腹腔熱灌注奈達鉑化療在惡性腹腔積液中的臨床療效及安全性觀察

王付湘

[摘要] 目的 分析奈達鉑與順鉑分別應(yīng)用于惡性腹腔積液患者的抗癌效果及用藥安全性，為該類患者臨床診療積累實踐性經(jīng)驗。 方法 本院2011年7月～2013年8月收治78例惡性腹腔積液患者，利用隨機數(shù)字表法進行分組，分別設(shè)為研究組和對照組，每組39例。兩組患者均接受灌注化療，其中對照組給予順鉑常規(guī)腹腔灌注，研究組采取奈達鉑腹腔熱灌注化療，記錄并比較兩組治療6個月末不良反應(yīng)發(fā)生情況及腹腔積液控制水平。 結(jié)果 研究組腹水消退有效率高于對照組（P<0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 惡性腹腔積液患者實施腹腔熱灌注奈達鉑化療相較于常規(guī)腹腔灌注方案，更有利于減輕機體毒副反應(yīng)，且能有效控制積液水平，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 奈達鉑；順鉑；熱灌注化療；腹腔積液，惡性；毒副反應(yīng)

[中圖分類號] R453 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）12（b）-0077-04

我國已逐步邁向老齡化社會，與之相伴隨的是因機體細(xì)胞衰老而誘發(fā)的各類惡性腫瘤發(fā)生率呈攀升之勢。據(jù)文獻指出，婦科惡性腫瘤與胃腸道腫瘤是當(dāng)前發(fā)病率上升幅度最高的兩大類癌癥，大多數(shù)來院就診患者已步入中晚期階段，由于癌細(xì)胞具有轉(zhuǎn)移性，往往導(dǎo)致其他部位出現(xiàn)多種繼發(fā)性腫瘤，這給治療增加了不少難度[1]。以癌細(xì)胞脫落進入腹膜腔及腹腔淋巴結(jié)后而誘發(fā)的惡性腹腔積液是臨床上常見的繼發(fā)性腫瘤之一，患者在臨床上表現(xiàn)為腹內(nèi)壓升高及腹水增多的不良癥狀，這會明顯降低患者的生存時間，且會增加其生理性痛苦[2]。當(dāng)前，惡性腹腔積液最為有效的治療手段為腹腔灌注化療，主要包括傳統(tǒng)腹腔恒溫灌注化療及新型腹腔熱灌注化療。兩種方案均為物理療法與化學(xué)療法相結(jié)合而催生的治療方案，其治療機制主要是將抗癌藥物以液體的形式輸注腹膜腔中，提高藥物與癌細(xì)胞的接觸面積，一方面能保證有效的血藥濃度，另一方面能提高對癌細(xì)胞更為客觀的殺傷力度[3]。目前在國內(nèi)就這兩類治療方案的臨床療效及安全性差異的研究仍為數(shù)不多，筆者擬設(shè)計對照研究，進一步量化臨床效益差異情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2011年7月～2013年8月收治的78例惡性腹腔積液患者，其中男40例，女38例，年齡為42～81歲，平均為（72.8±3.1）歲。所有患者入院當(dāng)天均經(jīng)影像學(xué)、血生化常規(guī)及病理組織活檢，確診為相應(yīng)惡性腫瘤，診斷參照人衛(wèi)第7版《腫瘤學(xué)》教材中關(guān)于該病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者無心、肝、腎等重要臟器疾患；無任何精神或心理疾??；ECOG（WHO頒發(fā)的體力狀況評分）為0～2分；預(yù)計生存時間≥3個月；患者及家屬了解本調(diào)研全部內(nèi)容且簽署同意書。采用隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組39例，其中研究組男性21例，女性18例，平均年齡為（71.7±2.8）歲，ECOG評分為（1.4±0.3）分，胃癌17例，結(jié)腸癌11例，卵巢癌11例；對照組男性19例，女性20例，平均年齡為（73.9±3.4）歲，ECOG評分為（1.5±0.4）分，胃癌18例，結(jié)腸癌9例，卵巢癌12例。兩組的性別、年齡、腫瘤類型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 研究組 實施腹腔熱灌注化療，化療藥物為奈達鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050563），具體操作步驟為：利用B超定位腹腔積液位置，并確定最佳穿刺點，再穿刺置管成功構(gòu)建腹腔雙通道；初步評估腹水量及黏稠度，若評估結(jié)果顯示腹水較為黏稠且含量較多時，應(yīng)先將3.5 L生理鹽水輸入雙通道中，并同步放出3.5 L腹水，且需保證輸入量與輸出量處于動態(tài)平衡，以免腹內(nèi)壓驟變引起內(nèi)臟受損。若腹水評估結(jié)果較為理想，則先測量積液的出體溫度，若達到40～42 ℃，可將30 mg奈達鉑放入20～50 ml生理鹽水中，從注藥口通道輸入，并開啟雙通道的有效循環(huán)通路，保證循環(huán)持續(xù)達1 h。待時間結(jié)束后，現(xiàn)將腹腔內(nèi)的灌注液排出1 L左右，再將70 mg奈達鉑放入10 ml生理鹽水中進行稀釋處理，待配置溶液后注入管道內(nèi)。為盡可能降低灌注過程中所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，可將10 mg地塞米松配伍40 mg呋塞米通過注藥口輸入患者腹腔內(nèi)，并指導(dǎo)患者每隔10 min更換1次體位，灌注全程共需變換12次體位，以保證藥液充分浸潤腹腔臟器及腸管壁。據(jù)文獻指出，一旦奈達鉑使用劑量>10 mg，為避免腎功能損害需行水化利尿干預(yù)。另外，患者在治療全程中若表現(xiàn)出惡心、嘔吐等胃腸道不適癥狀，需行8 mg恩丹西酮口服給藥。化療方案每隔2 d需重復(fù)灌注1次，每個療程共包含3次灌注化療。

