醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問題分析及對(duì)策探討

馬佩杰，沈 偉，張 妍，趙 婷

(1寶雞市中心醫(yī)院藥劑科，陜西 寶雞 721008，zxyympj@163.com;2陜西省食品藥品監(jiān)督管理局，陜西 西安 710002; 3寶雞市婦幼保健院基層保健科，陜西 寶雞 721002)

·醫(yī)院管理倫理·

醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問題分析及對(duì)策探討

馬佩杰1，沈 偉2，張 妍3，趙 婷1

(1寶雞市中心醫(yī)院藥劑科，陜西 寶雞 721008，zxyympj@163.com;2陜西省食品藥品監(jiān)督管理局，陜西 西安 710002; 3寶雞市婦幼保健院基層保健科，陜西 寶雞 721002)

論述了目前醫(yī)院制劑普遍存在的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法落后、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺項(xiàng)嚴(yán)重的問題，并從四個(gè)方面對(duì)其原因進(jìn)行了分析，提出了加強(qiáng)藥學(xué)倫理道德建設(shè);審批部門應(yīng)嚴(yán)格制劑注冊(cè)審評(píng)技術(shù)要求;整頓和提高所有制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);加強(qiáng)藥學(xué)人員引進(jìn)和培養(yǎng)，積極開展提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂工作;醫(yī)院加大軟硬件建設(shè)，支持質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂提高工作的建議，為提高醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

醫(yī)院制劑;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);注冊(cè)審評(píng)技術(shù);藥學(xué)倫理

制劑是最終的藥品。制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是制劑生產(chǎn)、檢驗(yàn)、使用的技術(shù)依據(jù)，是指導(dǎo)醫(yī)院制劑生產(chǎn)、控制制劑質(zhì)量、保證制劑安全有效的重要手段?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》(GPP)、《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑許可證》的先后頒布實(shí)施，把醫(yī)院制劑的質(zhì)量管理納入了法制軌道，促進(jìn)了醫(yī)院制劑的規(guī)范生產(chǎn)，從而保證了制劑質(zhì)量。然而，目前醫(yī)院制劑普遍存在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不高的問題，用來指導(dǎo)制劑生產(chǎn)、監(jiān)控制劑質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已起不到應(yīng)有的控制制劑質(zhì)量的作用。［1］而制劑質(zhì)量如何、是否安全有效直接關(guān)系到臨床療效與用藥安全，與患者的健康息息相關(guān)，是關(guān)乎民生的重大社會(huì)問題。［2］為此，2012年1月20日，國(guó)務(wù)院下發(fā)了《關(guān)于印發(fā)國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》的通知，提出了“全面提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提高藥品質(zhì)量”的要求?，F(xiàn)筆者對(duì)醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中存在的主要問題進(jìn)行分析，并提出相應(yīng)的建議，為提高醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

1 存在問題

1.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法落后

醫(yī)院對(duì)配制制劑僅做簡(jiǎn)單的個(gè)別項(xiàng)目檢驗(yàn)，檢驗(yàn)方法也過于落后。如中藥復(fù)方制劑由多種藥物組成，但有的只做一種藥味的鑒別，鑒別項(xiàng)目過少，鑒別藥味不能針對(duì)主要成分;使用的檢測(cè)手段和參數(shù)都明顯低于目前的技術(shù)要求，較少使用色譜法、光譜法、高效液相色譜法等靈敏度高、專屬性強(qiáng)的技術(shù)手段。［1］即使有的制劑有其他項(xiàng)目的檢測(cè)，也存在方法落后、重現(xiàn)性及專屬性不強(qiáng)的問題，［3］如化學(xué)制劑含量測(cè)定大部分采用容量分析，儀器分析很少;檢驗(yàn)方法也幾乎沒有修訂與改進(jìn)，［2］以至于舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一直沿用。

1.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺項(xiàng)嚴(yán)重

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常包含制劑性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定四個(gè)檢測(cè)項(xiàng)，但許多制劑只從性狀上鑒別，沒有具體的含量測(cè)定和雜質(zhì)限量等方面的要求;所有檢查項(xiàng)目沒有根據(jù)現(xiàn)行版《中國(guó)藥典》的制劑通則進(jìn)行，未進(jìn)行微生物限度、相對(duì)密度、PH值檢查等;中藥制劑無含量測(cè)定;許多制劑都缺少主藥的鑒別或者主藥的含量測(cè)定;［4］一些測(cè)定方法專屬性差，個(gè)別質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可執(zhí)行性論證不足。

