具體包括：一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變；肝功能正常，或僅有輕度損害（Child-Pugh A級），或Child-Pugh分級屬B級，但經(jīng)積極護肝治療后可恢復(fù)到A級；肝儲備功能（如ICGR15）基本在正常范圍以內(nèi)；無不可切除的肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤。一般以ICG15＜14%作為可行肝大塊切除術(shù)而肝功衰竭發(fā)生機率低的界限。采用CT和/或MRI掃描，計算預(yù)期切除后剩余的肝臟體積，一般認為余肝體積須占標(biāo)準(zhǔn)肝體積的40%以上，手術(shù)才可安全進行。

除此之外，還需結(jié)合癌栓的位置決定是否應(yīng)行手術(shù)治療。Chen等[14]的一項回顧性研究中，對于癌栓位于門脈一、二級分支（n=286）和門脈主干（n=152）的患者，其1、2、3、5年總體生存率分別為58.7%、39.9%、22.7%、18.1%和39.5%、20.4%、5.7%、0，前者的生存率明顯高于后者。Shi等[15]對406例肝癌合并門靜脈癌栓患者的回顧性研究，癌栓位于門靜脈左和/或右支（n=169）和二級分支以上（n=139）的患者，其預(yù)后明顯好于癌栓位于門靜脈主干（n=78）和腸系膜上靜脈（n=20）的患者。Kondo等[16]的研究結(jié)果表明，Vp4患者術(shù)后更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，在他的研究中，沒有1例PVTT累及主干的患者術(shù)后生存期超過400 d；Lin等[17]也報道了此類患者相似的結(jié)局。因此Vp4患者是否應(yīng)將手術(shù)作為首選治療方法應(yīng)慎重考慮，除非需要緊急取出癌栓，因主干癌栓有可能發(fā)生致死性的食管胃底曲張靜脈破裂出血和急性肝衰。手術(shù)可使患者獲益，但手術(shù)風(fēng)險大，對于預(yù)計可獲得較長生存期的患者高風(fēng)險的手術(shù)值得嘗試，但對于預(yù)計生存期較短的患者，手術(shù)則需慎重，因為嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥會使患者失去輔助化療的機會。黎洪浩等[18]則認為，對于肝癌合并門靜脈主干和一級分支癌栓的患者，只要沒有嚴(yán)重的黃疸、白蛋白水平基本接近正常，都應(yīng)該爭取行非規(guī)則性肝切除及癌栓取出術(shù)。Ben等[19]的一項研究中，PVTT累及門靜脈一級分支（Vp3，n=26）和PVTT累及門靜脈主干或?qū)?cè)（Vp4，n=19）的3，5年生存率分別為35.3%和41.8%，21.2%和20.9%，兩組的總體生存率和無復(fù)發(fā)生存率均無顯著差異，他們認為Vp4患者行肝切除及取栓術(shù)不僅可以避免急性門靜脈阻塞而且能獲得與Vp3患者相當(dāng)?shù)寞熜В蚨e極的手術(shù)對Vp4患者是安全有效的。對于累及門靜脈一、二級以上分支的癌栓，手術(shù)治療已經(jīng)得到普遍認同，但對于累及門靜脈主干的癌栓是否手術(shù)一直有爭議，顯然，技術(shù)上來說手術(shù)切除這類癌栓是可行的，但術(shù)后較低的生存率提示我們，此類患者應(yīng)充分權(quán)衡手術(shù)的利弊，預(yù)測手術(shù)是否能獲得更長的生存期，慎重得選擇手術(shù)治療[4]。

3.2 手術(shù)方式

肝癌合并PVTT手術(shù)切除的方式大體分為以下幾種：（1）肝切除術(shù)，適用于癌栓位于可切除的肝范圍之內(nèi)，當(dāng)肝癌被切除時，門靜脈癌栓一并被切除。（2）肝癌切除+門靜脈取栓術(shù)，包括經(jīng)門靜脈斷端取栓和門靜脈切開取栓，具體操作為：切除腫瘤后，暫時阻斷門靜脈主干及對側(cè)門靜脈血流，通過氣囊導(dǎo)管取栓術(shù)、膽道取石鉗或其他器械、吸引器吸出等方法去除門靜脈內(nèi)的癌栓；若經(jīng)肝斷面癌栓難以取出或取凈，分離顯露門靜脈主干或一級分支，自前壁或右側(cè)壁縱行切開約1.5～2.0 cm，直接取出癌栓。癌栓取出后用生理鹽水反復(fù)沖洗，然后再開放第一肝門，將癌栓碎片隨門靜脈血流從門靜脈斷端沖出。然后經(jīng)術(shù)中超聲確認無殘留病灶后連續(xù)縫合關(guān)閉門靜脈斷端。（3）肝癌切除+門靜脈取栓+門靜脈部分切除重建術(shù)，切除肝癌及受累門靜脈分支后，再直接行靜脈端端吻合，或者利用自體血管及人造血管行靜脈搭橋吻合術(shù)。

