Kisspeptin/GPR54系統(tǒng)功能研究進(jìn)展

王建發(fā)，張旭，徐丹丹，李啟濤，張義爽，柳巨雄（.黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動物科技學(xué)院，黑龍江大慶6339；2.吉林大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，吉林長春30062）

Kisspeptin/GPR54系統(tǒng)功能研究進(jìn)展

王建發(fā)1，張旭1，徐丹丹1，李啟濤1，張義爽1，柳巨雄2*
（1.黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動物科技學(xué)院，黑龍江大慶163319；2.吉林大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，吉林長春130062）

Kisspeptins（Kp）是由KiSS-1基因編碼的肽類物質(zhì)，包括Kp-54、Kp-14、Kp-13和Kp-10，受體為GPR54。Kp在腫瘤調(diào)控、生殖調(diào)控、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等方面具有重要作用，是當(dāng)前神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)及神經(jīng)肽類物質(zhì)研究熱點(diǎn)之一。本文主要對Kp/GPR54系統(tǒng)生理功能研究的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對其在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用前景進(jìn)行了分析。

Kisspeptin；GPR54；神經(jīng)內(nèi)分泌；動物生產(chǎn)

Kisspeptin（Kp）是一類黑色素瘤轉(zhuǎn)移抑制基因（KiSS-1基因）編碼的神經(jīng)肽類激素，包括Kp-54、Kp-14、Kp-13和Kp-10。Kp是G蛋白偶聯(lián)受體54（GPR54）天然配體［1］。Kp/GPR54系統(tǒng)具有影響癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移、參與生殖調(diào)控和影響內(nèi)分泌等作用［2］?；谏鲜龉δ?，Kp（結(jié)構(gòu)類似物或拮抗劑）在動物生產(chǎn)過程中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，是當(dāng)前動物神經(jīng)內(nèi)分泌領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一。

1 Kp/GPR54系統(tǒng)簡介及分布定位

1996年Lee等人利用消減雜交和差異顯示技術(shù)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)人類黑色素瘤高轉(zhuǎn)移細(xì)胞株與非轉(zhuǎn)移細(xì)胞株之間的差異基因，將該基因全長cDNA轉(zhuǎn)入黑色素瘤細(xì)胞能以表達(dá)依賴的方式抑制黑色素瘤轉(zhuǎn)移，因此將該基因命名為黑色素瘤轉(zhuǎn)移抑制基因（KiSS-1基因）。KiSS-1基因編碼145個(gè)氨基酸的神經(jīng)肽前體，前體經(jīng)剪切可成為54個(gè)氨基酸的生物學(xué)活性多肽，即Kp-54，Kp-54進(jìn)一步裂解可成為Kp-14、Kp-13和Kp-10［2］。近年來，研究人員已對人、大鼠、小鼠、綿羊、獼猴、豬、斑馬魚等動物的KiSS-1基因/Kp的分布定位做了研究。人正常組織表達(dá)KiSS-1最高的是胎盤，其次是睪丸、胰腺、肝臟和小腸［1］。大鼠KISS-1基因表達(dá)產(chǎn)物在腦內(nèi)廣泛分布，在下丘腦表達(dá)量高于腦干和脊髓。免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)Kp主要分布在大鼠下丘腦弓狀核、背內(nèi)側(cè)核、孤束核、延髓外側(cè)區(qū)尾部等部位［3］。小鼠Kp神經(jīng)元主要位于弓狀核（ARC）、室旁核（PeN）和前腹側(cè)室旁核（AVPV）［3］。羊Kp神經(jīng)元主要分布于下丘腦ARC，少數(shù)分布于視前區(qū)（POA）［3］。獼猴的Kp神經(jīng)元胞體位于下丘腦內(nèi)側(cè)基底部（MBH），主要在弓狀核的后2/3處［3］。不同發(fā)育階段母豬下丘腦、垂體、卵巢中均有KiSS-1 mRNA陽性表達(dá)顆粒，且以初情期表達(dá)量最高，提示KiSS-1為母豬初情期啟動的關(guān)鍵基因［3］。班馬魚的KiSS-1 mRNA在間腦和中腦表達(dá)量高，在后腦中等表達(dá)，在端腦和垂體低表達(dá)，在胰和腸前部也有表達(dá)［3］。Um等［3］人利用基因組線性化分析和BLAST比對方法研究了KiSS-1基因在魚類、兩棲動物、爬行動物、禽類再到哺乳動物的分子進(jìn)化關(guān)系，發(fā)現(xiàn)除某些脊椎動物，如蜥蜴、雞、八哥、刺魚等物種不存在KiSS-1基因外，多數(shù)脊椎動物均存在KiSS-1基因，并且非洲爪蟾、斑馬魚和青鳉魚存在KiSS-1和KiSS-2基因，熱帶爪蟾存在KiSS-1a和KiSS-1b及KiSS-2基因。大多數(shù)脊椎動物都存在KiSS-1基因有力的證實(shí)該基因在脊椎動物中具有重要的功能，同時(shí)某些物種KiSS-1基因缺失可能是進(jìn)化選擇的作用。