2 原因分析

2.1 主管部門審核監(jiān)管不力

由于歷史原因，醫(yī)院制劑在注冊(cè)審批上較上市藥品寬松，［5］審批標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所設(shè)定的技術(shù)門檻過低。部分地方主管部門監(jiān)管力度不夠、審核不力，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)審核在醫(yī)院制劑注冊(cè)過程中流于形式。

2.2 醫(yī)院過于重視經(jīng)濟(jì)效益

由于醫(yī)院制劑多是醫(yī)院自行研發(fā)的，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)大都是醫(yī)院自行擬定的，所以，制劑研發(fā)單位有時(shí)為了保證產(chǎn)品合格率，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂過程中降低標(biāo)準(zhǔn)，一些關(guān)鍵指標(biāo)上的擬定較為寬泛甚至缺項(xiàng);且由于制劑利潤(rùn)小、生產(chǎn)成本高，醫(yī)院片面追求經(jīng)濟(jì)效益，對(duì)制劑不夠重視，對(duì)制劑室資金投入不足，設(shè)備簡(jiǎn)陋、儀器落后、試劑不全，醫(yī)院對(duì)配制制劑不能全檢。

2.3 部分制劑從業(yè)人員缺乏專業(yè)知識(shí)

由于藥學(xué)人員學(xué)歷普遍偏低，專業(yè)知識(shí)有限，對(duì)儀器的使用不夠嫻熟，難以制訂出高水平的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并且由于對(duì)管理審批部門及藥學(xué)人員倫理道德教育的放松，部分制劑從業(yè)人員在藥學(xué)實(shí)踐過程中懈怠了自己的責(zé)任。

2.4 其他原因

由于當(dāng)初制劑注冊(cè)時(shí)間緊、任務(wù)重、檢測(cè)儀器落后、技術(shù)不成熟、測(cè)試手段不很確定等諸多因素呈現(xiàn)因果關(guān)系的相互交錯(cuò)，最終導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單、方法落后、檢測(cè)項(xiàng)目缺項(xiàng)嚴(yán)重。

3 提高醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)策

由于醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)單、方法落后、檢測(cè)項(xiàng)目缺項(xiàng)嚴(yán)重等問題原因的復(fù)雜性且不合理應(yīng)用已不能跟進(jìn)當(dāng)前國(guó)家對(duì)制劑質(zhì)量控制的新要求，對(duì)制劑質(zhì)量缺乏有效地監(jiān)控，難以保證制劑質(zhì)量的安全有效。因此，審批部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及藥學(xué)人員多方聯(lián)合起來對(duì)醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施有效管理、整頓和提高迫在眉睫。

3.1 加強(qiáng)藥學(xué)倫理道德建設(shè)

藥學(xué)倫理貫穿制劑研發(fā)、審批、監(jiān)管、生產(chǎn)、使用、檢驗(yàn)的整個(gè)過程。制劑的研制與開發(fā)、生產(chǎn)與使用、審批與監(jiān)管能否在藥學(xué)實(shí)踐的過程中保證科學(xué)、準(zhǔn)確、合理、經(jīng)濟(jì)、高效，藥學(xué)人員的素質(zhì)是重中之重。部分管理審批部門及藥學(xué)人員藥學(xué)倫理道德缺失，容易做出損害患者健康利益的道德風(fēng)險(xiǎn)行為:無視患者的健康權(quán)利，拋棄社會(huì)責(zé)任和義務(wù)，不嚴(yán)格履行職責(zé)，使不符合要求的制劑應(yīng)用于患者。所以，要加強(qiáng)管理審批部門及藥學(xué)人員藥學(xué)倫理道德建設(shè)，并作為藥學(xué)人員入職時(shí)的必修課進(jìn)行職業(yè)道德教育、責(zé)任感教育、藥學(xué)宗旨教育、服務(wù)意識(shí)教育，幫助藥學(xué)人員樹立質(zhì)量第一、安全有效的理念，提高藥學(xué)人員綜合素質(zhì)和道德水平，同時(shí)建立道德監(jiān)管和懲戒機(jī)制，保證制劑質(zhì)量，確?；颊哂盟幇踩行?。

