格隆溴銨福莫特羅吸入聯(lián)合伏立康唑在支氣管擴(kuò)張合并真菌感染中的臨床應(yīng)用

黃婷婷　許承瓊　徐云歡　張翔宇　黃漢玲

【摘要】目的 評(píng)估格隆溴銨福莫特羅與伏立康唑聯(lián)合療法對(duì)支氣管擴(kuò)張合并真菌感染患者的臨床療效，以及對(duì)肺功能指標(biāo)的影響。方法 選取2021年1月至2023年9月欽州市第二人民醫(yī)院收治的60例支氣管擴(kuò)張合并真菌感染患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30例，支氣管擴(kuò)張對(duì)癥治療方案+伏立康唑）和觀察組（30例，支氣管擴(kuò)張對(duì)癥治療方案+伏立康唑+格隆溴銨福莫特羅吸入劑）。兩組患者均連續(xù)治療14 d。對(duì)比兩組患者治療后臨床療效、治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后肺功能指標(biāo)和炎癥因子水平。結(jié)果 觀察組患者臨床總有效率高于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患者用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣量（FEV1）、呼氣峰值流速（PEF）均升高，且觀察組均高于對(duì)照組；兩組患者血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平均降低，且觀察組均低于對(duì)照組（均P<0.05）；兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 格隆溴銨福莫特羅與伏立康唑聯(lián)合治療支氣管擴(kuò)張合并真菌感染患者，可改善臨床癥狀與肺功能，降低炎癥因子水平，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】支氣管擴(kuò)張 ; 肺部真菌感染 ; 格隆溴銨福莫特羅 ; 伏立康唑

【中圖分類號(hào)】R562.2+2【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2096-3718.2024.10.0050.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.10.017

