GNP聯(lián)合化療治療難治復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤的療效分析

王志紅，周宏偉，劉 默，曹志剛，周敏航，邢 麗，馮少美，古永建，彭朝津，孫君重，楊清明

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院 老年血液腫瘤科，北京 100048

非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma，NHL)是一類異質(zhì)性較高的惡性腫瘤，在世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)分類中有70多種。大多數(shù)非霍奇金淋巴瘤一線或二線化療有效率可達(dá)到50% ~ 90%，但60% ~ 70%最終會(huì)發(fā)展成為復(fù)發(fā)或難治淋巴瘤，自體干細(xì)胞移植雖有較好的療效，但復(fù)發(fā)患者沒有有效的化療方案，使得患者沒有進(jìn)一步自體干細(xì)胞移植的機(jī)會(huì)[1-2]。我科應(yīng)用GNP(吉西他濱、奈達(dá)鉑聯(lián)合甲潑尼松龍)聯(lián)合化療方案治療難治復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤取得了良好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象和方法

1 對(duì)象 選擇本科2009年1月- 2013年7月難治復(fù)發(fā)(診斷標(biāo)準(zhǔn)見[3])的NHL患者30例，自愿接受至少2個(gè)療程的GNP(吉西他濱、奈達(dá)鉑聯(lián)合甲潑尼松龍)聯(lián)合化療方案。其中難治12例，復(fù)發(fā)13例，進(jìn)展5例。男性21例，女性9例，年齡20 ~ 74歲，中位年齡48.5歲。30例中，B細(xì)胞淋巴瘤18例，T細(xì)胞或NK/T細(xì)胞淋巴瘤12例；Ⅲ期9例，Ⅳ期21例；聯(lián)合美羅華12例，未聯(lián)合美羅華18例。既往應(yīng)用的化療方案為常用的治療淋巴瘤的一線或二線方案。發(fā)病至GNP聯(lián)合化療前的病史中位時(shí)間為12(2 ~ 72)個(gè)月?；颊咧委熐把Ｒ?guī)基線水平(中位數(shù))，白細(xì)胞為3.95(1.7 ~15.8)×109/L，血紅蛋白為104(58 ~ 161)g/L，血小板為192(14 ~ 683)×109/L?；颊呔唧w情況見表1。

2 治療 30例應(yīng)用GNP聯(lián)合化療方案：吉西他濱1 g/m2，靜滴，d1、d8；奈達(dá)鉑 35 mg/m2，靜滴，d1 ~ d2；甲潑尼松龍120 ~ 240 mg，靜滴，1/d，d1 ~ d4。21 d為1個(gè)周期。接受治療的中位周期數(shù)為2(2～7)個(gè)療程。其中2例接受3個(gè)周期，2例接受4個(gè)周期，1例接受7個(gè)周期，余25例均接受2個(gè)周期。

表1 30例難治復(fù)發(fā)NHL患者一般資料Tab. 1 Clinical data about 30 cases of NHL w ith refractory and relapse

3 療效及安全性評(píng)價(jià) 采用1999年IWC的Cheson等的淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[4]。療效判斷分別為完全緩解(complete remission，CR)、未確定的完全緩解(uncertain complete remission，CRU)、部分緩解 (partial remission，PR)、穩(wěn)定 (stable disease，SD)、復(fù)發(fā) /進(jìn)展 (relapse/progress disease，R/PD)。觀察2個(gè)周期后的總反應(yīng)率(over response rate，ORR)=CR+CRU+PR。觀察30例患者的總生存(overall survival，OS)和無進(jìn)展生存(progression free survival，PFS)。評(píng)判方法為CT或PET/CT。觀察GNP方案的血液學(xué)或非血液學(xué)不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)其耐受性。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kaplan-Meier生存分析軟件繪制總生存圖及無進(jìn)展生存圖。

結(jié) 果

1 GDP方案對(duì)難治復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤的療效 2個(gè)周期GNP方案治療難治復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤的療效顯示CR 3例，PR 20例，SD 7例。ORR為76.7%。

2 生存分析 GNP方案治療本組30例難治復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤的1年OS為86.7%(圖1)。1年的PFS占40%，中位PFS為10個(gè)月(95% CI：5.8 ~14.2個(gè)月)。見圖2。