Kp的內(nèi)源性配體為GPR54，Kp與GPR54結(jié)合后，可激活磷脂酶C，進(jìn)而使二磷酸磷脂酰肌醇水解，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)第二信使三磷酸肌醇和甘油二酯，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加、花生烯酸釋放、蛋白激酶C活化、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶及p38有絲分裂激活蛋白激酶磷酸化，發(fā)揮生物學(xué)作用［2］。GPR54在人體和動物體內(nèi)多種組織廣泛分布。GPR54主要分布于人體胎盤、垂體、脊髓和胰臟中，在腦組織、脾臟、外周血白細(xì)胞、睪丸和淋巴結(jié)中表達(dá)水平較低，在腦組織中GPR54主要在杏仁核、伏隔核、海馬和扣帶回表達(dá)［1-2］。豬的GPR54基因在多種組織均有表達(dá)，腎上腺、前列腺、睪丸、胸腺、垂體和下丘腦中表達(dá)豐富，白色脂肪、膀胱、甲狀腺、胃和氣管中中等表達(dá)，在肝臟和腸組織表達(dá)量低，在肺臟和心臟表達(dá)微弱［4］。發(fā)情周期中不同階段母豬下丘腦GPR54基因的表達(dá)水平從高到低依次是黃體期、排卵期、青年母豬和囊泡期［4］。豬GPR54 mRNA在下丘腦、垂體、卵巢組織內(nèi)從初生到初情期表達(dá)量逐漸上升，初情期后呈下降趨勢；同時(shí)期豬GPR54 mRNA表達(dá)豐度在卵巢中最高，垂體表達(dá)量居中，在下丘腦中表達(dá)豐度最低［5］。組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)小鼠海馬齒狀回GPR54表達(dá)量最高，中隔核、視前區(qū)吻側(cè)部、丘腦前腹側(cè)核、下丘腦后部、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、乳頭體上核、腦橋核和耳蝸核背側(cè)GPR54表達(dá)量豐富，下丘腦弓狀核和室旁核未檢出GPR54［6］。小鼠從初生到成年表達(dá)GPR54的GnRH神經(jīng)元數(shù)目呈逐漸上升趨勢，初生時(shí)表達(dá)GPR54的GnRH神經(jīng)元數(shù)占總數(shù)的40%，而到出生后20 d時(shí)提高到大約70%［6］。GPR54在斑馬魚和牛蛙體內(nèi)的分布定位也有報(bào)道，但在其他物種中未見報(bào)道。

2 Kp/GPR54系統(tǒng)功能研究的最新進(jìn)展

Kp/GPR54系統(tǒng)具有抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移、參與生殖調(diào)控和參與調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等多種功能。KiSS-1基因最初是從不具有轉(zhuǎn)移性的癌細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)的，因此，對于腫瘤的作用是該系統(tǒng)的一個(gè)重要作用。多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道Kp/GPR54系統(tǒng)能影響黑色素瘤、乳腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、胰腺癌和卵巢癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，具有抑癌作用［7-9］。本文重點(diǎn)綜述Kp/GPR54系統(tǒng)調(diào)控生殖、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等可能與動物生產(chǎn)相聯(lián)系的最新進(jìn)展。

