突變亨廷頓蛋白對(duì)葡萄糖代謝的影響及其機(jī)制

孫 云李 臻丁丹丹曹玉潔秦 婉張 琪葉翠芳*

（1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室；

2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院2011級(jí)五年制臨床醫(yī)學(xué)二大班，武漢 430030）

〔摘要〕亨廷頓病（Huntington’s disease，HD）是一種常染色體顯性遺傳性的神經(jīng)退行性疾病，主要累及中老年人群。HD患者除了表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)失調(diào)、認(rèn)知異常、體重減輕外，還有明顯的葡萄糖糖代謝異常，甚至發(fā)生糖尿病。本文綜述了 HD葡萄糖代謝紊亂及其機(jī)制的研究現(xiàn)狀。突變的亨廷頓蛋白（huntingtin，Htt）在神經(jīng)元和外周組織如胰島內(nèi)廣泛表達(dá)，并對(duì)細(xì)胞造成毒性損傷。突變Htt誘發(fā)葡萄糖代謝異常和糖尿病的機(jī)制尚不明確。以往的研究已經(jīng)證實(shí)突變Htt可能通過多個(gè)機(jī)制損傷胰島β細(xì)胞功能：胰島素分泌小泡數(shù)減少，胰島素基因表達(dá)降低，胰島素分泌的抑制和線粒體功能損傷所致的系統(tǒng)能量穩(wěn)態(tài)失衡。其中線粒體損傷和能量代謝異常是多種神經(jīng)退行性疾病和 II型糖尿病共有的發(fā)病機(jī)制。

〔關(guān)鍵詞〕亨廷頓??；亨廷頓蛋白；糖尿病；血糖；胰島素

〔中圖分類號(hào)〕Q591.4 〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A DOI：10.16705／j.cnki.1004-1850.2015.05.023

綜 述

突變亨廷頓蛋白對(duì)葡萄糖代謝的影響及其機(jī)制

孫 云1李 臻2＃丁丹丹2曹玉潔2秦 婉2張 琪2葉翠芳1*

（1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院組織胚胎學(xué)教研室；

2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院2011級(jí)五年制臨床醫(yī)學(xué)二大班，武漢 430030）

〔摘要〕亨廷頓?。℉untington’s disease，HD）是一種常染色體顯性遺傳性的神經(jīng)退行性疾病，主要累及中老年人群。HD患者除了表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)失調(diào)、認(rèn)知異常、體重減輕外，還有明顯的葡萄糖糖代謝異常，甚至發(fā)生糖尿病。本文綜述了 HD葡萄糖代謝紊亂及其機(jī)制的研究現(xiàn)狀。突變的亨廷頓蛋白（huntingtin，Htt）在神經(jīng)元和外周組織如胰島內(nèi)廣泛表達(dá)，并對(duì)細(xì)胞造成毒性損傷。突變Htt誘發(fā)葡萄糖代謝異常和糖尿病的機(jī)制尚不明確。以往的研究已經(jīng)證實(shí)突變Htt可能通過多個(gè)機(jī)制損傷胰島β細(xì)胞功能：胰島素分泌小泡數(shù)減少，胰島素基因表達(dá)降低，胰島素分泌的抑制和線粒體功能損傷所致的系統(tǒng)能量穩(wěn)態(tài)失衡。其中線粒體損傷和能量代謝異常是多種神經(jīng)退行性疾病和 II型糖尿病共有的發(fā)病機(jī)制。

〔關(guān)鍵詞〕亨廷頓??；亨廷頓蛋白；糖尿??；血糖；胰島素

〔中圖分類號(hào)〕Q591.4 〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A DOI：10.16705／j.cnki.1004-1850.2015.05.023

神經(jīng)退行性疾病是一類嚴(yán)重影響人類健康的常見病，如亨廷頓?。℉untington’s disease，HD），阿爾茨海默病 （Alzheimer’s disease，AD），帕金森?。≒arkinson’s diseases，PD），脊小腦共濟(jì)失調(diào)（Spino-cerebellar ataxia，SCA）等。多數(shù)神經(jīng)退行性疾病發(fā)病較晚，中老年發(fā)病，病情進(jìn)展緩慢，目前無有效治療方法。與正常人群相比，亨廷頓病、阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森?。≒D）等約 20多種神經(jīng)退行性疾病患者糖尿病的發(fā)病率顯著增加［1］。