支氣管擴(kuò)張癥的發(fā)病機(jī)制為支氣管壁因炎癥和結(jié)構(gòu)損傷導(dǎo)致彈性下降，進(jìn)而造成支氣管永久性異常擴(kuò)張，患者痰液在支氣管內(nèi)積聚使感染風(fēng)險(xiǎn)增加，且由于支氣管擴(kuò)張病情反復(fù)、久治不愈，需長(zhǎng)期使用多種抗生素治療細(xì)菌感染，使細(xì)菌耐藥性增加繼發(fā)真菌感染。支氣管擴(kuò)張患者呼吸道被真菌直接侵襲的可能性會(huì)隨著其呼吸道感染的敏感性增加而變大，易引發(fā)氣道黏膜的炎癥反應(yīng)和肺部的炎癥性肉芽腫，嚴(yán)重時(shí)還可能發(fā)展成壞死性肺炎[1]。因此，對(duì)于支氣管擴(kuò)張合并真菌感染的患者需要聯(lián)合使用抗真菌感染藥物治療。伏立康唑作為一種廣譜的三唑類抗真菌藥具有良好的治療效果和安全性，在臨床上廣為使用[2]。臨床治療支氣管擴(kuò)張以抗感染、祛痰、抗炎結(jié)合氣道廓清技術(shù)為主，但是存在癥狀改善不持久，易復(fù)發(fā)等局限性。研究發(fā)現(xiàn)，格隆溴銨福莫特羅治療支氣管擴(kuò)張合并慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者時(shí)具有持久改善呼吸困難癥狀的功效，且與常規(guī)治療相比，未增加不良反應(yīng)[3]。其中的長(zhǎng)效抗膽堿藥格隆溴銨能阻斷呼吸道中的M受體，來(lái)減少氣道分泌和炎癥，從而減輕氣道痙攣和阻塞，同時(shí)富馬酸福莫特羅可以激活肺部平滑肌細(xì)胞上的β2腎上腺素受體，導(dǎo)致氣道平滑肌松弛，擴(kuò)張氣道，減輕呼吸困難[4]。但目前尚缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)支持兩者聯(lián)合使用治療支氣管擴(kuò)張癥合并真菌感染患者的有效性和安全性。鑒于此，本研究旨在分析格隆溴銨福莫特羅吸入聯(lián)合伏立康唑的治療效果及對(duì)肺功能指標(biāo)、炎癥水平和安全性的影響，以期為支氣管擴(kuò)張癥合并真菌感染的治療提供新的見(jiàn)解，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2023年9月欽州市第二人民醫(yī)院收治的60例支氣管擴(kuò)張合并真菌感染患者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（30例）和觀察組（30例），對(duì)照組患者年齡38～78歲，平均（52.00±9.90）歲；男性16例，女性14例；每日痰量8～23 mL，平均（14.97±4.61） mL；病程3～8年，平均（5.80±1.32）年。觀察組患者年齡40～68歲，平均（53.23±8.47）歲；男性19例，女性11例；每日痰量10～24 mL，平均（15.87±4.66） mL；病程4～8年，平均（5.73±1.04）年。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)》 [5]《肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)》 [6]中支氣管擴(kuò)張和真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵近2周未使用糖皮質(zhì)激素；⑶病情處于穩(wěn)定期。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴對(duì)研究中使用的藥物存在過(guò)敏史；⑵患有嚴(yán)重的惡性腫瘤或其他嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病；⑶合并心、肝、腎功能不全；⑷免疫抑制狀態(tài)，如艾滋病感染。本研究經(jīng)欽州市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 給予兩組患者支氣管擴(kuò)張癥對(duì)癥治療方案，使用祛痰藥物，如N-乙酰半胱氨酸、氨溴索等；根據(jù)病原體培養(yǎng)和藥物敏感性測(cè)試結(jié)果，選擇適當(dāng)?shù)目股剡M(jìn)行治療；接受治療過(guò)程中出現(xiàn)呼吸困難、氣道分泌物增多、頻繁咳嗽、痰液黏稠或排痰困難時(shí)，使用氣道廓清技術(shù)。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上給予注射用伏立康唑（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20058962，規(guī)格：0.2 g/支）治療，靜脈滴注前先使用5 mL生理鹽水溶解后，稀釋至給藥所需濃度，首次給藥濃度為6 mg/kg體質(zhì)量，2次/d，維持劑量濃度為4 mg/kg體質(zhì)量，2次/d。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受格隆溴銨福莫特羅吸入氣霧劑（Recipharm HC Limited，注冊(cè)證號(hào)H20200012，規(guī)格：120撳/罐，7.2 μg格隆溴銨/5.0 μg富馬酸福莫特羅/撳）治療，2撳/次，2次/d。兩組患者均治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。臨床療效的評(píng)定基于患者的體征、癥狀以及影像學(xué)檢查結(jié)果，具體分為4個(gè)等級(jí)，其中痊愈：影像學(xué)檢查結(jié)果正常，且患者咳嗽、呼吸困難、胸痛、咳痰、肺部啰音、胸膜摩擦音、咳血、發(fā)熱等癥狀消失；顯效：影像學(xué)檢查病灶吸收≥50%，且患者咳嗽、呼吸困難、胸痛、咳痰、肺部啰音、胸膜摩擦音、咳血、發(fā)熱等癥狀基本消失；有效：影像學(xué)檢查病灶吸收<50%，且患者咳嗽、呼吸困難、胸痛、咳痰、肺部啰音、胸膜摩擦音、咳血、發(fā)熱等癥狀僅部分好轉(zhuǎn)；無(wú)效：治療前后患者臨床癥狀無(wú)顯著變化，影像學(xué)檢查病灶吸收與治療前比無(wú)變化?？傆行?[（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵肺功能指標(biāo)。治療前后肺功能測(cè)試系統(tǒng)（偉亞安醫(yī)療器械公司，國(guó)械注進(jìn)20152070627，型號(hào)：MasterScreen SeS）分別檢測(cè)兩組患者用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣量（FEV1）及呼氣峰值流速（PEF）。⑶炎癥水平。治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)2 000 r/min轉(zhuǎn)速離心20 min后，取上層血清，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平。⑷不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療期間觀察記錄兩組患者的嘔吐、肝腎功能損害、胃腸道不適、胸痛及頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)總發(fā)生率為各不良反應(yīng)發(fā)生率之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布且方差齊，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后觀察組患者臨床總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者肺功能指標(biāo)比較 治療后兩組患者FVC、FEV1、PEF與治療前比均上升，且觀察組均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者炎癥因子水平比較 治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平與治療前比均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3 討論

支氣管擴(kuò)張癥病因繁雜，一般表現(xiàn)為支氣管壁的結(jié)構(gòu)由于慢性炎癥引起中小支氣管反復(fù)損傷和堵塞而被破壞，使支氣管擴(kuò)張異常且持久。支氣管擴(kuò)張患者臨床中常使用抗生素治療細(xì)菌感染，抗生素使用時(shí)間較長(zhǎng)易繼發(fā)真菌感染，且由于支氣管擴(kuò)張易反復(fù)感染導(dǎo)致患者免疫力變差，真菌感染也更容易侵襲肺部。支氣管擴(kuò)張導(dǎo)致患者咳嗽加重、咳痰增多，嚴(yán)重者導(dǎo)致咯血，真菌感染降低了痰液的清除效率，使氣道分泌物清除減少，加重咳嗽咯痰，如果治療不及時(shí)，致死率很高，三唑類藥物伏立康唑目前廣泛用于臨床治療肺部真菌感染，效果良好[7]。

