臨床研究項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)價(jià)*

李紅英，柴華旗，徐溢濤

（1 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)，江蘇 蘇州 215006，hy8811@163.com；2 蘇州市立醫(yī)院本部，江蘇 蘇州 215000）

·科研倫理·

臨床研究項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與評(píng)價(jià)*

李紅英1，柴華旗2**，徐溢濤1

（1 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)，江蘇 蘇州 215006，hy8811@163.com；2 蘇州市立醫(yī)院本部，江蘇 蘇州 215000）

臨床研究存在相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，在研究期間有時(shí)可造成患者/受試者直接的身心健康損害甚至生命安全，也有的在研究結(jié)束后一定時(shí)期或在子代才反映出其遠(yuǎn)期不良效應(yīng)。論述了臨床研究項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)的分類方法，依據(jù)其影響因素將風(fēng)險(xiǎn)分為自身性和人為性兩類，并從自身性風(fēng)險(xiǎn)、研究者風(fēng)險(xiǎn)、申辦者問題和受試者問題這四個(gè)方面詳細(xì)探討了風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及其評(píng)價(jià)。在此基礎(chǔ)上提出了規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的策略：構(gòu)建臨床研究和倫理管理運(yùn)作監(jiān)管平臺(tái)，加強(qiáng)對(duì)研究項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)的外部監(jiān)督，申辦者或研究者各司其職，加強(qiáng)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)能力建設(shè)，充分發(fā)揮機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)職能，風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移，降低研究風(fēng)險(xiǎn)。

臨床研究；風(fēng)險(xiǎn)；識(shí)別與評(píng)價(jià)；機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)

受研究設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)能力及研究方法科學(xué)性，前期研究、數(shù)據(jù)信息，審查機(jī)構(gòu)程序規(guī)范及中立性，方案實(shí)施過程管理及監(jiān)管機(jī)制，有無(wú)遠(yuǎn)期效應(yīng)評(píng)估等諸多因素影響，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及評(píng)價(jià)是當(dāng)前機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)難以獨(dú)立承擔(dān)的責(zé)任。但在目前機(jī)制下還需盡力發(fā)揮其職能，以降低風(fēng)險(xiǎn)。

1　風(fēng)險(xiǎn)分類

在立項(xiàng)設(shè)計(jì)和項(xiàng)目實(shí)施過程中及研究結(jié)束后的一定時(shí)間內(nèi)，因研究方法和特殊干預(yù)措施、設(shè)計(jì)、產(chǎn)品靶向效應(yīng)等不同會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。可造成受試者身心損害或社會(huì)適應(yīng)性方面（比如違背保密協(xié)議所帶來(lái)的歧視）、經(jīng)濟(jì)上的風(fēng)險(xiǎn)或?qū)е录w及國(guó)家資源流失，研究者或申辦者信譽(yù)損害，甚至人類社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)有程度的不同和可能性方面兩個(gè)維度，可能性有時(shí)無(wú)法確定。預(yù)期受益最低的研究（基礎(chǔ)研究、I期臨床藥物試驗(yàn)，特別是藥物首次人體試驗(yàn)等研究）通常風(fēng)險(xiǎn)最高，而預(yù)期受益最高的研究（Ⅲ期研究）通常風(fēng)險(xiǎn)最低。［1］研究項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)分類方法多樣，為便于識(shí)別和評(píng)價(jià)，筆者依據(jù)影響因素將風(fēng)險(xiǎn)分為自身性和人為性兩類。

2　風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及評(píng)價(jià)

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別是指識(shí)別和擬定研究項(xiàng)目究竟存在哪些風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)的程度，審查及監(jiān)管者應(yīng)從研究方案及材料中予以分類和識(shí)別，并審核有無(wú)相應(yīng)處理預(yù)案？即風(fēng)險(xiǎn)是否可以最小化。處理預(yù)案的科學(xué)性和可行性依據(jù)是否成立？通過綜合評(píng)價(jià)以確保受試者安全和利益最大化。

2.1自身性風(fēng)險(xiǎn)

