麝香保心丸安全性研究概述

魏姍姍， 詹常森，2， 鄧中平

（1.上海和黃藥業(yè)有限公司，上海200331；2.上海中藥固體制劑創(chuàng)新工程技術(shù)研究中心，上海200331；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物安全評價研究中心，上海201203）

麝香保心丸安全性研究概述

魏姍姍1， 詹常森1，2， 鄧中平3

（1.上海和黃藥業(yè)有限公司，上海200331；2.上海中藥固體制劑創(chuàng)新工程技術(shù)研究中心，上海200331；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)藥物安全評價研究中心，上海201203）

通過查閱文獻、分析現(xiàn)有研究資料，將麝香保心丸的安全性研究歸納為毒理學(xué)研究、臨床安全性研究及配伍減毒機制研究三部分進行闡述及評估。毒理學(xué)實驗提示注意監(jiān)測女性患者的凝血指標和甘油三酯水平。麝香保心丸臨床應(yīng)用不良反應(yīng)發(fā)生率低，長期服用可耐受。蟾酥通過干擾能量代謝等通路產(chǎn)生心臟毒性，含等劑量蟾酥的麝香保心丸不會出現(xiàn)上述通路。麝香保心丸是一種安全的治療冠心病、心絞痛的藥物，且長期用藥安全可耐受。

麝香保心丸；安全性；配伍減毒；循證醫(yī)學(xué)

麝香保心丸是1974年由上海市衛(wèi)生局牽頭，上海中藥一廠 （現(xiàn)上海和黃藥業(yè)）和以華山醫(yī)院戴瑞鴻教授為主的專家組在宋代著名方書 《太平惠明和劑局方》蘇合香丸的基礎(chǔ)上研制開發(fā)的。在原方基礎(chǔ)上，對其有效成分進行篩選，保留了原方中的血管活性成分，去除了藥效不明顯或者有害的成分后，歷經(jīng)冠心蘇合丸、蘇冰滴丸、人參蘇合香丸等階段，優(yōu)化確定了現(xiàn)有麝香保心丸的組方。上市以來，用藥人群累計超過1.5億人次。本文綜合介紹了上海和黃藥業(yè)有限公司承接國家基金項目進行的多項研究及文獻報道的安全性相關(guān)內(nèi)容，包括麝香保心丸的毒理學(xué)研究、臨床安全性研究及配伍減毒機制研究三個方面。

1 毒理學(xué)研究

1.1 小鼠急性毒性試驗 1999年進行了小鼠急性毒性試驗。采用ICR小鼠，雌雄各半。經(jīng)預(yù)實驗后進行最大給藥量試驗。實驗采用小鼠20只，雌雄各半，按最大劑量7 g/kg灌胃給藥，相當(dāng)于臨床用藥量的2 000倍以上。連續(xù)記錄7 d內(nèi)動物的死亡狀況及毒性反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)麝香保心丸灌胃最大給藥量7 g/kg，即刻發(fā)現(xiàn)動物有呼吸急促、或跳躍等現(xiàn)象，觀察7 d無動物死亡。

1.2 大鼠長期毒性實驗 2009年進行了大鼠口服麝香保心丸6個月長期毒性試驗。健康Wistar大鼠，雌雄各半，按體重分層隨機分組分為麝香保心丸低劑量組、中劑量組、次高劑量組、高劑量組和賦形劑對照組共5組，每組40只。低劑量組、中劑量組、次高劑量組和高劑量組各組分別相當(dāng)于人臨床日用藥量每1 kg體質(zhì)量的8倍、15倍、43倍及86倍；本次試驗未觀察到毒性的劑量 （NOAEL）為97 mg/（kg·d），相當(dāng)于人每1 kg體質(zhì)量臨床日用量的43倍。發(fā)生毒性反應(yīng)的劑量為194mg/（kg·d），相當(dāng)于人每1 kg體質(zhì)量臨床日用量的86倍，毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)在引起個別雌性動物凝血指標和甘油三酯水平的改變，給藥期間發(fā)生的指標改變在經(jīng)過4周和8周恢復(fù)期后均無明顯異常。根據(jù)大鼠長期毒性試驗結(jié)果，建議在臨床應(yīng)用中注意監(jiān)控女性患者的凝血指標及甘油三酯水平。