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是因葡萄糖代謝異常所致的血糖升高的疾病。胰島素通過激活葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)而降低血糖濃度，胰島素缺乏或者功能損傷均引起血糖代謝異常。依據(jù)世界衛(wèi)生組織分類標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病分為I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊類型的糖尿?。?］。I型糖尿病是由于胰島 β細(xì)胞自身免疫缺陷所致，主要累及兒童。II型糖尿病為非胰島素依賴型，主要見于中老年人群。特殊類型的糖尿病包括各種綜合征，如亨廷頓病，阿爾茨海默?。ˋD）和帕金森?。≒D）等綜合征所致的血糖代謝異常。盡管 HD等神經(jīng)退行性疾病患者易發(fā)糖尿病的機(jī)制尚不清楚，但是，值得注意的是典型的神經(jīng)退行性疾病與 II型糖尿病發(fā)病機(jī)制有一些相似的遺傳學(xué)或生物化學(xué)的特點(diǎn)，如細(xì)胞核或線粒體基因組中多個(gè)基因的突變以及線粒體代謝損傷等［1］。這里我們綜述了 HD葡萄糖代謝紊亂及其機(jī)制的研究現(xiàn)狀。

1.突變亨廷頓蛋白引起葡萄糖代謝異常

亨廷頓病是一種常染色體顯性遺傳性的神經(jīng)退行性疾病，其遺傳學(xué)基礎(chǔ)是：編碼亨廷頓蛋白 （huntingtin，Htt）的基因第一外顯子中CAG重復(fù)序列異常增多，重復(fù)數(shù)超過36個(gè)即引起 HD的發(fā)生［3］?；颊叩呐R床表現(xiàn)為：不自主的運(yùn)動(dòng)，認(rèn)知障礙和情感異常，晚期有明顯的體重減少。研究證實(shí)：HD患者有較高的糖尿病發(fā)病率和胰島素異常。Podolsky等對(duì)14名 HD患者進(jìn)行口服糖耐量試驗(yàn)和靜脈內(nèi)精氨酸耐受試驗(yàn)的研究顯示，50%的患者糖耐量異常，出現(xiàn)高血糖癥和高胰島素血癥［4］。1985年，F(xiàn)arrer等研究620例美國HD患者及其第一級(jí)和第二級(jí)親屬糖尿病的發(fā)病情況，結(jié)果顯示：有65個(gè) HD患者患有糖尿病，其發(fā)病率為10.5%。令人困惑的是：HD家族成員糖尿病的發(fā)病率顯著增高，是非 HD家族成員的 7倍之多［5］。2014年，Hu等報(bào)道了一個(gè)五代的中國人HD家族成員糖尿病的發(fā)病情況。結(jié)果顯示該家系HD患者 DM的發(fā)病率為72.7%，而普通中國人群糖尿病的發(fā)病率僅為 3.9%［6］。利用 HD轉(zhuǎn)基因小鼠的模型研究也證實(shí) HD增加糖尿病患病的風(fēng)險(xiǎn)［7-9］。表達(dá)人 HD基因第一外顯子（含有150Q CAG重復(fù)序列）的轉(zhuǎn)基因小鼠（R6／2 HD小鼠）在9周齡時(shí)有糖尿和葡萄糖耐受不良，14周齡時(shí)有超過70%的小鼠發(fā)生糖尿?。?］。值得一提的是，用突變Htt的DNA疫苗能有效緩解 R6／2小鼠的糖尿病癥 狀［10］。

關(guān)于 HD患者是否比正常人群更易患糖尿病仍有爭議。Russo等研究揭示 HD患者與正常人群間空腹血糖、胰島素敏感性與胰島素的分泌沒有顯著差別，盡管 HD沒有增加糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但是表現(xiàn)出異常的葡萄糖調(diào)節(jié)，如口服葡萄糖后血糖曲線平坦和胰島素分泌峰值延遲等［11］。突變亨廷頓蛋白對(duì)β細(xì)胞胰島素分泌功能的影響與其含有的polyQ長度相關(guān)［12］。

2.突變亨廷頓蛋白損傷葡萄糖代謝的機(jī)制

DM的發(fā)病機(jī)制與 β細(xì)胞胰島素分泌減少和外周組織胰島素敏感性降低即胰島素抵抗密切相關(guān)。目前，HD患者發(fā)生糖代謝異常的機(jī)制尚不明確，以往的研究顯示突變Htt主要通過以下幾個(gè)方面影響β細(xì)胞糖代謝和胰島素分泌。