1.2.2 對照組 實施常規(guī)腹腔關(guān)注化療，化療用藥為順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021358），具體操作步驟為：首先通過恒溫箱對1.5 L生理鹽水進行預(yù)熱處理，使其始終維持在43 ℃左右，以作備用；再將10 mg順鉑注入進藥口管腔，同時連接已預(yù)熱處理的生理鹽水進行循環(huán)灌注，指導(dǎo)患者每隔10 min更換1次體位，灌注全程共需改變12次體位。在化療全程中，為減輕患者不良毒副反應(yīng)，應(yīng)將40 mg呋塞米、10 mg地塞米松加入50 ml生理鹽水配置成溶液，并一同加入灌注液中；若患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，應(yīng)及時給予8 mg恩丹西酮?；煼桨该扛? d需重復(fù)灌注1次，每個療程共包含3次灌注化療。

1.3 觀察項目

所有患者于化療前及化療后第4周末行腹部超聲檢查，并評價腹腔積液量情況。腹腔積液量評價標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級為腸間積液；Ⅱ級為肝腎間積液；Ⅲ級為肝前積液。根據(jù)腹水改善情況進行臨床療效等級劃分。①無效：療前腹水Ⅲ級且療程結(jié)束后1個月隨訪時腹水Ⅲ級；療前腹水Ⅱ級且療程結(jié)束后1個月隨訪時腹水Ⅱ級；療前腹水Ⅰ級且療程結(jié)束后1個月隨訪時腹水Ⅰ級。②部分緩解：療前腹水Ⅲ級且療程結(jié)束后1個月隨訪時腹水Ⅱ級。③完全緩解：療前腹水Ⅲ級且療程結(jié)束后1個月隨訪時腹水Ⅱ級；療前腹水Ⅱ級且療程結(jié)束后1個月隨訪時腹水Ⅰ級；療前腹水Ⅰ級且療程結(jié)束后1個月隨訪時腹水消失。有效率=（部分緩解+完全緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。記錄兩組患者化療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。endprint

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析和處理，計量資料以x±s表示，采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組有效率的比較