2 臨床安全性研究

麝香保心丸臨床上主要用于冠心病心絞痛、心肌梗塞患者的急性發(fā)作治療，及長期服用，作為冠心病患者的二級預(yù)防。臨床相關(guān)安全性研究包括國家不良反應(yīng)檢測系統(tǒng)報告分析、文獻報道的臨床應(yīng)用不良反應(yīng)、長期用藥的安全性耐受性臨床試驗及大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)研究。

2.1 臨床應(yīng)用不良反應(yīng) 據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)反饋的麝香保心丸藥品不良反應(yīng)/事件報告，2009—2013年收集到的不良反應(yīng)分別為60例次、98例次、116例次、272例次、375例次，不良反應(yīng)發(fā)生率經(jīng)估算分別為0.001%、0.000 9%、0.000 5%、0.000 5%、0.000 4%，均小于0.01%，屬于十分罕見范圍［自發(fā)報告系統(tǒng)的藥物不良反應(yīng)報告率按10%計，用藥頻度按銷售量/最大日用劑量計，則年度不良反應(yīng)發(fā)生率=（當(dāng)年報告例數(shù)×10/當(dāng)年的用藥頻度×100%）］。不良反應(yīng)集中在麻舌感、口麻木、惡心、嘔吐、胃腸不適、皮疹、瘙癢、、頭暈、心悸、胸悶。損害部位以口舌、胃腸道系統(tǒng)、皮膚及心血管系統(tǒng)最常見。

關(guān)于麝香保心丸的臨床應(yīng)用，已有多項Meta分析研究。徐傳新等［1］進行了一項麝香保心丸治療冠心病心絞痛的系統(tǒng)評價的Meta分析，全面檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻 （1997—2011.5），篩選到有應(yīng)用麝香保心丸治療冠心病心絞痛的隨機對照試驗 （RCT），按照納入與排除標準選擇試驗，采用Rev Man5.0軟件進行Meta分析。共納入30項RCT，包括3 153例患者。其中有10項RCT報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況［2-11］，其中試驗組483例 （不良反應(yīng)10例），對照組436例 （不良反應(yīng)18例），故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示麝香保心丸治療冠心病心絞痛的不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 ［OR= 0.57，95%CI（0.29，1.11），P=0.10］。不良反應(yīng)包括唇舌麻木、胃腸不適、頭痛等不良反應(yīng)。麝香保心丸組中出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，休息后癥狀均自行緩解。其它麝香保心丸治療冠心病、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛的多項Meta分析［12-15］也報道了反應(yīng)麝香保心丸不良反應(yīng)的臨床試驗，包括頭疼、口舌麻木、上腹不適、皮下瘀斑、返酸、頭暈、頭痛，發(fā)生率低，且均未影響試驗進行。

2.2 長期用藥安全性臨床研究［16］經(jīng)過臨床經(jīng)驗的積累，發(fā)現(xiàn)長期使用麝香保心丸能夠有效改善冠心病患者生活質(zhì)量、改善遠期預(yù)后，對冠心病的整個病程起到積極的治療作用。2005年上海和黃藥業(yè)有限公司與華山醫(yī)院合作開展的麝香保心丸長期用藥的安全性臨床研究進一步驗證了其長期受益和安全性，為麝香保心丸的冠心病二級預(yù)防提供有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