2.1 調(diào)控GnRH神經(jīng)元活性近年發(fā)現(xiàn)，Kp/GPR54參與下丘腦-垂體-性腺軸系生殖調(diào)控，通過調(diào)節(jié)下丘腦GnRH神經(jīng)元活性調(diào)控垂體LH和FSH分泌水平。青春期前大鼠、青春期大鼠、成年大鼠、閹割后大鼠和小鼠、少年雄性恒河猴、青春期雌性恒河猴和去卵巢母羊，腦室注射Kp都可以迅速提高外周血LH濃度［10］。人工合成的Kp-10的結(jié)構(gòu)類似物可以與GPR54穩(wěn)定結(jié)合，競爭性抑制Kp-10的生理作用，從而降低GnRH神經(jīng)元放電活性、降低青春期雌性恒河猴GnRH的釋放、降低Kp-10刺激閹割后雄性大鼠、小鼠及正常雄性小鼠分泌LH的程度、抑制去卵巢母羊LH分泌［10］。將Kp-10和Kp-54直接注入小鼠的側(cè)腦室刺激FSH的分泌，預(yù)先用GnRH拮抗劑處理可阻斷這種作用。Thompson等［11］將Kp-10注入成年雄性大鼠的腦室內(nèi)和外周循環(huán)，觀察循環(huán)促性腺激素和總睪酮的水平，發(fā)現(xiàn)Kp-10呈劑量依賴性的增加血漿中LH，F(xiàn)SH和總睪酮水平。日本學(xué)者研究了單獨(dú)靜脈注射和肌肉注射Kp-10對青春期前（4～6月齡）雄性和雌性日本黑牛LH和FSH分泌的影響，發(fā)現(xiàn)靜脈注射5 μg/kg體重的Kp-10可以顯著增加公牛和母牛LH和FSH的分泌，肌注同等劑量Kp-10可以顯著提高公牛LH和FSH的分泌量，但增加幅度較靜注低［12］。利用熒光顯微技術(shù)和電子顯微鏡研究發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠腦正中隆起部位Kp神經(jīng)元與GnRH神經(jīng)元直接相鄰，但不是通過突觸結(jié)構(gòu)相連，從形態(tài)學(xué)上提供了Kp調(diào)控GnRH神經(jīng)元的證據(jù)［13］。弓狀核內(nèi)的Kp神經(jīng)元還能共表達(dá)神經(jīng)激肽B和強(qiáng)啡肽，這兩種物質(zhì)對GnRH神經(jīng)元具有抑制作用，而GnRH神經(jīng)元同時(shí)存在GPR54和神經(jīng)激肽B受體（Nk3r），因此Kp神經(jīng)元既能促進(jìn)GnRH分泌，又能抑制GnRH分泌，對GnRH神經(jīng)元具有雙重調(diào)控作用［14］。

2.2 性激素調(diào)控Kp神經(jīng)元活性對動物生命活動的影響Kp神經(jīng)元通路在性激素反饋調(diào)節(jié)GnRH神經(jīng)元活性過程中發(fā)揮重要作用，是調(diào)控生殖軸成熟和發(fā)揮功能的中樞。睪酮和雌二醇可以通過調(diào)控下丘腦KiSS-1基因的表達(dá)反饋性調(diào)節(jié)GnRH神經(jīng)元活性［15］。性激素通過Kp神經(jīng)元調(diào)節(jié)GnRH神經(jīng)元活性的理論已經(jīng)在嚙齒類、綿羊、恒河猴、豬等動物得到證實(shí)。在嚙齒類動物中，雌二醇可以抑制ARC部位KiSS-1基因的表達(dá)，增加AVPV中KiSS-1基因的表達(dá)，推測AVPV中的Kp神經(jīng)元與GnRH神經(jīng)元活性的正反饋調(diào)節(jié)有關(guān)，而ARC中的Kp神經(jīng)元與GnRH神經(jīng)元活性的負(fù)反饋調(diào)節(jié)有關(guān)。睪酮處理閹割的雄性恒河猴，可以降低下丘腦內(nèi)側(cè)基底部KiSS-1 mRNA水平，對視前區(qū)KiSS-1 mRNA水平無顯著影響，對兩部位GPR54 mRNA水平也無明顯影響［16］。用苯甲酸雌二醇處理去豬卵巢，可以顯著上調(diào)PeN部位Kp的表達(dá)，顯著降低ARC尾側(cè)部Kp的表達(dá)，但不影響ARC其他部位Kp的表達(dá)。與嚙齒類不同，正反饋調(diào)節(jié)豬GnRH神經(jīng)元活性的Kp神經(jīng)元主要分布于PeN中，ARC尾側(cè)部的Kp神經(jīng)元與GnRH神經(jīng)元活性的負(fù)反饋調(diào)節(jié)密切相關(guān)［17］。