研究組有效率高于對照組（χ2=8.108，P<0.05）（表1）。

表1 兩組有效率的比較（n）

與對照組比較，*P<0.05

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

與對照組比較，*P>0.05

3 討論

惡性腹腔積液是惡性腫瘤常見的晚期并發(fā)癥之一，該病主要是由于腹腔臟層和壁層腹腔出現(xiàn)癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或局部癌腫浸潤所致，導(dǎo)致腹腔出現(xiàn)大量異常積液[4]。目前在臨床上應(yīng)用較廣的治療手段包括單純放水、體外循環(huán)灌注熱化療、腔內(nèi)注射化療藥物及安裝閉式引流管等。體循環(huán)熱灌注化療方案是以單一體腔熱物理灌注法，將灌洗液經(jīng)高溫處理后，灌注沖洗腹腔漿膜層轉(zhuǎn)移種植或發(fā)生于腸道、肝臟等臟器上的淺表腫瘤，借助鉑類、阿奇霉素等熱敏化療藥物，能有效提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷力度[5]；另外，這些藥物在腹腔內(nèi)停留時間長，與腹膜接觸面積廣，進而有效提高區(qū)域抗癌效果。據(jù)文獻報道，體循環(huán)灌注熱化療在控制惡性腹腔積液方面成效顯著，能有效減輕晚期癌腫患者生理痛苦，并延長生存時間，是當(dāng)前晚期腫瘤治療的常見輔助手段之一[6]。筆者所在醫(yī)院目前針對惡性腹腔積液主要開展兩種治療方案，分別為體循環(huán)灌注熱化療和常規(guī)腹腔灌注化療方案，由于國內(nèi)研究就上述兩種方案在臨床療效及安全性方面仍報道不多，故設(shè)計前瞻性對照研究，為惡性腹腔積液的有效方案制訂提供數(shù)據(jù)支持。

研究表明，研究組腹水消退情況優(yōu)于對照組（P<0.05），表明體循環(huán)灌注熱化療在抗癌性腹腔積水方面成效高于常規(guī)腹腔灌注化療，因為體循環(huán)灌注熱化療的治療原理是根據(jù)人體正常細(xì)胞與癌腫細(xì)胞含水量、血流量等生物學(xué)特征的差異以及對溫度敏感性的不同，利用腫瘤熱療的基本理論，將感應(yīng)式非接觸加熱裝置連接體外循環(huán)灌注熱化療系統(tǒng)，使生理鹽水等治療液加熱至治療溫度，通過動力循環(huán)泵將其泵入腹膜腔，并在處方規(guī)定的治療時間內(nèi)持續(xù)恒溫，以有效發(fā)揮熱殺傷力度[7]。該治療方案還能對種植于漿膜層上的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞實現(xiàn)熱清掃，同時還能根據(jù)熱療后癌細(xì)胞代謝障礙及DNA、RNA等遺傳物質(zhì)損傷的生物學(xué)特性，給予具有熱增敏效果的化療藥物，使癌細(xì)胞徹底中止有絲分裂，消除導(dǎo)致癌性積液的原發(fā)病灶，并快速修復(fù)漿膜，實現(xiàn)有效控制惡性積液的目的[8]。另外，腹膜腔所灌注的化療藥物以生理鹽水作為載體，能使化療藥液充分接觸腹膜腔表面積，使其在腹膜腔內(nèi)保持較為恒定、持久的藥物濃度，進而最大限度地殺滅惡性癌腫[9]。正是由于恒溫化療灌洗液的抗癌原理，成功地解決了臨床上體腔灌注溫度不恒定、體腔溫度熱勻散不理想、操作復(fù)雜等問題，避免了傳統(tǒng)療法經(jīng)常并發(fā)的包裹、粘連、腸梗阻等系列后遺癥[10]。

在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），表明體循環(huán)灌注熱化療是一項相對安全的治療手段。因為腹膜腔內(nèi)毛細(xì)血管分布較少，熱灌注液主要以局部區(qū)域性殺滅癌腫細(xì)胞為主，較少通過血管吸收進入體循環(huán)，進而全身毒副作用較小[11]。兩組不良反應(yīng)主要集中于腹痛和惡心、嘔吐，由于灌洗液進入腹膜腔會導(dǎo)致交感神經(jīng)張力增強，腸蠕動因外界應(yīng)激源刺激會減慢蠕動次數(shù)，導(dǎo)致腹脹、腹痛情況的出現(xiàn)，而腹脹加上奈達鉑對胃黏膜的刺激作用，會引起惡心，但上述兩種癥狀經(jīng)對癥處理后均好轉(zhuǎn)，不影響患者繼續(xù)接收化療。兩組患者骨髓抑制發(fā)生率均較低，且程度較輕，均為Ⅰ度，與相關(guān)文獻[12]報道結(jié)果相似。

綜上所述，對于存在惡性腹腔積液的晚期腫瘤患者，開展體循環(huán)灌注熱化療，相較于常規(guī)灌注化療，在腹水控制方面成效更佳，且安全性尚可，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2014-09-13 本文編輯：李亞聰）endprint