研究項(xiàng)目本身存在的風(fēng)險(xiǎn)為自身性風(fēng)險(xiǎn)。即風(fēng)險(xiǎn)不僅來(lái)自藥物/醫(yī)療器械產(chǎn)品本身，也來(lái)自研究方法及設(shè)計(jì)。如藥物、醫(yī)療器械、載體產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)等。除雙盲或安慰劑風(fēng)險(xiǎn)外，臨床試驗(yàn)產(chǎn)品還存在靶向作用，即藥效，包括不良反應(yīng)，合并用藥產(chǎn)生的效應(yīng)等。如抗凝劑類藥物臨床研究就有出血風(fēng)險(xiǎn)；抗腫瘤類藥物具骨髓抑制作用；合用糖皮質(zhì)激素，有受試者機(jī)體抵抗力下降和低血鉀等風(fēng)險(xiǎn)；2012年10月，澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局（TGA）發(fā)布臨床試驗(yàn)顯示來(lái)那度胺與第二原發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率升高。［2］醫(yī)療器械中生物材料、輔料（如增塑劑）相關(guān)毒理與組織、血液相容性和擇析作用所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，如第二代高分子一次性輸液管增塑劑導(dǎo)致的藥效下降、產(chǎn)生有毒物質(zhì)等。

新技術(shù)臨床應(yīng)用性研究中亦存在風(fēng)險(xiǎn)。如器官移植技術(shù)研究中，就有手術(shù)合并癥或并發(fā)癥、免疫抑制劑應(yīng)用過程中可能發(fā)生的不良反應(yīng)。異種移植研究反對(duì)者的理由就是導(dǎo)致人類感染內(nèi)源病毒的風(fēng)險(xiǎn)不能排除。人類輔助生殖技術(shù)臨床應(yīng)用性研究，診療方案、手術(shù)操作對(duì)父輩、子代、家庭有因當(dāng)前診療方案設(shè)計(jì)及人工操作性風(fēng)險(xiǎn)。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療某臟器衰竭及硬化的臨床應(yīng)用研究，注入擴(kuò)增細(xì)胞凋亡速度過快及數(shù)量過多可加重原發(fā)病，激發(fā)第二種細(xì)胞生長(zhǎng)有導(dǎo)致腫瘤發(fā)生之風(fēng)險(xiǎn)。

2.2研究者風(fēng)險(xiǎn)

2.2.1研究者及其團(tuán)隊(duì)在臨床研究方案設(shè)計(jì)或?qū)嵤┻^程中因認(rèn)識(shí)不足、違規(guī)操作等所致的風(fēng)險(xiǎn)。

一些臨床研究者在項(xiàng)目設(shè)計(jì)、策劃時(shí)，因受經(jīng)費(fèi)、經(jīng)驗(yàn)、能力、條件和對(duì)倫理、相關(guān)法規(guī)知識(shí)等認(rèn)識(shí)不足，科學(xué)性、可行性、規(guī)范性等常存缺陷，實(shí)施隨意性大，風(fēng)險(xiǎn)及責(zé)任意識(shí)較淡薄。如①項(xiàng)目設(shè)計(jì)不依據(jù)其發(fā)病就醫(yī)人數(shù)實(shí)際及統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，盲目或隨意設(shè)定研究病例數(shù)，在研究中暴露過多受試者，增加了項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)。②研究依據(jù)不足、研究措施不嚴(yán)謹(jǐn)，告知不足、隨意取樣本及增減病例數(shù)等常有發(fā)生。③盲目承接來(lái)自他方的合作性研究，出現(xiàn)違規(guī)操作或隱瞞告知等侵權(quán)行為。④將研究置于診療疾病之首。

2.2.2研究者因在研究項(xiàng)目中所扮演角色、對(duì)方案的理解和熟悉程度、精力受限，常常出現(xiàn)違背臨床研究方案的現(xiàn)象。

導(dǎo)致此類現(xiàn)象發(fā)生的原因主要為認(rèn)識(shí)不足、責(zé)任意識(shí)不強(qiáng)或事務(wù)太多，對(duì)研究方案、單位環(huán)境及規(guī)則不熟，納入受試者、或檢測(cè)不按方案進(jìn)行或違背合并用藥，出現(xiàn)人為性違背方案。這不僅影響數(shù)據(jù)的收集和研究正常進(jìn)行，更嚴(yán)重的會(huì)使患者/受試者就醫(yī)、健康和生命安全受到威脅。