在動物生命周期不同階段，不同類型的性激素調(diào)控Kp神經(jīng)元活性，對GnRH神經(jīng)元產(chǎn)生不同的影響，從而在動物生命周期不同階段發(fā)揮不同的調(diào)控功能［11］。在動物發(fā)育早期，性激素在腦性別分化過程中發(fā)揮重要作用，這一作用主要是通過調(diào)控Kp神經(jīng)元活性來實(shí)現(xiàn)的。將新生雌性大鼠用高濃度睪酮進(jìn)行處理，可以抑制成年后AVPV中KiSS-1基因的表達(dá)，使Kp神經(jīng)元的分泌活動與正常成年雌性大鼠不同，相反卻類似于成年雄性大鼠。而切除了性腺的新生雄性大鼠成年后，AVPV中Kp神經(jīng)元數(shù)目較正常雄性成年大鼠多，激素分泌模式呈現(xiàn)雌性化特征［18］。雌性大鼠需要依靠雌二醇的正反饋?zhàn)饔么龠M(jìn)AVPV中KiSS-1基因的表達(dá)，使Kp作用于GnRH神經(jīng)元，引起性激素的激烈變化，從而啟動青春期，而早期的睪酮處理抑制了這一作用的發(fā)揮；而新生雄性大鼠由于切除了性腺，成年期激素變化同正常雌性大鼠類似。因此，成年嚙齒動物AVPV中Kp神經(jīng)元數(shù)目與早期性激素處理引起成年動物GnRH分泌特征的改變有密切聯(lián)系。上述研究也證實(shí)在早期發(fā)育過程中性激素可通過調(diào)控Kp神經(jīng)元活性來決定腦性別分化。

Kp神經(jīng)元通路還在青春期啟動過程中發(fā)揮重要作用。相關(guān)證據(jù)包括：①大鼠、猴、豬等動物在到達(dá)青春期前Kp表達(dá)量迅速升高；②青春期時(shí)GnRH神經(jīng)元對Kp的敏感性顯著提高［2］；③青春期時(shí)AVPV和ARC中的Kp神經(jīng)元數(shù)目增加，GnRH神經(jīng)元的數(shù)目亦有增加；④敲除了KiSS-1或GPR54的小鼠雖然可以成活，但性器官發(fā)育異常，不能進(jìn)入初情期［13］；⑤處于青春期前的嚙齒類、猴、綿羊、牛等動物給予外源性的Kp-10可以引起LH和FSH分泌量增加，促進(jìn)青春期的啟動；⑥青春期前雌性大鼠用Kp的拮抗劑處理后可以延緩青春期的啟動［14］。研究發(fā)現(xiàn)，雌二醇的正反饋調(diào)節(jié)作用可以促進(jìn)青春期雌性大鼠AVPV/RP3V中Kp的表達(dá)［19］。雌激素受體敲除鼠ARC部位Kp神經(jīng)元活性提高，而AVPV中Kp神經(jīng)元活性降低，可導(dǎo)致青春期癥狀提早，但不能完成青春期過渡的全過程，也不會出現(xiàn)排卵［15］。這證實(shí)雌二醇可以通過反饋調(diào)節(jié)Kp神經(jīng)元活性在青春期啟動過程中發(fā)揮作用。

在成年動物中雌二醇可以正反饋調(diào)節(jié)AVPV中Kp神經(jīng)元活性，負(fù)反饋調(diào)節(jié)ARC中Kp神經(jīng)元活性。其他性激素如睪酮和孕酮也可反饋抑制ARC中Kp神經(jīng)元活性，這種反饋調(diào)節(jié)過程對成年動物維持正常的生殖功能具有重要作用。雌二醇對Kp神經(jīng)元活性的反饋調(diào)節(jié)在生殖衰退過程中也具有重要作用。對雌性中年嚙齒類動物的觀察發(fā)現(xiàn)，生殖衰退與AVPV中Kp神經(jīng)元對雌二醇的正反饋調(diào)節(jié)敏感性降低有關(guān)［20］。中年婦女絕經(jīng)后卵巢中雌激素分泌減少，導(dǎo)致ARC中Kp神經(jīng)元數(shù)目增加，GnRH大量分泌，垂體中LH和FSH分泌量增加，最終引起卵巢功能衰竭［21］。