3 GNP治療的安全性評(píng)估 GNP方案治療30例難治復(fù)發(fā)淋巴瘤血液學(xué)毒性較輕，Ⅲ~Ⅳ度的白細(xì)胞減少占43%，血紅蛋白減少占26.7%，血小板減少占20%。非血液學(xué)毒性主要為消化道不良反應(yīng)，未見Ⅲ~Ⅳ度的消化道不良反應(yīng)，0 ~Ⅱ度的消化道不良反應(yīng)經(jīng)過止吐對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，患者耐受良好。1例Ⅰ度皮膚過敏，經(jīng)過抗過敏治療后皮疹消失。治療期間5例體溫超過38.0℃，經(jīng)抗感染處理后好轉(zhuǎn)，且2 ~ 5 d時(shí)體溫均可控制正常。沒有因化療不良反應(yīng)停止治療或化療相關(guān)死亡。不良反應(yīng)見表2。

圖 1 GNP方案治療30例難治復(fù)發(fā)淋巴瘤的生存圖Fig. 1 OS survival of GNP for refractory and relapse NHL in 30 cases

圖 2 GNP方案治療30例難治復(fù)發(fā)淋巴瘤的PFS圖Fig. 2 PFS curve of GNP for refractory and relapse NHL in 30 cases

表2 GNP方案治療難治復(fù)發(fā)淋巴瘤不良反應(yīng)Tab. 2 Adverse response of GNP for refractory and relapse lym phoma (n)

4 后續(xù)治療 GNP產(chǎn)生療效后進(jìn)一步鞏固治療：放療1例，化療1例，化療聯(lián)合細(xì)胞治療1例，苯達(dá)莫斯丁、克拉曲濱1例，2例自體造血干細(xì)胞移植后獲得3年以上的無病生存期。

討 論

NHL是一組惡性程度較高，難以治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。60% ~ 70%的NHL會(huì)發(fā)展成為難治復(fù)發(fā)的病例[5]，再次治療的緩解率為50% ~70%[6]，但持續(xù)時(shí)間短，生活質(zhì)量下降，導(dǎo)致生存期縮短，文獻(xiàn)報(bào)道的無進(jìn)展生存期為2 ~ 7個(gè)月[7]。由于自體干細(xì)胞移植或異體干細(xì)胞移植可以達(dá)到較高的長(zhǎng)期生存率[1-2]，GNP化療方案治療難治復(fù)發(fā)NHL的良好療效可以為患者創(chuàng)造下一步移植的機(jī)會(huì)，達(dá)到更好的緩解率及生存期。

鉑類(奧沙利鉑、順鉑、奈達(dá)鉑)聯(lián)合其他藥物治療實(shí)體瘤已取得了確切的療效[8-12]。鉑類(奧沙利鉑、順鉑)聯(lián)合吉西他濱治療難治淋巴瘤也有很多報(bào)道[13-18]，但順鉑嚴(yán)重的消化道不良反應(yīng)以及奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)限制其聯(lián)合方案的臨床應(yīng)用。本研究應(yīng)用GNP聯(lián)合化療(2個(gè)療程)治療本組難治復(fù)發(fā)NHL的近期療效，ORR達(dá)到76.7%，與其常用難治復(fù)發(fā)的方案如ESHAP、MINE、ICE等方案的ORR 50% ~ 70%[19-21]相似。本研究的1年總生存率達(dá)到86.7%，略高于有關(guān)吉西他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑方案的20% ~ 80%[13-18]。1年P(guān)FS 40%，中位PFS達(dá)到10個(gè)月，略高于同類含順鉑方案的PFS 2 ~ 7個(gè)月[7]。

GNP方案的安全性很高。以往難治復(fù)發(fā)NHL的方案大多血液學(xué)毒性較重，而吉西他濱聯(lián)合鉑類的化療方案血液學(xué)毒性相對(duì)較輕。本組GNP化療不良反應(yīng)的結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)這一點(diǎn)。這也成為老年或者難治復(fù)發(fā)病例更適合的方案[6]。GNP化療后感染出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯減少。其非血液學(xué)毒性也較常用的難治復(fù)發(fā)淋巴瘤的化療方案低，這有利于該方案順利地進(jìn)行，患者的依從性均良好。

GNP方案不能完全治愈NHL，但可以使患者更好的緩解，為下一步化療或自體、異體造血干細(xì)胞移植提供機(jī)會(huì)。本組6例經(jīng)過其他治療獲得了再次緩解或長(zhǎng)期生存。

GNP有局限性，其反應(yīng)率雖然較高，但PFS時(shí)間不長(zhǎng)，故在達(dá)到CR或PR時(shí)應(yīng)盡快根據(jù)患者的具體情況采取下一步治療。

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