樊嘉等[20]認為，肝癌合并PVTT的預(yù)后與取栓時的處理方法有著密切的關(guān)系，術(shù)前通過B超、CT或MRI充分了解癌栓的位置和范圍，切取時應(yīng)阻斷門靜脈入肝血流或?qū)?cè)主支血流，盡量完整吸出癌栓，取后用刮匙吸刮附壁的殘余癌栓，再用生鹽水反復(fù)沖洗吸出，這樣可大大降低癌栓術(shù)后的再形成率。PVTT的整塊切除，即將PVTT連同其所累及的門靜脈一并切除，包括門靜脈分叉處或?qū)?cè)門靜脈、門靜脈主干，然后行門靜脈重建，腫瘤學(xué)上來講，此種癌栓處理方法應(yīng)該會有更好的預(yù)后，但Chok等[21]對88例PVTT未累及門靜脈主干的患者的研究表明，行取栓術(shù)與整塊切除其生存率、復(fù)發(fā)率及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率均相仿。Inoue等[22]根據(jù)手術(shù)方式不同將患者分為取栓組（n=20）和整塊切除組（n=29），兩組的5年總體生存率分別為39%和41%（P=0.90），5年無復(fù)發(fā)生存率分別為23%和18%（P=0.89），取栓術(shù)和整塊切除療效相當(dāng)，他們認為，只要操作得當(dāng)取栓術(shù)與整塊切除相比可以允許更保守的切除而并不損失其根治性，這對于PVTT累及門靜脈主干周圍或因其他原因而無法切除過多正常肝實質(zhì)的患者尤為重要。整塊切除及可能伴隨的門靜脈重建需要復(fù)雜的手術(shù)操作，切除的正常肝實質(zhì)量也更多，容易導(dǎo)致術(shù)中出血量的增加和術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生，而目前的研究表明行取栓術(shù)并不會顯著增加術(shù)后復(fù)發(fā)率，因此對于肝癌合并PVTT的患者，若PVTT位于所需切除的肝段，則應(yīng)力爭做到整塊切除，而當(dāng)PVTT累及門靜脈主干或?qū)?cè)時，過度追求PVTT的整塊切除并沒有太大的意義，對于門靜脈中殘留的癌栓行取栓術(shù)是目前較好的處理方法。

Li等[23]回顧性研究了30例肝癌合并門靜脈左支癌栓行手術(shù)治療的患者，分為行尾狀葉切除組（A組，n=20）和未行尾狀葉切除組（B組，n=10），結(jié)果兩組的1年、3年總體生存率分別43%、16%和32%、11%，無瘤生存率分別為15%、8%和9.6%、4.8%，A組的效果明顯好于B組，他們認為對于肝癌合并門靜脈左支癌栓的患者，行左半肝加尾狀葉切除可獲得更好的手術(shù)效果。

腹腔鏡肝切除術(shù)在肝臟外科的應(yīng)用日漸廣泛[24-25]，腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、全身反應(yīng)輕、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點，但對于肝癌合并PVTT的患者，腹腔鏡的應(yīng)用仍有較大局限，主要原因為手術(shù)技術(shù)操作難度大及術(shù)后并發(fā)癥較多。Nakahira等[26]報道了3例肝癌合并門脈主干或?qū)?cè)分支PVTT行腹腔鏡下左半肝切除及取栓術(shù)的患者，中位手術(shù)時間592 min（555～891 min），中位失血量1182 mL（0～4800 mL），中位住院天數(shù)19 d（9～22 d），無一例術(shù)后死亡，2例行根治性切除的患者生存期為10個月，1例行姑息性切除的患者生存期為4個月?？梢姡瑢μ囟ǖ幕颊邅碚f，腹腔鏡下肝切除及取栓術(shù)不失為一種安全可行的方法，但由于手術(shù)技術(shù)操作難度巨大，其臨床實際應(yīng)用的必要性有待商榷。

總體來說，對于不同類型的PVTT選擇合適手術(shù)方式及癌栓處理方法可使患者獲得最佳的手術(shù)療效，目前國內(nèi)外學(xué)者對此的探究雖然已獲得一些成果，但仍需要進一步的研究。

3.3 輔助的綜合治療

肝癌合并PVTT的單一手術(shù)治療效果并不理想，術(shù)后及術(shù)前綜合應(yīng)用肝動脈化療栓塞、經(jīng)門靜脈灌注化療、放射治療、靶向藥物治療、免疫治療和中醫(yī)中藥等多學(xué)科的綜合治療手段，才能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，進一步延長患者的生存期。