2.3 參與季節(jié)性繁殖的調(diào)控光照周期的改變可引起敘利亞倉鼠ARC和AVPV內(nèi)KiSS-1基因mRNA表達(dá)水平的變化?？s短日照時(shí)間持續(xù)8～10周，可引起雄性敘利亞倉鼠睪丸變小，睪酮水平降低。通過側(cè)腦室注射Kp-10，可以使倉鼠睪丸活性恢復(fù)且睪酮水平上升［19］。母羊從長日照轉(zhuǎn)換到短日照后，下丘腦POA和ROC尾部Kp表達(dá)量增加，導(dǎo)致GnRH進(jìn)入繁殖季節(jié)的分泌狀態(tài)。通過注射Kp可以使多數(shù)休情期母綿羊排卵，說明Kp水平是啟動母羊季節(jié)性繁殖的關(guān)鍵因子［22］。有研究分析認(rèn)為，Kp調(diào)控季節(jié)性繁殖的上游信號是松果體分泌的褪黑激素（MEL），MEL與KiSS-1和GnRH相連接構(gòu)成調(diào)控季節(jié)性繁殖的調(diào)控通路之一［23］。

2.4 參與能量代謝調(diào)控生殖的過程機(jī)體的能量平衡狀態(tài)與生殖活動密切相關(guān)，生殖軸能夠根據(jù)機(jī)體能量平衡狀態(tài)變化調(diào)控生殖活動。機(jī)體的能量平衡和代謝狀態(tài)也能影響下丘腦KiSS-1系統(tǒng)的表達(dá)水平。初情期大鼠禁食后可顯著降低下丘腦KiSS-1基因表達(dá)量，LH分泌濃度也下降。大鼠代謝水平發(fā)生劇烈變化時(shí)，例如鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病，也會引起下丘腦KiSS-1基因表達(dá)量的變化，導(dǎo)致GnRH神經(jīng)元機(jī)能減退，GnRH和性激素分泌量發(fā)生變化［22-23］。因能量代謝導(dǎo)致GnRH分泌機(jī)能受損的動物模型外源性給予Kp處理，可以改善這一機(jī)能［2］。近年研究發(fā)現(xiàn)瘦素（Leptin）是一種主要的Kp/GPR54系統(tǒng)的代謝調(diào)節(jié)因子。缺乏Leptin的性腺切除鼠ARC區(qū)KiSS-1基因表達(dá)量顯著下降；向鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病動物模型灌注Leptin可以使下丘腦KiSS-1基因表達(dá)量趨于正常，LH和睪酮等激素分泌水平也趨于正常［22-23］。當(dāng)動物機(jī)體能量平衡狀態(tài)發(fā)生變化時(shí)，反映機(jī)體脂肪存儲量和能量平衡狀態(tài)的Leptin分泌量也發(fā)生變化，通過進(jìn)一步調(diào)節(jié)Kp/GPR54系統(tǒng)活性發(fā)揮調(diào)節(jié)生殖功能的作用［2］。脂聯(lián)素是另一種具有調(diào)節(jié)能量代謝和胰島素敏感性功能的脂肪組織細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可以抑制下丘腦GT1-7細(xì)胞中KiSS-1 mR-NA的表達(dá)水平，還發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可能是通過AMPK信號通路來抑制KiSS-1基因表達(dá)水平的。

2.5 Kp/GPR54系統(tǒng)對其他內(nèi)分泌功能的調(diào)控諸多研究證實(shí)生長激素（GH）的釋放也可以受Kp的調(diào)控。用Kp處理體外培養(yǎng)的大鼠和牛垂體細(xì)胞，可以促進(jìn)GH分泌［24］。Kp還可以刺激青春期前的荷斯坦牛垂體GH的分泌，提高血清中GH濃度［24］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，Kp對卵巢切除的娟珊牛GH的分泌無明顯作用，但通過雌二醇（孕酮或雌二醇與孕酮聯(lián)合）與Kp聯(lián)合應(yīng)用可以促進(jìn)卵巢切除牛GH的分泌，推測性激素可以影響Kp對GH分泌的調(diào)控［24］。該課題組還發(fā)現(xiàn)Kp可以提高青春期后母牛GH分泌，提高發(fā)情周期不同階段（發(fā)情前，發(fā)情期和發(fā)情后）荷斯坦母牛GH分泌量（均以靜注Kp-10后，間隔15 min檢測1次，持續(xù)檢測180 min所獲得的曲線下面積作為比較）。Kp處理不同泌乳階段的奶牛，對GH的分泌量無顯著影響，各組之間差異也不顯著［25］。Kp對GH分泌的影響具有物種差異，Lents等研究發(fā)現(xiàn)外周或中樞注射Kp-10對青春前期母豬GH的分泌無明顯影響［26］。綜上所述，Kp對GH分泌的調(diào)節(jié)可受到物種、生理階段、性腺完整程度等因素的共同影響。