2.2.3超說明書用藥或自行擴(kuò)大藥物適應(yīng)癥。

近年來(lái)，醫(yī)生以超適應(yīng)癥用藥或創(chuàng)新診療為主要內(nèi)容開展的臨床研究逐漸增加，并且常以研究者或企業(yè)資助研究者名義進(jìn)行。超說明書用藥臨床研究中有超適應(yīng)癥、超劑量、三線藥作一線藥選用或改變使用途徑。因部分醫(yī)生對(duì)常規(guī)診療和試驗(yàn)性診療的界限把握不嚴(yán)，將患者的診療置于自己的認(rèn)識(shí)之中，一項(xiàng)臨床新療法未作任何申報(bào)或經(jīng)醫(yī)院或倫理委員會(huì)形式審查批準(zhǔn)后便開始常規(guī)使用。一但產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，研究者得不到法律保護(hù)，機(jī)構(gòu)及倫理委員會(huì)信譽(yù)亦會(huì)受損。

2.2.4利益性研究。

一些研究者為了經(jīng)濟(jì)利益和學(xué)科或個(gè)人發(fā)展，借研究之名承接一些不當(dāng)研究，開“套餐”檢查，甚至將臨床研究作為有效的治療方案提供給患者。目前，一些臨床試驗(yàn)或研究已使患者/受試者利益受損，國(guó)家或集體資源在變相流失，醫(yī)療、研究環(huán)境被扭曲。

2.2.5行政法規(guī)及科學(xué)監(jiān)管體系的風(fēng)險(xiǎn)。

目前我國(guó)臨床研究和臨床診療新技術(shù)的倫理審查處于頭重腳輕、監(jiān)管不力的狀態(tài)。全部重?fù)?dān)和風(fēng)險(xiǎn)控制交給醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)，風(fēng)險(xiǎn)難以避免。

目前我國(guó)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的運(yùn)行和管理機(jī)制很容易使其成為附屬于醫(yī)院的角色，即其工作只是圍著醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的指揮棒開展或起著某種裝飾的作用。倫理委員會(huì)很容易受醫(yī)院決策者權(quán)力和意志的影響，從而無(wú)法保證公正、及時(shí)、有效地開展倫理審查工作。目前機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)重視項(xiàng)目初次審查，對(duì)研究過程跟蹤審查不足，部分已通過的項(xiàng)目會(huì)發(fā)生違規(guī)行為，如誘導(dǎo)受試者、隱瞞告知甚至不告知、自行更改研究方案或方案違背、嚴(yán)重不良事件不上報(bào)、對(duì)受試者損害賠償/補(bǔ)償不到位等。倫理委員會(huì)未能及時(shí)干預(yù)，研究過程和遠(yuǎn)期效應(yīng)倫理監(jiān)管落空，甚至出現(xiàn)倫理審查在研究之后進(jìn)行。這不僅削弱了倫理審查的實(shí)際意義，也使受試者面臨的潛在風(fēng)險(xiǎn)難以得到有效控制。許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)科研管理部門未開展審批由臨床研究者自發(fā)或所在行業(yè)學(xué)會(huì)/協(xié)會(huì)聯(lián)合發(fā)起，涉及藥物、器械和診療方法的探索性或觀察性研究項(xiàng)目。如果機(jī)構(gòu)不審批，倫理審查能否代替機(jī)構(gòu)審批？目前，此類科研項(xiàng)目的合法性不明確，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，普遍缺乏過程及后續(xù)效應(yīng)的持續(xù)監(jiān)管。當(dāng)前，倫理審查面臨各方利益、“雙重標(biāo)準(zhǔn)”和審查質(zhì)量等方面的考驗(yàn)。［3］

目前機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)成員除缺乏GCP培訓(xùn)外，還缺乏科學(xué)、規(guī)范、長(zhǎng)期培訓(xùn)計(jì)劃，落實(shí)和考核制度。特別是一些機(jī)構(gòu)高層管理者擔(dān)任要職，專業(yè)、精力有限，秘書不專業(yè)或?qū)I(yè)不專職；加之一些申辦者的干預(yù)，成員審閱材料的時(shí)間不充足；不聘請(qǐng)相關(guān)專業(yè)人員參與專業(yè)科學(xué)設(shè)計(jì)及風(fēng)險(xiǎn)防御內(nèi)容的審查，人為導(dǎo)致倫理審查流于形式。