該研究前期為前瞻性、隨機、非盲對照臨床試驗，后期為隊列研究。選擇2005年5月—2006年6月就診的冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者200例，隨機分為麝香保心丸組 （治療組）和對照組，每組100例。兩組采用常規(guī)冠心病藥物治療，治療組加用麝香保心丸 （每次2丸，每天3次）至少6個月。所有患者隨訪終止時間為2008年1月，記錄用藥情況和臨床事件等。主要終點為各類心血管事件的復(fù)合終點。試驗結(jié)果顯示長期服用麝香保心丸 （至少6個月）可明顯減少心絞痛事件及部分其他臨床事件的發(fā)生，減少硝酸酯類藥物的使用量。麝香保心丸服用期間，麝香保心丸組治療后各時點的血常規(guī)無明顯異常；治療后各時點肝、腎功能無明顯異常；血糖、血脂水平未見異常，無嚴重心律失常發(fā)生。麝香保心丸組出現(xiàn)口腔局部不良反應(yīng) （唇舌麻木感）1例 （1.1%），輕度胃部不適1例 （1.1%）；對照組出現(xiàn)局部皰疹1例 （1.1%），患者轉(zhuǎn)歸良好，無嚴重不良事件發(fā)生。未觀察到惡心、明顯心率下降、蕁麻疹以及其他不良反應(yīng)。

為進一步評估慢性冠心病患者長期服用麝香保心丸的風(fēng)險及收益，2011年在全國100家醫(yī)院開展了隨機、雙盲、多中心、安慰劑平行對照評估麝香保心丸治療慢性穩(wěn)定性冠心病的臨床轉(zhuǎn)歸的大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究。2 700例慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，分為標準藥物治療+安慰劑及標準藥物+麝香保心丸兩組，隨訪2年。該臨床試驗?zāi)壳吧形赐瓿桑刂怪?014年2月，全國100家臨床研究中心入組2 741例，發(fā)生終點事件99例，嚴重不良事件24例。終點事件包括不穩(wěn)定性心絞痛住院、心梗、腦卒中、心衰、死亡、GABG手術(shù)等，其中不穩(wěn)定性心絞痛住院最多，為68例。嚴重不良事件分別為多發(fā)性骨髓瘤、胃潰瘍、膀胱上皮癌、破傷風(fēng)免疫球蛋白過敏、急性腎盂腎炎、雙上肢酸脹、肺癌、肺炎住院、慢性阻塞性肺氣腫、左鎖骨下動脈起始段閉塞、上呼吸道感染、肋軟骨炎、頭痛腦出血住院、復(fù)查冠脈造影住院、常規(guī)體檢住院、PCI術(shù)后一年住院復(fù)查、前列腺惡性腫瘤、轉(zhuǎn)氨酶升高導(dǎo)致住院、胸悶胸痛住院 （非冠心?。?、腹壁膿腫導(dǎo)致住院、膽囊結(jié)石、膽囊炎、前列腺炎入院手術(shù)、Ⅱ型糖尿病住院、股骨頸骨折住院治療、右前臂皮膚軟組織割裂傷各1例次。目前該臨床試驗未發(fā)現(xiàn)與麝香保心丸有關(guān)的嚴重不良事件?？赡芘c麝香保心丸有關(guān)的不良事件為胃部不適、口唇麻木、胃腸道反應(yīng)等，與臨床檢測及文獻報道類似，具體發(fā)生率及與對照組的比較尚未統(tǒng)計。

3 配伍減毒機制研究

麝香保心丸臨床應(yīng)用安全，但其組方中含毒性藥材蟾酥，為此采用心電圖客觀評價蟾酥、麝香保心丸對心臟的影響，進一步運用基因組學(xué)和代謝組學(xué)評價蟾酥的急性毒性，闡明麝香保心丸配伍減毒效果及其內(nèi)涵機制。

實驗動物采用SD大鼠 （體質(zhì)量180～210 g），蟾酥各劑量組 （分為128、64、34、16 mg/kg）麝香保心組 （折合含蟾酥16mg/kg）、生理鹽水組共6組，每組8只，雌雄各半。

采用MPA多道生物信號分析系統(tǒng)測量和分析給藥前后大鼠的心電圖。蟾酥各組給藥后的心率、心電圖波形及PR間期均有不同程度的變化，包括心率降低、波形變化等心律失?；蛐募∪毖蛉毖醯谋憩F(xiàn)。麝香保心丸組心電圖未見上述不變化，提示對心臟影響較小。