Kp還可以通過調(diào)節(jié)下丘腦多巴胺神經(jīng)元活性來調(diào)控催乳素（PRL）的釋放。研究發(fā)現(xiàn)，向卵巢切除大鼠側(cè)腦室注射不同濃度的Kp-10對PRL的釋放無明顯影響，而卵巢切除大鼠給予雌二醇處理后側(cè)腦室注射3 nmol/L的Kp-10，可顯著提高注射Kp-10后5～15 min內(nèi)血清中的PRL含量；Kp-10可提高正常雄性大鼠和發(fā)情前期雌性大鼠PRL分泌量，但對發(fā)情間期雌性大鼠PRL分泌無明顯影響；注射Kp-10可以降低ARC和PeN內(nèi)Fos相關(guān)抗原（FRA）和酪氨酸羥化酶（TH）神經(jīng)元數(shù)目，抑制雌二醇處理卵巢切除大鼠下丘腦正中隆起多巴胺活性，從而促進(jìn)PRL的分泌［27］。體外研究發(fā)現(xiàn)，向大鼠垂體前葉細(xì)胞培養(yǎng)液添加Kp-10和雌二醇，細(xì)胞分泌PRL的量稍高于單獨(dú)用Kp-10處理的細(xì)胞，但差異不顯著［27］。Kadokawa等［28］研究了不同濃度Kp-10對由1月齡和8月齡公牛分離的垂體前葉細(xì)胞GH和PRL分泌量的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)Kp-10添加量超過100 nmol/L時(shí)可顯著刺激從1月齡牛分離的垂體細(xì)胞GH的分泌；添加量超過1 000 nmol/L時(shí)可顯著刺激從8月齡牛分離的垂體細(xì)胞GH和PRL的分泌；添加Kp-10對對來自1月齡牛的垂體細(xì)胞GH分泌無明顯影響。當(dāng)前關(guān)于Kp調(diào)控GH和PRL分泌水平的研究主要集中于在體研究階段，但具體的分子機(jī)制、作用途徑尚不明確，還需要開展進(jìn)一步研究。

3 Kp/GPR54系統(tǒng)在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用前景

通過以上論述可以看出，Kp/GPR54系統(tǒng)主要調(diào)控生殖功能，可以調(diào)節(jié)GnRH分泌、調(diào)節(jié)青春期啟動、參與季節(jié)性繁殖的調(diào)控，并作為能量代謝狀態(tài)調(diào)節(jié)生殖功能的樞紐。我們推測在動物生產(chǎn)中可能具有如下用途：①用Kp治療家畜性腺機(jī)能萎縮疾?。ㄈ缏殉矙C(jī)能減退、安靜發(fā)情、不排卵等），用Kp拮抗劑治療母畜持久性黃體、黃體囊腫等癥；②用Kp促進(jìn)家畜青春期啟動，延緩老年母畜生殖衰退，增加利用年限；③應(yīng)用Kp治療能量負(fù)平衡引起的母畜（高產(chǎn)奶牛）不孕癥；④用Kp糾正高泌乳量導(dǎo)致的奶牛GnRH分泌量降低［29］；⑤應(yīng)用Kp/拮抗劑改變動物季節(jié)性繁殖；⑥調(diào)控動物生長和泌乳；⑦調(diào)控禽類產(chǎn)蛋性能等［30］。但相關(guān)應(yīng)用研究較少，主要還停留于基礎(chǔ)研究階段。隨著Kp/GPR54系統(tǒng)功能的進(jìn)一步明確，與該系統(tǒng)相關(guān)的激動劑、拮抗劑可能會在動物生產(chǎn)中發(fā)揮越來越重要的作用。因此有必要對Kp/GPR54系統(tǒng)在動物生殖和其它內(nèi)分泌調(diào)控方面的功能進(jìn)行深入研究，為全面認(rèn)識動物生殖和內(nèi)分泌活動調(diào)節(jié)機(jī)理提供新的證據(jù)，為提高動物生產(chǎn)的現(xiàn)代化水平提供理論支持和技術(shù)支撐。

［1］Ohtaki T，Shintani Y，Honda S，et al.Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor［J］.Nature，2001，411（6837）：613-617.