2.2.6臨床試驗(yàn)導(dǎo)致受試者、國(guó)家或集體資源流失。

目前藥物或醫(yī)療器械產(chǎn)品臨床試驗(yàn)造成受試者相關(guān)性傷害多由受試者或當(dāng)?shù)卣t(yī)保買單。因認(rèn)識(shí)及監(jiān)管缺陷，研究造成受試者相關(guān)性傷害時(shí)本應(yīng)由申辦者承擔(dān)賠償和補(bǔ)償義務(wù)，但目前95%的境外企業(yè)研究方案中明確告知損害賠償內(nèi)容為：例一，如果參加本項(xiàng)研究可能會(huì)給您或者您的保險(xiǎn)公司帶來(lái)附加費(fèi)用，請(qǐng)與您的研究醫(yī)生進(jìn)行討論。如果您因服用研究藥物或者進(jìn)行書面研究計(jì)劃（研究方案）中要求的任何醫(yī)學(xué)操作而發(fā)生軀體損傷，對(duì)于因治療這些損傷而發(fā)生的合理的、常規(guī)的醫(yī)療費(fèi)用中您的保險(xiǎn)公司或者政府基金未能交付的部分，您將獲得補(bǔ)償……。［4］例二，損害賠償：申辦方將支付直接因研究藥物所導(dǎo)致的損傷的醫(yī)療費(fèi)用?！贽k者不負(fù)責(zé)支付因試驗(yàn)預(yù)期的不良反應(yīng)發(fā)生的任何費(fèi)用，例如血液學(xué)、過敏等方面的毒性反應(yīng)……。這有違GCP及研究倫理準(zhǔn)則，雖有事后被動(dòng)上報(bào)，但多流于形式。目前，因我國(guó)臨床試驗(yàn)監(jiān)管落空已造成受試者、國(guó)家或集體資源在變相流失，醫(yī)療及科研環(huán)境扭曲。

2.3申辦者問題

2.3.1經(jīng)濟(jì)利益影響研究。

申辦者出于經(jīng)濟(jì)利益考慮，往往存在監(jiān)查員隊(duì)伍不穩(wěn)定，研究損害賠償不規(guī)范或采取不同的賠償方式的現(xiàn)象。監(jiān)察員隊(duì)伍不僅不穩(wěn)定，且多未接受監(jiān)查員規(guī)范培訓(xùn)，責(zé)任意識(shí)不強(qiáng)。為了保證研究項(xiàng)目如期完成，申辦者會(huì)隱瞞SAE或輕描淡寫表達(dá)研究可能的風(fēng)險(xiǎn)，甚至有在延長(zhǎng)研究項(xiàng)目中不如實(shí)告知前期研究的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的現(xiàn)象。

2.3.2申辦者統(tǒng)一軟件系統(tǒng)管理和樣本檢測(cè)僅供研究者參考。

申辦者為了避免各中心檢測(cè)值的誤差和數(shù)據(jù)管理等，設(shè)立相應(yīng)管理軟件和收集臨床樣本統(tǒng)一進(jìn)行檢測(cè)或反饋。但他們是以收集臨床研究所需資料為主，關(guān)心的是他們所需受試者入組陽(yáng)性指標(biāo)，而對(duì)受試者臨床檢測(cè)異常值并未關(guān)心和及時(shí)提醒，如果研究者依賴其系統(tǒng)反饋報(bào)告，忽略臨床表現(xiàn)，常會(huì)導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。因此，研究者參與方案設(shè)計(jì)，倫理委員會(huì)審查需關(guān)注細(xì)節(jié)管理。

2.3.3風(fēng)險(xiǎn)擴(kuò)大化和社會(huì)危害。

一些申辦者為了節(jié)省經(jīng)費(fèi)，盡可能減少病例數(shù)，縮短療程，從而使發(fā)生率低、罕見的不良反應(yīng)可能被遺漏。試驗(yàn)藥物的療程主要根據(jù)試驗(yàn)的療效指標(biāo)而非安全性指標(biāo)設(shè)計(jì)，時(shí)間普遍較短，對(duì)于長(zhǎng)期的不良反應(yīng)無(wú)法觀察到。一些藥物的不良反應(yīng)具有極大的隱蔽性和滯后性，僅憑試驗(yàn)設(shè)計(jì)的幾項(xiàng)安全性指標(biāo)無(wú)法捕捉到。試驗(yàn)偏倚的危害是顯而易見的，它干擾了行政部門對(duì)藥物上市的判斷，讓看似安全的、療效差的藥物上市，沒有把風(fēng)險(xiǎn)控制在小規(guī)模的試驗(yàn)人群，而使風(fēng)險(xiǎn)擴(kuò)大化和社會(huì)化，［6］干預(yù)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)工作。此外，還會(huì)發(fā)生未來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，如未來(lái)患者知悉后產(chǎn)生的不滿或糾紛、用藥風(fēng)險(xiǎn)、上市產(chǎn)品撤市、研究結(jié)果不可重復(fù)等資源浪費(fèi)風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.4知識(shí)產(chǎn)權(quán)和經(jīng)濟(jì)掠奪。