術(shù)后輔助TACE可以提高肝癌合并PVTT患者的手術(shù)效果，延長患者的生存期，Peng等[27]研究了126例肝癌合并門靜脈癌栓的患者，將患者隨機分為單純手術(shù)組（n=53）及術(shù)后TACE組（n=51），其1、3、5年生存率分別為33.3%、17.0%、8.5%和50.9%、33.8%、21.5%，術(shù)后TACE組的生存率明顯高于單純手術(shù)組。輔助TACE可以殺死殘留的腫瘤細胞及微轉(zhuǎn)移灶，增加患者的無瘤生存時間。

PVTT接受肝動脈和門靜脈的雙重血供，門靜脈血供對于腫瘤的生長和擴散更具重要性。手術(shù)治療雖然可使患者獲益，但手術(shù)操作過程中，尤其是行門靜脈取栓術(shù)時很容易使腫瘤細胞進入門靜脈血流，導(dǎo)致術(shù)后早期的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。另外，肝癌有很高的門靜脈侵犯發(fā)生率，這些都決定了術(shù)后經(jīng)門靜脈途徑治療的重要性。經(jīng)門靜脈灌注化療，可使門靜脈系統(tǒng)里達到較高的藥物濃度，有效殺滅門靜脈內(nèi)的轉(zhuǎn)移腫瘤細胞，阻止和減少了肝癌細胞在門靜脈壁附著和生長。Liang等[28]對行肝切除術(shù)+門靜脈取栓+術(shù)后經(jīng)門靜脈輔助化療（A組，n=33）和僅行肝切除術(shù)+門靜脈取栓術(shù)（B組，n=53）進行了對比研究，A組的1、2和3年無瘤生存率為18.4%、13.8%和9.2%，總體生存率為46.8%、14.4%和9.6%，B組的1、2和3年無瘤生存率為8.4%、4.2%和4.2%，總體生存率為23.4%、5.8%和5.8%，A組的療效顯著好于B組，表明術(shù)后經(jīng)門靜脈化療可顯著延長患者的生存期。Peng等[29]報道了83例肝癌合并PVTT患者，其中63例行肝切除+門靜脈取栓術(shù)，20例行肝切除+門靜脈取栓術(shù)+術(shù)后門靜脈輔助化療，兩組的中位生存期分別為7.8個月和10.9個月（P＜0.05），也表明術(shù)后門靜脈化療可使患者獲益。

采用經(jīng)肝動脈和門靜脈雙途徑灌注化療理論上可獲得更好的效果。黎洪浩等[18]采用術(shù)后肝動脈、門靜脈雙插管化療治療了40例肝癌合并PVTT的患者，其1、2、3年的生存率分別為69.2%、51.3%、30.8%，明顯高于單純手術(shù)組，作者認為在肝癌切除和取癌栓術(shù)后應(yīng)常規(guī)應(yīng)用PVC和HAC。Li等[30]對112例肝癌合并PVTT的患者的研究提示，與單純手術(shù)和手術(shù)+TACE相比，手術(shù)后行TACE及PVC組的無瘤生存率明顯提高。腫瘤切除并門靜脈取栓最大限度的清除了腫瘤組織，輔以肝動脈、門靜脈雙途徑化療則能有效的處理殘余腫瘤細胞，防止腫瘤的復(fù)發(fā)和播散。

另外，近年來關(guān)于術(shù)后放射治療、全身化療、靶向藥物治療及免疫治療的研究也獲得了一些進展，術(shù)后采用多學(xué)科的綜合治療，可使患者獲得更好的治療效果，但目前關(guān)于術(shù)后輔助治療的類型及應(yīng)用的頻率、次數(shù)尚無定論，有待進一步研究[5]。

3.4 肝移植

近些年，肝移植已經(jīng)被推薦作為肝癌合并PVTT的一種備選治療方案[31-32]。肝移植理論上是治療肝癌合并PVTT的一種理想手段，移植可將患病的肝臟、癌栓和受累及的門靜脈一并去除，達到最佳的無瘤效果，但肝癌合并PVTT行肝移植伴隨著較高的復(fù)發(fā)率，而移植本身花費大且面臨嚴(yán)重的器官短缺，有學(xué)者研究后建議對于Vp3-4型的患者不推薦行肝移植治療[17]。鄭樹森等[33]回顧性分析了24例施行肝移植的肝癌合并PVTT患者，其6個月、1年、2年累及生存率分別為66.7%、29.5%、23.6%，但其術(shù)后轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)總發(fā)生率達66.7%，2年無瘤生存率為0，移植遠期效果令人失望，因此主張現(xiàn)階段應(yīng)將肝癌合并PVTT患者的肝移植治療視為一種有效的姑息性手術(shù)方式，審慎地應(yīng)用于臨床實踐。

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