［2］Roa J，Aguilar E，Dieguez C，et al.New frontiers in kisspeptin/ GPR54 physiology as fundamental gatekeepers of reproductive function［J］.Front Neuroendocrinol，2008，29：48-69.

［3］Um H N，Han J M，Hwang J I，et al.Molecular coevolution of kisspeptins and their receptors from fish to mammals［J］.Ann NY Acad Sci，2010，1200：67-74.

［4］Li S，Ren J，Yang G，et al.Characterization of the porcine Kisspeptins receptor gene and evaluation as candidate for timing of puberty in sows［J］.J Anim Breed Genet，2008，125：219-227.

［5］周春寶，汪勁能，陸艷鳳，等.豬GPR54基因在下丘腦、垂體、卵巢發(fā)育性表達(dá)變化的研究［J］.畜牧獸醫(yī)學(xué)報(bào)，2009，40（3）：333-337.

［6］Herbison A E，Tassigny X，Doran J，et al.Distribution and postnatal development of GPR54 gene expression in mouse brain and gonadotropin-releasing hormone neurons［J］.Endocrinology，2010，151（1）：312-321.

［7］Cvetkovic′D，Babwah A V，Bhattacharya M.Kisspeptin/KISS1R system in breast cancer［J］.J Cancer，2013，4（8）：653-661.

［8］Cho S G，Wang Y，Rodriguez M，et al.Haploin-sufficiency in the prometastasis KiSS1 receptor GPR54 delays breast tumor initiation，progression，and lung metastasis［J］.Cancer Res，2011，71（20）：6535-6546.

［9］Cho S G，Li D，Tan K，et al.KiSS1 and its G-protein-coupled receptor GPR54 in cancer development and metastasis［J］.Cancer Metast Rev，2012，31（3-4）：585-591.

［10］Roseweir A K，Kauffman A S，Smith J T，et al.Discovery of potent Kisspeptin antagonists delineate physiological mechanisms of gonadotropin regulation［J］.J Neurosci，2009，29（12）：3920-3929.

［11］Thompson E L，Patterson M，Murphy K G，et al.Central and peripheral administration of kisspeptin-10 stimulates the hypothalamic-pituitary-gonadal axis［J］.J Neuroendocrinol，2004，16：850-858.

［12］García-Galiano D，Pinilla L，Tena-Sempere M.Sex steroids and the control of the KiSS1 system：Developmental roles and major regulatory actions［J］.J Neuroendocrinol，2012，24（1）：22-33.

［13］d'Anglemont T X，F(xiàn)agg L A，Dixon J P，et al.Hypogonadotropic hypogonadism in mice lacking a functional Kiss 1 gene［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（25）：10714-10719.

［14］Pineda R，Garcia-Galiano D，Roseweir A，et al.Critical roles of kisspeptins in female puberty and preovulatory gonadotropin surges as revealed by a novel antagonist［J］.Endocrinology，2010，151（2）：722-730.

［15］Mayer C，Acosta-Martinez M，Dubois S L，et al.Timing and completion of puberty in female mice depend on estrogen receptor alpha-signaling in kisspeptin neurons［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2010，107（52）：22693-22698.

［16］Shibata M，F(xiàn)riedman R L，Ramaswamy S，et al.Evidence that down regulation of hypothalamic KiSS-1 expression is involved in the negative feedback action of testosterone to regulate luteinising hormone secretion in the adult male rhesus monkey（Macaca mulatta）［J］.J Neuroendocrinol，2007，19：432-438.

［17］Tomikawa J，Homma T，Tajima S，et al.Molecular characterization and estrogen regulation of hypothalamic KISS1 gene in the pig［J］.Biol Reprod，2010，82（2）：313-319.

［18］Homma T，Sakakibara M，Yamada S，et al.Significance of neonataltesticularsexsteroidstodefeminizeanteroventral periventricular kisspeptin neurons and the GnRH/LH surge system in male rats［J］.Biol Reprod，2009，81：1216-1225.