一些國(guó)際多中心研究及外企發(fā)起或資助的研究項(xiàng)目，鉆我國(guó)監(jiān)管不力的空子，普遍超范圍收集臨床試驗(yàn)樣本；開展所謂觀察性相關(guān)研究，收集臨床用藥及衛(wèi)生資源使用情報(bào)或以營(yíng)銷等為目的，不僅影響了正常研究環(huán)境，造成醫(yī)療衛(wèi)生資源的浪費(fèi)，而且迫使研究者為完成研究給患者用藥或進(jìn)行相關(guān)檢查，加重了受試者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

一些申辦方為規(guī)避責(zé)任風(fēng)險(xiǎn)，往往在試驗(yàn)方案和受試者知情同意書上對(duì)有關(guān)受試者的損害補(bǔ)償作模糊界定。由于信息不對(duì)稱，受試者很難知曉不良事件發(fā)生后可獲得的相關(guān)權(quán)益，如損害終止、醫(yī)療救治、功能恢復(fù)和不同損害程度的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)?，突出表現(xiàn)在經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償標(biāo)準(zhǔn)上，受試者不良損害的嚴(yán)重程度和補(bǔ)償金基本上由申辦方自行確定。目前我國(guó)受試者損害的第三方賠付或保險(xiǎn)機(jī)制尚不完善，即使少數(shù)跨國(guó)藥品企業(yè)為其研究項(xiàng)目在國(guó)外購(gòu)買了保險(xiǎn)，但研究者、倫理委員會(huì)和受試者很難知曉，我國(guó)受試者并不能受到公平對(duì)待。

我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》第四十三條明確提出申辦者應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，但未確定具體的標(biāo)準(zhǔn)及辦法，《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》要求倫理委員會(huì)應(yīng)審查申辦方為臨床試驗(yàn)購(gòu)買保險(xiǎn)的證明，但沒有硬性的要求。即《規(guī)范》與《指南》不僅缺乏法律意義上的強(qiáng)制性，也無(wú)賠償申請(qǐng)透明流程，缺乏監(jiān)管。國(guó)內(nèi)企業(yè)及申辦者普遍不給受試者投保，存在僥幸心理，我國(guó)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)成員及研究者等對(duì)臨床試驗(yàn)或研究風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移和GCP政策認(rèn)識(shí)不足，Ⅰ期臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)最大，投保率最低，［6］Ⅱ、Ⅲ期國(guó)外企業(yè)或國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)多有投保，但損害賠償流程不透明、不規(guī)范，受試者仍然未得到應(yīng)有的損害賠償和補(bǔ)償。《規(guī)范》中的試驗(yàn)導(dǎo)致受試者的損害的保險(xiǎn)賠償和適當(dāng)補(bǔ)償兩項(xiàng)多誤為只要有一項(xiàng)就可，臨床試驗(yàn)投保情況還未引起機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的重視。如2013年食品藥品監(jiān)督管理總局收到朝陽(yáng)法院發(fā)出“針對(duì)八旬老人試藥發(fā)生不良反應(yīng)起訴拜耳醫(yī)藥公司、人民醫(yī)院合同糾紛一案”索賠困難的司法建議，專家稱，因?yàn)閲?guó)內(nèi)民事賠償標(biāo)準(zhǔn)低，外國(guó)藥企愿意把中國(guó)當(dāng)成試藥基地。申辦方負(fù)責(zé)其醫(yī)療費(fèi)和給予適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)補(bǔ)償（怎么補(bǔ)償？）都沒有說明或表述。當(dāng)受試方提出異議時(shí)，申辦者才根據(jù)需要商議處理，或在方案中告知由受試者或中方政府買單，這不僅使受試者的利益受損，也常導(dǎo)致研究者及醫(yī)療機(jī)構(gòu)誠(chéng)信度和名譽(yù)受到嚴(yán)重?fù)p害。