2.1 突變 Htt使 β細(xì)胞數(shù)量以及胰島素分泌小泡量減少而導(dǎo)致胰島素分泌減少

胰島素是一種6kDa的小型蛋白質(zhì)，主要是由胰腺 β細(xì)胞分泌。胰島素的生理功能是調(diào)節(jié)葡萄糖吸收、糖原合成、糖異生、脂類代謝、饑餓、細(xì)胞生長和分化、基因表達(dá)和與蛋白質(zhì)合成等［13］。胰島素是調(diào)節(jié)體內(nèi)葡萄糖代謝的重要激素之一，主要由胰島分泌。Htt不僅廣泛分布在神經(jīng)元內(nèi)，在外周組織如胰腺內(nèi)也有表達(dá)［14］。盡管 Htt的生理功能還不完全明確，但是已經(jīng)證實(shí)它參與細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，囊泡運(yùn)輸和微管的功能［15］。大量研究證實(shí)突變 Htt在神經(jīng)元內(nèi)形成聚集物，從而對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生細(xì)胞毒性，引起細(xì)胞凋亡或多種功能損傷。突變 Htt也在外周組織如胰島 β細(xì)胞內(nèi)廣泛形成聚集物［9］。突變Htt是否通過影響胰島 β細(xì)胞的功能進(jìn)而引起糖代謝異常呢？利用R6／2 HD轉(zhuǎn)基因小鼠的研究揭示，已處于疾病晚期的12周齡 R6／2小鼠表現(xiàn)為高血糖和低胰島素血癥，靜脈注射葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)胰島素釋放減少。進(jìn)一步研究揭示這些HD小鼠胰島 β細(xì)胞數(shù)量顯著減少，單個(gè)細(xì)胞中胰島素分泌小泡數(shù)下降 96%，從而導(dǎo)致胰島素胞吐量降低，分泌減少［9］。

2.2 突變 Htt選擇性損傷胰島素轉(zhuǎn)錄因子而使得胰島素 mRNA水平降低

大量的研究證實(shí)突變 Htt通過影響細(xì)胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致多種蛋白質(zhì)表達(dá)異常和功能失調(diào)［16］。突變Htt細(xì)胞毒性所致的轉(zhuǎn)錄異常被認(rèn)為是 HD的發(fā)病機(jī)制之一。

R6／2小鼠自4周至12周隨月齡的增加，β細(xì)胞核內(nèi)突變 Htt蛋白的聚集物增加，胰島素 mRNA水平也呈年齡依賴式下降，相關(guān)胰島素基因轉(zhuǎn)錄因子如胰島同源異型蛋白 PDX-1和 E2A，以及共激活子CBP與 p300表達(dá)也進(jìn)行性降低。這些結(jié)果可能解釋了為什么R6／2小鼠隨月齡的增加葡萄糖耐量損傷逐漸加重［17］。因此，突變 Htt通過抑制一系列胰島素轉(zhuǎn)錄因子降低胰島素的表達(dá)，進(jìn)而誘發(fā)糖尿病的發(fā)生。對(duì)9例處于不同疾病階段的 HD患者胰島β細(xì)胞形態(tài)和功能的研究顯示，與正常人群相比，胰島素免疫反應(yīng)強(qiáng)度，胰島素轉(zhuǎn)錄水平和胰島 β細(xì)胞數(shù)量并沒有顯著差異［18］。與 R6／2小鼠研究結(jié)果的差異可能源于HD患者標(biāo)本數(shù)量過少以及這些患者僅有1例發(fā)生葡萄糖代謝異常。值得注意的是，胰島素免疫反應(yīng)結(jié)果顯示該例發(fā)生糖代謝異常的 HD患者 β細(xì)胞面積最小，其胰島素 mRNA水平也最低［18］，提示突變Htt可能通過影響胰島素的轉(zhuǎn)錄而抑制其分泌，進(jìn)而引發(fā)葡萄糖代謝異常。

2.3 突變 Htt對(duì) β細(xì)胞胰島素分泌的抑制作用與其含有的谷氨酰胺重復(fù)數(shù)有關(guān)