［19］Clarkson J，d'Anglemont de Tassigny X，Colledge W H，et al. Distribution of kisspeptin neurones in the adult female mouse brain［J］.J Neuroendocrinol，2009，21：673-682.

［20］Lederman M A，Lebesgue D，Gonzalez V V，et al.Age-related LH surge dysfunction correlates with reduced responsiveness of hypothalamic anteroventral periventricular nucleus kisspeptin neurons to estradiol positive feedback in middle-aged rats［J］. Neuropharmacol，2010，58（1）：314-320.

［21］Rance N E.Menopause and the human hypothalamus：evidence for the role of kisspeptin/neurokinin B neurons in the regulation of estrogen negative feedback［J］.Peptides，2009，30（1）：111-122.

［22］Colledge W H.Kisspeptins and GnRH neuronal signalling［J］. Cell，2008，20（3）：115-121.

［23］Colledge W H.Kisspeptins and GnRH neuronal signalling［J］. Trends Endocrinol Metab，2009，20：115-121.

［24］Kadokawa H，Matsui M，Hayashi K，et al.Peripheral administration of kisspeptin-10 increases plasma concentrations of GH as well as LH in prepubertal Holstein heifers［J］.J Endocrinol，2008，196（2）：331-334.

［25］Whitlock B K.Kisspeptin，a novel hypothalamic regulator of the somatotropic and gonadotropic axes in ruminants［D］.Dissertation of Auburn University for Doctor Degree，2009.

［26］Lents C，Heidorn N，Barb C，et al.Central and peripheral administration of kisspeptin activates gonadotropin but not somatotropin secretion in prepubertal gilts［J］.Reprod，2008，135：879-887.

［27］Szawka R E，Ribeiro A B，Leite C M，et al.Kisspeptin regulates prolactin release through hypothalamic dopaminergic neurons［J］. Endocr，2010，151（7）：3247-3257.

［28］Kadokawa H，Suzuki S，Hashizume T.Kisspeptin-10 stimulates the secretion of growth hormone and prolactin directly from cultured bovine anterior pituitary cells［J］.Anim Repro Sci，2008，105：404-408.

［29］Smitha M S，True C，Grove K L.The neuroendocrine basis of lactation-induced suppression of GnRH：Role of kisspeptin and leptin［J］.Brain Res，2010，1364：139-152.

［30］Xiao Y，Ni Y，Huang Y，et al.Effects of kisspeptin-10 on progesterone secretion in cultured chicken ovarian granulosa cells frompreovulatory（F1-F3）follicles［J］.Peptides，2011，32（10）：2091-2097.

Abstract：Kisspeptins（Kp）are a family of peptides encoded by the KiSS-1 gene.The gene product is a 145 amino acid precursor peptide which is cleaved to 54 amino acids in length，which may be further truncated to 14，13 or 10 amino acid carboxyl terminal fragments.Kp is a G-protein coupled receptor ligand for GPR54.Kp/GPR54 system have emerged as key players in the regulation of neoplasm metastasis，reproduction and and endocrine.This review focused on physiological roles of the Kisspeptin/GPR54 system in reproduction and endocrine which relates to animal production.

Recent Advance in into the Physiological Roles of Kisspeptin/GPR54 System

WANG Jian-fa1，ZHANG Xu1，XU Dan-dan1，LI Qi-Tao1，ZHANG Yi-shuang1，LIU Ju-xiong2*
（1.College of Animal Science and Veterinary Medicine，Heilongjiang Bayi Agricultural University，Heilongjiang Daqing，163319，China；2.College of Animal Science and Veterinary Medicine，Jilin University，Jilin Changchun 130062，China）

Kisspeptin；GPR54；neuroendocrine；animal production

Q189；Q426

：A

：0258-7033（2015）19-0085-05

2014-11-01；

2015-03-23

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（2011CB100805）；黑龍江省普通本科高校青年創(chuàng)新人才培養(yǎng)計(jì)劃（UNPYSCT-2015087）；黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)博士科研啟動基金（XYB2014-12）

王建發(fā)（1983-），男，河北寧晉人，博士，講師，主要從事牛奶營養(yǎng)品質(zhì)調(diào)控機(jī)理研究，E-mail：wjflw@sina.com，

*通訊作者：柳巨雄，E-mail：juxiongliu@sina.com