2.4受試者問題

受試者除自身機(jī)體狀況和基礎(chǔ)疾病、個(gè)體差異、耐受能力外，因認(rèn)識(shí)不足或依從性差也常常導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生。在臨床實(shí)踐中，受試者因認(rèn)識(shí)不足，常未能將相關(guān)或重要病史告知醫(yī)生/研究者，導(dǎo)致誤篩選入組或醫(yī)療干預(yù)錯(cuò)誤。受試者錯(cuò)誤認(rèn)為參加臨床試驗(yàn)是治療。

有的受試者自主性強(qiáng)，對(duì)研究方案依從性差，在參與項(xiàng)目研究過程中違背方案用藥或延遲隨訪和報(bào)告SAE（如就醫(yī)時(shí)未告知接診醫(yī)生在參與研究、或違背用藥、不按時(shí)隨訪）或研究用藥期間妊娠導(dǎo)致人流和生育子代等現(xiàn)象也時(shí)有發(fā)生。

3　風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避策略

科學(xué)的規(guī)范和完善機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審查制度、行政管理部門監(jiān)管機(jī)制，是營(yíng)造良好醫(yī)療科研環(huán)境、降低項(xiàng)目潛在人為性風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的有效辦法。

3.1構(gòu)建臨床研究和倫理管理運(yùn)作監(jiān)管平臺(tái)

利用現(xiàn)代科學(xué)手段開展研究項(xiàng)目全程監(jiān)管及指導(dǎo)。衛(wèi)生行政管理部門應(yīng)建立研究項(xiàng)目信息化監(jiān)管平臺(tái)，［7］對(duì)臨床研究項(xiàng)目進(jìn)行全程、科學(xué)、及時(shí)監(jiān)管和技術(shù)安全指導(dǎo)。即要求研究者、申辦者在開展研究前，將研究方案等相關(guān)計(jì)劃和數(shù)據(jù)導(dǎo)入監(jiān)管系統(tǒng)中，對(duì)倫理審查、實(shí)施過程、跟蹤和指導(dǎo)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析等，長(zhǎng)期跟蹤評(píng)價(jià)，這樣不僅能使受試者及社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)降低，而且能為未來(lái)政府資助的科研項(xiàng)目提供參考依據(jù)。如果科學(xué)系統(tǒng)監(jiān)管平臺(tái)建設(shè)相對(duì)滯后，那么相關(guān)研究機(jī)構(gòu)應(yīng)成立綜合性臨床相關(guān)研究安全管理專家委員會(huì)，負(fù)責(zé)本機(jī)構(gòu)或委托機(jī)構(gòu)人體試驗(yàn)或研究安全風(fēng)險(xiǎn)的甄別和評(píng)估。倫理委員會(huì)現(xiàn)場(chǎng)審查可擴(kuò)大參與人員（醫(yī)保、醫(yī)務(wù)、科研管理部門等），以提高效力和決議執(zhí)行力度。注重強(qiáng)調(diào)事先防范的策略，被動(dòng)的督查不能預(yù)防已經(jīng)發(fā)生的損害，損害一旦產(chǎn)生，就無(wú)法補(bǔ)救，而一個(gè)事先積極預(yù)防的策略可以很好地預(yù)防損害發(fā)生。［8］

3.2加強(qiáng)對(duì)研究項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)的外部監(jiān)督

有效的風(fēng)險(xiǎn)控制重在健全的審查機(jī)制及倫理委員會(huì)等監(jiān)管。研究項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、判斷和評(píng)價(jià)，專業(yè)性極強(qiáng)，不僅與審查人員的學(xué)識(shí)、經(jīng)驗(yàn)及時(shí)間有關(guān)，更重要的是健全的審查機(jī)制及監(jiān)管，有時(shí)還需一定時(shí)間后再來(lái)評(píng)價(jià)。