3.2 審批部門應(yīng)嚴(yán)格制劑注冊(cè)審評(píng)技術(shù)要求

隨著藥品生產(chǎn)規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化要求的提高，國(guó)家對(duì)醫(yī)院制劑的監(jiān)管力度也在加大?！夺t(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》的施行，嚴(yán)格了制劑生產(chǎn)準(zhǔn)入，提高了制劑注冊(cè)審批門檻，提升了注冊(cè)審評(píng)技術(shù)水平。這就需要制劑注冊(cè)審批部門按照“堅(jiān)持審批標(biāo)準(zhǔn)”的藥政管理及制劑審批的倫理道德要求，嚴(yán)格執(zhí)行制劑注冊(cè)要求:化學(xué)制劑必須制訂含量測(cè)定項(xiàng)目，采用兩種或者兩種以上方法進(jìn)行對(duì)比研究，比較方法的優(yōu)劣，擇優(yōu)選擇專屬性好、準(zhǔn)確性高的方法制訂為含量測(cè)定項(xiàng)目;含有揮發(fā)性成分的，要求采用氣相色譜法對(duì)揮發(fā)性成分進(jìn)行分析;對(duì)于不穩(wěn)定的制劑，制訂有關(guān)物質(zhì)的檢查，檢查項(xiàng)還要重點(diǎn)考察方法的專屬性、靈敏性和準(zhǔn)確性;對(duì)制劑中的有機(jī)溶劑、抑菌劑等，均需納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以控制;對(duì)于中藥制劑，至少要有君藥、臣藥的鑒別，鑒別項(xiàng)應(yīng)重點(diǎn)考察方法的專屬性，鑒別方法要求靈敏性高、專屬性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)便、不受輔料干擾，且至少提供處方所有藥味中三分之一藥味的鑒別研究資料，對(duì)所有君藥必須有含量測(cè)定項(xiàng)目等等。對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目達(dá)不到注冊(cè)審評(píng)技術(shù)要求的、缺少檢測(cè)項(xiàng)目的、檢測(cè)方法簡(jiǎn)單落后的，不得注冊(cè)，促使制劑研發(fā)單位必須按照注冊(cè)審評(píng)技術(shù)要求，從制劑生產(chǎn)、流通、使用的各個(gè)環(huán)節(jié)去考察影響制劑質(zhì)量的因素，有針對(duì)性地建立檢測(cè)項(xiàng)目，制訂出高質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 整頓和提高所有制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)“全面提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步提高藥品質(zhì)量”的要求，以《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)管理辦法》中的注冊(cè)審評(píng)技術(shù)要求為依據(jù)，堅(jiān)持“質(zhì)量第一、安全有效”的藥學(xué)道德基本原則，管理部門應(yīng)盡快組織對(duì)已經(jīng)獲得合法配制資格的醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的一些需要規(guī)范的問題進(jìn)行梳理和整頓，［6］采用科學(xué)的技術(shù)核查手段和嚴(yán)格的技術(shù)門檻，使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全面提高:對(duì)已經(jīng)注冊(cè)但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目缺項(xiàng)嚴(yán)重，而且明顯滯后、過于簡(jiǎn)單、可執(zhí)行性較差的要求暫停生產(chǎn)，允許在一定時(shí)間內(nèi)組織專業(yè)人員增添設(shè)備，抓緊修正、提高和驗(yàn)證，制訂出高水平的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)復(fù)核可行后恢復(fù)生產(chǎn);對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目復(fù)核不可行的、不能按期制訂出高水平的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，依法撤銷批準(zhǔn)文號(hào)，不得生產(chǎn);對(duì)正在申報(bào)注冊(cè)但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目不能達(dá)到注冊(cè)審評(píng)技術(shù)要求的，不予注冊(cè);對(duì)于經(jīng)過臨床驗(yàn)證后處方合理、療效確切、無不良反應(yīng)且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可行的研發(fā)制劑及時(shí)予以注冊(cè)。這樣通過技術(shù)進(jìn)步提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，依靠技術(shù)手段達(dá)到優(yōu)勝劣汰，也是一種最為科學(xué)有效、客觀合理的梳理和整頓手段，可促使存在制劑都能建立科學(xué)性強(qiáng)、方法成熟、靈敏度高、專屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好、技術(shù)先進(jìn)而又不脫離生產(chǎn)實(shí)際的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，制劑質(zhì)量才能有保障。

3.4 加強(qiáng)藥學(xué)人員引進(jìn)和培養(yǎng)，積極開展提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂工作