盡管大量的研究證實(shí)HD患者或轉(zhuǎn)基因小鼠易誘發(fā)糖 尿 病 的 發(fā)生［5，7，8，19-24］，然 而，也 有 許 多 的 爭議，突變 Htt似乎并沒有導(dǎo)致 DM發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［25-27］。HD發(fā)病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)是其基因中編碼谷氨酰胺的CAG序列異常增多超過 36個(gè)，研究證實(shí)CAG重復(fù)數(shù)與疾病的癥狀、發(fā)病年齡和存活期密切相關(guān)，重復(fù)數(shù)約多，發(fā)病越早，病情越重。突變 Htt的細(xì)胞毒性與 CAG重復(fù)數(shù)相關(guān)。這可能解釋了為什么不同的HD患者或轉(zhuǎn)基因小鼠模型呈現(xiàn)不同的 DM發(fā)病率或葡萄糖穩(wěn)態(tài)失常。R6／2轉(zhuǎn)基因小鼠所轉(zhuǎn)入的HD基因含有150個(gè) CAG重復(fù)數(shù)，該小鼠表現(xiàn)出明顯的葡萄糖耐量受損和糖尿病癥狀［19-21］。R6／1轉(zhuǎn)基因小鼠所轉(zhuǎn)入的HD基因含有 115個(gè) CAG重復(fù)數(shù)，該小鼠僅表現(xiàn)出葡萄糖耐量受損和 β細(xì)胞團(tuán)減少［23］，而沒有明顯的糖尿病癥狀［21，22］。轉(zhuǎn)入的 HD基因CAG重復(fù)數(shù)為 82個(gè)的小鼠（HD-171-82Q）僅表現(xiàn)出血糖增高而沒有發(fā)生糖尿?。?8］。

將含不同CAG重復(fù)數(shù)的突變HD基因第一外顯子轉(zhuǎn)入胰島素瘤細(xì)胞（insulinoma cell，INS-1）中，檢測細(xì)胞經(jīng)葡萄糖刺激后胰島素的釋放。結(jié)果顯示葡萄糖刺激的胰島素釋放降低與突變 Htt中所含的谷氨酰胺重復(fù)數(shù)密切相關(guān)，當(dāng)重復(fù)數(shù)為 115個(gè)時(shí)，葡萄糖刺激的胰島素釋放顯著降低，而表達(dá)重復(fù)數(shù)為 51的突變Htt與表達(dá)正常 Htt的 INS-1細(xì)胞，葡萄糖刺激的胰島素釋放沒有顯著差異［12］。此外，突變 Htt所致的胰島素敏感性降低也與較高 CAG重復(fù)數(shù)有關(guān)［29，30］。這些結(jié)果可能解釋了為什么表達(dá)高谷氨酰胺重復(fù)數(shù)的HD小鼠模型有較高的DM發(fā)生，而表達(dá)較少谷氨酰胺重復(fù)數(shù)（36-51）的 HD患者僅表現(xiàn)出DM前期的癥狀，如血糖正常、糖刺激后一期胰島素分泌受損和胰島素敏感性降低等［27］。

2.4 突變 Htt引起的線粒體功能損傷和系統(tǒng)能量平衡失常導(dǎo)致葡萄糖代謝異常

線粒體功能損傷引起的能量代謝異常是許多神經(jīng)退行性疾病如HD、AD和 PD等的共同特點(diǎn)，研究證實(shí)約半數(shù)易發(fā)糖尿病的神經(jīng)退行性疾病均有線粒體功能損傷［1］。近來的研究證實(shí)線粒體功能損傷也是2型糖尿病發(fā)生必不可少的因素之一，甚至部分2型糖尿病患者疾病發(fā)生與線粒體基因組的突變有關(guān)。因此，典型的神經(jīng)退行性疾病與 2型糖尿病具有某些共同的遺傳和／或生化特點(diǎn)［1，2］。線粒體的主要功能是進(jìn)行氧化磷酸化、合成 ATP，為細(xì)胞的生命活動(dòng)提供能量。近來，氧化磷酸化被引起了廣泛關(guān)注，β細(xì)胞內(nèi)胰島素分泌直接依賴于氧化磷酸化介導(dǎo)的ATP依賴性鉀通道的開放，胰島素的分泌與線粒體功能有關(guān)。此外，β細(xì)胞數(shù)量的維持也受線粒體激活的蛋白質(zhì)影響。骨骼肌細(xì)胞胰島素耐受也與氧化磷酸化損傷有關(guān)。線粒體功能損傷影響細(xì)胞的營養(yǎng)代謝、磷酸化和凋亡等過程，是神經(jīng)退行性疾病和2型糖尿病發(fā)病的共同機(jī)制之一。