3.3申辦者或研究者各司其職

申辦者或研究者應(yīng)認(rèn)真履行各方職責(zé)。研究者在設(shè)計(jì)相關(guān)課題研究或承接產(chǎn)品臨床試驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)，申辦者在方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)如實(shí)針對(duì)最新安全信息，設(shè)防和進(jìn)行相應(yīng)監(jiān)測(cè)。倫理委員會(huì)應(yīng)一一審核，即審查研究者手冊(cè)中的警示標(biāo)志、方案和CRF中的相關(guān)檢測(cè)是否與內(nèi)容一致。藥物臨床試驗(yàn)需依據(jù)藥理毒理和相關(guān)研究結(jié)果的文獻(xiàn)信息，藥物的體內(nèi)過程、離體器官、體外藥效、藥代和毒理研究信息進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。［9］醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，依據(jù)我國(guó)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》中第三類醫(yī)療器械臨床研究即為重大風(fēng)險(xiǎn)，其余種類醫(yī)療器械即為非重大風(fēng)險(xiǎn)。近年有些載體的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，如載體為藥物，還應(yīng)參照藥物可能的嚴(yán)重不良反應(yīng)納入重大風(fēng)險(xiǎn)范圍。行政管理部門應(yīng)完善相關(guān)法律法規(guī)，監(jiān)管應(yīng)科學(xué)信息化，重視研究項(xiàng)目過程監(jiān)管，使臨床研究始終在科學(xué)、規(guī)范、監(jiān)管和指導(dǎo)平臺(tái)上進(jìn)行。風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)貫穿臨床研究和臨床診療新技術(shù)開展的全程，即從項(xiàng)目計(jì)劃開始，到審查、實(shí)施、監(jiān)管和后續(xù)評(píng)價(jià)。需多部門、多學(xué)科相關(guān)人員共同參與。對(duì)初次開展人體臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品和臨床新診療技術(shù)的安全監(jiān)管應(yīng)嚴(yán)于已開展過的臨床試驗(yàn)產(chǎn)品和常規(guī)開展的臨床診療技術(shù)。

3.4加強(qiáng)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)能力建設(shè)

設(shè)立機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)成員能力培養(yǎng)和考核制度，開展分類統(tǒng)一框架式項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)篩查程序。即圍繞受試者生命健康、知情同意、個(gè)人隱私、醫(yī)療救濟(jì)、責(zé)任分擔(dān)、損失賠償及流程、成果分享及未來(lái)計(jì)劃?rùn)?quán)益、公平合理性等內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一框架模式審查。開展研究項(xiàng)目跟蹤審查及死亡病例現(xiàn)場(chǎng)審查，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)評(píng)估研究。倫理委員會(huì)通常都是專業(yè)領(lǐng)域的專家，倫理學(xué)意識(shí)和知識(shí)培訓(xùn)相對(duì)匱乏，亟須開展有效的、能提高素質(zhì)的培訓(xùn)和學(xué)術(shù)交流。［8］倫理審查應(yīng)針對(duì)研究方案、CRF表、知情同意書中相關(guān)干預(yù)及檢測(cè)項(xiàng)目與標(biāo)題、目的、方法，以審核其內(nèi)容是否相符，避免人為的設(shè)計(jì)缺陷、違規(guī)隱避取樣和研究所需的診療干預(yù)項(xiàng)目讓受試者買單等現(xiàn)象。

3.5充分發(fā)揮機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)職能

提高研究者對(duì)受試者的保護(hù)意識(shí)和能力。機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)除審查、監(jiān)督和指導(dǎo)職能外，更應(yīng)重視對(duì)機(jī)構(gòu)內(nèi)研究者認(rèn)識(shí)及能力的培訓(xùn)。

加大人員培訓(xùn)力度和覆蓋率，規(guī)范管理，使用合格的研究人員；建立安全管理系統(tǒng)，給受試者發(fā)放聯(lián)系卡及提示牌，避免受試期間人為違背用藥造成的傷害或救治不及時(shí)；加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，排除特別易感的受試者。在每一個(gè)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的主要區(qū)域，都應(yīng)該備有完善的搶救設(shè)備及能力。如專業(yè)技術(shù)人員保證、搶救儀器設(shè)備及藥品。當(dāng)預(yù)測(cè)到人體內(nèi)可能會(huì)出現(xiàn)某種嚴(yán)重的不良事件或反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，研究方案中應(yīng)闡明應(yīng)對(duì)的策略，如備有針對(duì)性的解毒藥和制定一個(gè)周詳?shù)膿尵阮A(yù)案及支持性療法方案。長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)需特別關(guān)注對(duì)生理系統(tǒng)具有潛在的長(zhǎng)期效應(yīng)以及潛在的長(zhǎng)期安全性問題的研究項(xiàng)目，應(yīng)將臨床研究機(jī)構(gòu)內(nèi)、外的監(jiān)測(cè)期作為臨床研究中的風(fēng)險(xiǎn)管理策略的部分內(nèi)容之一。例如，具有高風(fēng)險(xiǎn)因素的藥物可能對(duì)免疫系統(tǒng)具有長(zhǎng)期影響潛力或引發(fā)延遲性的、非預(yù)期的不良反應(yīng)（如感染、惡性腫瘤、畸變等）。因此，在研究結(jié)束后，需要對(duì)受試者進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