由于現(xiàn)有的支氣管擴(kuò)張癥臨床治療方法易反復(fù)、不持久，目前亟待尋求長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張治療方法。不同呼吸道疾病在疾病發(fā)展過(guò)程中可能會(huì)展現(xiàn)出與支氣管擴(kuò)張相同的癥狀，如COPD患者可能因?yàn)榉磸?fù)感染而發(fā)展出支氣管擴(kuò)張，而哮喘患者如果存在嚴(yán)重的氣道重塑，也可能表現(xiàn)出支氣管擴(kuò)張的特征[8]。因此，上述兩種疾病的治療策略也具備治療支氣管擴(kuò)張癥的可能性。由于雙長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑格隆溴銨福莫特羅在COPD的臨床治療中展現(xiàn)出長(zhǎng)效的治療支氣管擴(kuò)張癥狀的臨床表現(xiàn)。因此，本研究使用格隆溴銨福莫特羅以探究其治療支氣管擴(kuò)張癥的療效。此外，霧化吸入給藥方式能直接將藥物送入呼吸道，從而快速作用于肺部和氣道，能夠?qū)崿F(xiàn)局部高濃度藥物分布，提高藥物的生物利用度。本研究中，觀察組患者臨床總有效率高于對(duì)照組；兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示支氣管擴(kuò)張合并肺部真菌感染患者使用格隆溴銨福莫特羅吸入聯(lián)合伏立康唑治療可有效提高患者的療效，安全性良好。

支氣管擴(kuò)張患者會(huì)出現(xiàn)反復(fù)化膿感染，導(dǎo)致肺通氣功能下降及肺功能損傷。因此，F(xiàn)VC、FEV1、PEF水平降低。本研究中，兩組患者治療后的FVC、FEV1、PEF水平與治療前比均上升，且觀察組均高于對(duì)照組，這提示應(yīng)用格隆溴銨福莫特羅吸入聯(lián)合伏立康唑治療支氣管擴(kuò)張合并真菌感染患者可提高患者的肺功能指標(biāo)，改善患者的呼吸道癥狀。格隆溴銨福莫特羅中的長(zhǎng)效抗膽堿藥格隆溴銨可以抑制氣道平滑肌M受體引起的氣道痙攣，腎上腺素受體激動(dòng)劑富馬酸福莫特羅可以舒張支氣管平滑肌，兩者協(xié)同作用可以改善肺功能損傷癥狀，提高肺功能水平?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，雙長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑的協(xié)同作用、疾病癥狀的長(zhǎng)期控制是提高患者生活質(zhì)量和治療有效性的關(guān)鍵因素[9]。

支氣管擴(kuò)張通常為反復(fù)氣道感染與慢性炎癥所導(dǎo)致，常伴隨大量炎癥因子釋放，損傷支氣管黏膜。本研究中，治療后兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平與治療前比均降低，且觀察組均低于對(duì)照組，這提示格隆溴銨福莫特羅吸入聯(lián)合伏立康唑治療支氣管擴(kuò)張合并肺部真菌感染可抑制患者的炎癥因子釋放，改善患者癥狀。這是因?yàn)楦衤′邃@福莫特羅吸入氣霧劑中，福莫特羅可抑制氣道血管通透性增高和抗原引起的炎癥細(xì)胞在氣道的浸潤(rùn)，能夠顯著減少多種炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的合成，減輕氣道炎癥反應(yīng)[10]。現(xiàn)代研究進(jìn)一步明確了格隆溴銨和富馬酸福莫特羅能夠降低病毒RNA水平和滴度，從而減少感染引起而產(chǎn)生的細(xì)胞因子如IL-6、IL-8和IFN-β等[11]。格隆溴銨可能通過(guò)阻斷炎癥細(xì)胞、黏膜下腺體和上皮細(xì)胞上的M受體來(lái)發(fā)揮抗炎作用，這可能涉及減少炎癥細(xì)胞的活化和遷移，以及減少炎癥介質(zhì)的釋放；富馬酸福莫特羅等長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑則通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷水平和抑制多種炎癥相關(guān)信號(hào)通路的激活來(lái)發(fā)揮抗炎作用[12]。

綜上，與對(duì)癥治療聯(lián)合伏立康唑治療支氣管擴(kuò)張合并真菌感染相比，格隆溴銨福莫特羅吸入聯(lián)合伏立康唑的治療方案顯示出了更高的療效，可有效改善患者的肺功能指標(biāo)，降低炎癥水平，安全可行。但本研究總樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，還未能體現(xiàn)出格隆溴銨福莫特羅在控制支氣管擴(kuò)張癥癥狀上的持久性，需要進(jìn)一步深入探討。

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作者簡(jiǎn)介：黃婷婷，碩士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：呼吸系統(tǒng)疾病的診斷與治療。