過氧化物酶體增殖物激活受體 γ共激活子-1α（peroxisome proliferatoractivated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）是線粒體生物合成和呼吸鏈的重要調(diào)節(jié)因子，也是調(diào)控包括脂肪酸 β氧化、胰島素敏感性和碳水化合物代謝等在內(nèi)的系統(tǒng)能量穩(wěn)態(tài)的重要因子。在 HD患者和轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，突變Htt抑制肌肉和脂肪等組織中 PGC-1α及其靶基因的轉(zhuǎn)錄活性［29，31，32］，提示突變 Htt可能通過下調(diào) PGC-1α而引起脂肪和葡萄糖代謝紊亂以及周圍組織胰島素敏感性降低。HD患者基礎(chǔ)和胰島素刺激后的靜息能量消耗顯著高于正常人群，因此，系統(tǒng)能量平衡紊亂也可能是突變 Htt引起糖代謝異?；?DM的重要原因之 一［29］。

3.結(jié)語

糖尿病的發(fā)生與胰島素耐受和／或胰島素分泌降低有關(guān)。胰島素耐受是多數(shù)神經(jīng)退行性疾病患者發(fā)生糖尿病或葡萄糖代謝異常的主要原因。神經(jīng)元和胰島 β細(xì)胞具有類似的生理特點(diǎn)，如高代謝活性和低再生率。這些特點(diǎn)使得它們對(duì)遺傳和環(huán)境因素的變化反應(yīng)極其敏感，比其他組織細(xì)胞更易發(fā)生一系列的功能損壞。盡管研究已經(jīng)證實(shí)突變 Htt通過多種機(jī)制損傷 β細(xì)胞的功能，如抑制胰島素轉(zhuǎn)錄因子和降低 β細(xì)胞數(shù)量以及胰島素分泌小泡量，但是突變Htt降低胰島素轉(zhuǎn)錄和分泌的分子機(jī)制仍然不清楚。突變Htt對(duì)β細(xì)胞胰島素分泌的抑制作用與其含有的谷氨酰胺重復(fù)數(shù)有關(guān)，這可能解釋了為什么不同的 HD轉(zhuǎn)基因小鼠或患者葡萄糖代謝有明顯的差異。然而，異常的谷氨酰胺重復(fù)數(shù)究竟怎樣影響葡萄糖代謝的尚不明確。此外，HD患者體重減少、脂質(zhì)代謝異常和胰島素耐受失調(diào)的原因仍然不清楚。盡管線粒體功能損傷所致的能量代謝異常是多數(shù)神經(jīng)退行性疾病和2型糖尿病發(fā)病的共同機(jī)制之一，然而，有趣的是，某些神經(jīng)退行性疾病如脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) 3盡管也有線粒體功能失調(diào)，但這些患者卻少見伴有糖尿病的發(fā)生。因此，HD等神經(jīng)退行性疾病患者易患糖尿病的發(fā)病機(jī)制仍然有待于進(jìn)一步研究。

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Effect of mutant huntingtin on glucose metabolism and its mechanism

Sun Yun1，Li Zhen2＃，Ding Dandan2，Cao Yujie2，Qin Wan2，Zhang Qi2，Ye Cuifang1*
（1Division of Histology and Embryology，School of Basic Medical Sciences，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology；2Class 2 of Grade 2011，F(xiàn)ive-year Program of Clinical Medicine，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China）

Huntington’s disease（HD）is an autosomal dominant neurodegenerative disease，affecting mainly the middle-aged and old population.HD patients have choreatic movements，dementia and weight loss.Further，they show disturbance of glucose metabolism and even have diabetes mellitus.This article reviews glucose metabolic disturbance and its mechanism in HD.Mutant huntingtin（Htt）is widely distributed in neurons and peripheral tissues such as pancreatic islets，and causes cytotoxicity.The mechanism of glucose metabolic disturbance and diabetes mellitus caused by mutant Htt is still unknown.Mutant Htt has been proved to impair pancreatic cells by several mechanisms：reduced number of insulin-containing secretory vesicles，decreased insulin gene expression，inhibition of insulin secretion，and imbalance of systemic energy homeostasis caused by mitochondria impairment.The last two are considered the common pathogenesis of several neurodegenerative diseases and type II diabetes mellitus.

Huntington’s disease；Huntingtin；Diabetes；Blood sugar；Insulin.

2015-05-29

2015-09-06

華中科技大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（13B339）；華中科技大學(xué)國家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目（201410487058）。

孫云，女 （1988年），漢族，碩士研究生

＃共同第一作者。

*通訊作者（To whom correspondences should be addressed）：yecf＠m(xù)ails.tjmu.edu.cn