3.6風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移，降低研究風(fēng)險(xiǎn)

建立并完善相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)社會(huì)保障體系和保險(xiǎn)制度，提高全員對(duì)藥物及三類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)、臨床診療新技術(shù)應(yīng)用研究、實(shí)驗(yàn)性臨床診療的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，使我國(guó)臨床試驗(yàn)及研究能最大程度地降低風(fēng)險(xiǎn)并快速發(fā)展。

［1］ 翟曉梅，邱仁宗.如何評(píng)價(jià)和改善倫理審查委員會(huì)的審查工作［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2011，24（1）：3-5，26.

［2］ 澳大利亞發(fā)布來(lái)那度胺與第二原發(fā)惡性腫瘤相關(guān)性的風(fēng)險(xiǎn)信息［J］.中國(guó)藥物評(píng)價(jià)，2012，29（5）：321-322.

［3］ 胡慶澧，沈銘賢.努力提高多中心臨床研究的審查質(zhì)量［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)：人文社會(huì)醫(yī)學(xué)版，2011，32（5）：2-5.

［4］ 李紅英，侯建全，葛建一，等.關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審查中值得注意的幾個(gè)問題［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2010，23（4）：84-85，126.

［5］ 王杰松，劉剛，吳久鴻.藥物臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與管理［J］.中國(guó)藥房，2008，19（31）：2406-2407.

［6］ 王瑾，汶柯，曹江，等.從我院藥物臨床試驗(yàn)投保情況淺談我國(guó)臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀［J］.中國(guó)新藥與臨床雜志，2013，32（12）：946-949.

［7］ 李紅英，葛建一，徐溢濤，等.淺析醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)自身建設(shè)及其監(jiān)管［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)，2012，25（3）：286-288.

［8］ 徐宗良.我國(guó)人體臨床試驗(yàn)和研究中有關(guān)倫理審查的若干問題［J］.醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2005，26（5）：29-30.

［9］ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.警惕阿昔洛韋導(dǎo)致急性腎功能損害（第19期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)）［EB/OL］.http：∥www.sda.gov.cn/ WS01/CL0078/35214.htm1，2009-01-12/2010 -11-10.

〔修回日期 2014-12-20〕

〔編 輯 金 平〕

Risk Identification and Evaluation of Clinical Research Projects

LIHongying1，CHAIHuaqi2，XU Yitao1
（1 Ethical Office of the FirstHospital Affiliated to Suzhou University，Suzhou 215006，China，E-mail：hy8811@163.com；2 Suzhou Municipal Hospital，Suzhou 215000，China）

C1inica1 studies remain the corresponding risk，during the study period can sometimes cause patients/subjects hea1th damage direct1y or even 1ife safety；a1so some at the end of the study after a certain period or in the offspring can ref1ect the 1ong-term adverse effects.C1inica1research project risk c1assificationmethod is discussed，according to the inf1uencing factors of risk can be divided into two categories，their sexua1and artificia11y，and from their sexua1risk，the researchers risk，the sponsor prob1ems and subjects of the fouraspectsof risk identification and eva1uation is discussed in detai1.Based on this，advances the tactics of risk aversion：construction of c1inica1 research and regu1ation of ethica1management p1atform，To strengthen the externa1supervision of research project risk，The sponsor or researchers do their job，To strengthen the construction of institutiona1ethics committee abi1ity，Give fu11p1ay to the institutiona1ethics committee functions，Risk transfer and reduce the risk.

C1inica1Study；Risk；Identification and Eva1uation；Institutiona1Ethics Committe

R-052

A

1001-8565（2015）01-0039-05

2009年蘇州市科技局專項(xiàng)科研課題：醫(yī)院倫理委員會(huì)運(yùn)作現(xiàn)狀及策略探討，課題編號(hào)：YJS0911；2013年蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院院課題：機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)普德培訓(xùn)職能探討（編號(hào)：31010303330034）

**通訊作者，E-mai1：chq8811@126.com

2014-09-10〕