對實驗大鼠血清進行代謝指紋譜分析，研究代謝組學(xué)的減毒表現(xiàn)及機制。質(zhì)譜數(shù)據(jù)進行偏最小二乘法-判別分析（PLS-DA）分析，結(jié)果顯示等量蟾酥的麝香保心丸組代謝組學(xué)表現(xiàn)比蟾酥組更接近正常組。與空白組的正常水平相比，蟾酥各給藥組的大鼠血清中絕大多數(shù)溶血磷脂酰膽堿（Lyso-PC）類潛在生物標志物的代謝水平均下調(diào)，而脂肪酸類化合物中花生四烯酸的代謝水平上調(diào)，油酸和亞油酸的代謝水平下調(diào)。說明蟾酥干擾了心肌的脂質(zhì)代謝 （包括磷脂和脂肪酸代謝），導(dǎo)致心肌的能量代謝紊亂。而麝香保心丸給藥組中，雖然各化合物的含量與正常組相比有所偏移，但與含等量蟾酥的蟾酥組相比，更接近正常對照組，這提示麝香保心丸中的某些成分，可通過增強機體抗脂質(zhì)過氧化的能力，從而降低心肌損傷。

通過差異表達基因分析和差異表達基因的通路富集分析研究蟾酥配伍減毒機制。差異表達基因分析可知，蟾酥16 mg/kg劑量組和128 mg/kg劑量組蟾酥均可影響大鼠心臟的離子穩(wěn)態(tài)和肌動蛋白構(gòu)建，而蟾酥組方成麝香保心丸后，其破壞離子穩(wěn)態(tài)、損傷肌動蛋白等相關(guān)毒性均未出現(xiàn)，保留了細胞外基質(zhì)構(gòu)建和纖維膠原構(gòu)建的功能。差異表達基因的通路富集分析發(fā)現(xiàn)，蟾酥16 mg/kg劑量組涉及脂肪酸代謝通路，推測該劑量蟾酥通過影響離子穩(wěn)態(tài)和肌動蛋白構(gòu)建干擾了大鼠心肌的收縮、機體的抗凋亡調(diào)節(jié)，加速了能量的消耗從而導(dǎo)致脂肪酸類代謝的增強；蟾酥組方成麝香保心丸后其相應(yīng)的脂肪酸代謝通路未出現(xiàn)，且麝香保心丸涉及了細胞外基質(zhì)受體作用的通路，與麝香保心丸可以影響細胞外基質(zhì)構(gòu)建的生理過程一致，表明蟾酥與其他藥物配伍后，其作用與單獨使用不同，毒性降低。

綜上所述，麝香保心丸代謝組學(xué)和基因組學(xué)研究顯示：蟾酥的毒性作用靶點和途徑在麝香保心丸組中均未體現(xiàn)；麝香保心丸配伍后可明顯增強血壓調(diào)節(jié)作用相關(guān)基因的表達，有利于防止蟾酥導(dǎo)致的心臟損害。結(jié)果表明麝香保心丸配伍后達到了減毒效果，保證臨床用藥的安全。

4 總結(jié)

麝香保心丸臨床前安全性研究提示臨床應(yīng)用過程中注意監(jiān)控女性患者的凝血指標及甘油三酯水平，但現(xiàn)有的臨床應(yīng)用經(jīng)驗未觀測到明顯凝血指標改變及甘油三酯水平升高。現(xiàn)有臨床應(yīng)用不良反應(yīng)報告分析、長期安全性臨床研究以及大規(guī)模的循證醫(yī)學(xué)研究顯示麝香保心丸臨床應(yīng)用過程中不良反應(yīng)發(fā)生率低，且長期用藥可耐受?；蚪M學(xué)和代謝組學(xué)表明麝香保心丸復(fù)方配伍后通過避免毒性作用靶點與增強心臟保護兩方面因素達到減毒效果，保證了臨床用藥的安全。綜上所述，麝香保心丸是一種安全的治療冠心病、心絞痛的藥物，且長期用藥安全可耐受。

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“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項 （2008ZX09202-002）部分成果；上海市科委中藥現(xiàn)代化專項 （04DZ19856）部分成果；上海市科委中藥現(xiàn)代化專項 （09dZ1971400）部分成果

魏姍姍（1986—），女，工程師，從事藥理、毒理、臨床研究工作。Tel：（021）62506452，E-mail：shanshanw@shpl.com.cn