制劑人員素質(zhì)是制劑質(zhì)量的保證和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高的關(guān)鍵。醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是制劑研發(fā)的主要內(nèi)容之一，在制劑的研發(fā)過程中，需對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)、深入地研究，制訂出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不斷修訂和完善，以控制制劑質(zhì)量，保證其安全有效。因此，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的擬定就顯得非常關(guān)鍵。［7］唯有制訂出高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，才能促使制劑的研發(fā)更深入、生產(chǎn)更規(guī)范，從而保證制劑的安全有效，這也就對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的藥學(xué)人員的專業(yè)水準(zhǔn)和專業(yè)素養(yǎng)提出了更高的要求與期望。但是，我國(guó)醫(yī)院藥學(xué)人員整體素質(zhì)普遍不高，［8］學(xué)習(xí)研發(fā)能力較弱，［9］可挖掘潛力及提升技能層次的空間較小。雖然藥學(xué)人員有研發(fā)新制劑、改進(jìn)新劑型的激情，但由于缺少扎實(shí)的先進(jìn)制劑理論知識(shí)支撐，難以制訂出高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。所以，醫(yī)院應(yīng)大力引進(jìn)碩士生、博士生等高學(xué)歷藥學(xué)人才，完善藥學(xué)人才隊(duì)伍建設(shè)。同時(shí)要加強(qiáng)藥學(xué)人員的專業(yè)學(xué)習(xí)，暢通提升渠道，實(shí)施繼續(xù)教育工程，鼓勵(lì)參加函授、自學(xué)考試、專業(yè)技術(shù)資格考試，使藥學(xué)隊(duì)伍不僅有“量”的擴(kuò)張，還有“質(zhì)”的提升。同時(shí)，利用藥學(xué)人才優(yōu)勢(shì)，圍繞臨床需要，結(jié)合注冊(cè)審評(píng)技術(shù)要求，進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂、提高工作培訓(xùn)，學(xué)習(xí)、借鑒國(guó)內(nèi)外先進(jìn)的制劑生產(chǎn)、檢測(cè)技術(shù)，積極開展質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)再提高的研究。

3.5 醫(yī)院加大軟硬件建設(shè)，支持質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂提高工作

根據(jù)GPP的規(guī)定，制劑室應(yīng)配備適應(yīng)的對(duì)原輔料、包材、中間體、成品檢驗(yàn)需要的各類生產(chǎn)、檢測(cè)設(shè)備和儀器。目前，制劑室的生產(chǎn)、檢測(cè)設(shè)備自動(dòng)化水平不高也不全，原有的設(shè)備、儀器已不能滿足質(zhì)量控制的需要。隨著近年來我國(guó)對(duì)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不斷提高，大量新的藥品分析方法被引入質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，如色譜法，而紫外分光光度法等已被逐步淘汰，需要大量先進(jìn)儀器、分析設(shè)備相補(bǔ)充和配套。為保證制劑質(zhì)量，應(yīng)增添必要的、先進(jìn)的、可靠的生產(chǎn)檢測(cè)設(shè)備，引入新的檢測(cè)方法，提高檢測(cè)水平，以適應(yīng)現(xiàn)代化質(zhì)量控制需要。上述工作，需要醫(yī)院從滿足臨床、保證制劑質(zhì)量、提高社會(huì)效益需要的角度出發(fā)，在人力、物力、財(cái)力等各方面，加大投入力度，支持藥學(xué)人員進(jìn)行新制劑的研發(fā)、新工藝的改良、新劑型的改進(jìn)及提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究。

4 結(jié)語(yǔ)

醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施有效管理、整頓和提高是追求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，更好地指導(dǎo)醫(yī)院制劑生產(chǎn)、控制制劑質(zhì)量，達(dá)到制劑質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)，最終實(shí)現(xiàn)制劑安全、有效的策略。審批部門、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥學(xué)人員對(duì)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的管理、整頓和提高應(yīng)予以足夠重視，切實(shí)、有效改善醫(yī)院制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不高的現(xiàn)狀，整體提升制劑質(zhì)量。

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〔修回日期 2015－04－28〕

〔編 輯 商 丹〕

Problems and Countermeasure Analysis for Hospital Preparation's Quality Standard

MA Peijie1，SHEN Wei2，ZHANG Yan3，ZHAO Ting1
(1 Pharmacy Department，Baoji Center Hospital，Baoji 721008，China，E－mail:zxyympj@163.com;2 Shaanxi Food and Drug Administration，Xi'an 710002，China;3 Primary Health Care Department，Baoji Maternal and Child Health Hospital，Baoji 721002，China)

This paper discusses the current prevalence of hospital preparations backward quality standard test methods，quality standards for lack of a serious problem，and analyses the reasons from four aspects，proposed to strengthen the construction of a pharmaceutical ethics;examination and approval departments shall strictly agents registration review technical requirements;rectify and improve the quality of all preparation standards;Introduction and training of strengthen pharmacy personnel，and actively improve the quality standard revision work;hospital increasing hardware and software construction，support quality standards revision suggestions for the improvement of work，provide

tandard for quality improvement of hospital preparations.

Hospital Preparation;Quality Standard;Registration Review of Technology;Pharmaceutical Ethics

R197.32

A

1001－8565(2015)03－0353－03

2015－01－01〕