培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物影響肺腺癌治療療效的因素分析

高　靜　劉　磊　韓　強(qiáng)　胡麗麗

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇　徐州　221006)

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培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物影響肺腺癌治療療效的因素分析

高靜劉磊韓強(qiáng)胡麗麗

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇徐州221006)

摘要〔〕目的探討培美曲塞(Pem)化療劑量強(qiáng)度、預(yù)處理及其他因素對(duì)肺腺癌療效的影響。方法結(jié)合2例Pem聯(lián)合鉑類治療肺腺癌案例，分析治療方案的劑量強(qiáng)度、維生素預(yù)處理的合理性，評(píng)估治療效果，提出用藥建議。結(jié)果對(duì)于肺腺癌，減少培美曲塞化療劑量強(qiáng)度，影響有效血藥濃度，進(jìn)一步影響近期和遠(yuǎn)期療效；至少5 d 12種復(fù)合維生素可滿足Pem化療預(yù)處理，但需聯(lián)合維生素B12。結(jié)論培美曲塞化療應(yīng)按規(guī)定調(diào)整劑量強(qiáng)度，Pem進(jìn)行化療前維生素預(yù)處理有其必要性，多因素影響化療效果。

關(guān)鍵詞〔〕培美曲塞；鉑類；劑量強(qiáng)度

抗腫瘤藥物是惡性腫瘤綜合治療的重要組成部分，近年來(lái)，隨著新型化療藥物的不斷涌現(xiàn)，腫瘤治療方案也呈現(xiàn)出多樣化的趨勢(shì)。培美曲塞(Pem)是一種多靶點(diǎn)抗葉酸代謝藥，可誘使腫瘤細(xì)胞Cdk2/cyclinA通路活化，活化的Akt蛋白激酶進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞S期分裂并誘導(dǎo)其凋亡〔1〕。因其臨床療效及耐受性較好，臨床上多聯(lián)合鉑類藥物用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療。但是，在治療過(guò)程中，受到多種因素的影響，會(huì)出現(xiàn)臨床常見(jiàn)化療方案的劑量強(qiáng)度不足、Pem化療預(yù)處理與說(shuō)明書(shū)不同等情況?，F(xiàn)結(jié)合我院肺腺癌治療案例，分析培美曲塞聯(lián)合鉑類方案劑量強(qiáng)度及其他因素對(duì)肺腺癌化療效果的影響，為臨床提供用藥依據(jù)和建議。

1病例分析

1.1案例1患者，女，64歲，2015年2月12日因“發(fā)現(xiàn)頸部腫大淋巴結(jié)1個(gè)月”入院，確診右肺腺癌。SPECT顯示：兩側(cè)頸部、右鎖骨下、縱隔、右肺門(mén)多發(fā)淋巴結(jié)FDG代謝異常增高，第4胸椎骨質(zhì)破壞，考慮轉(zhuǎn)移性病變；右側(cè)頸部淋巴結(jié)穿刺細(xì)胞學(xué)示異性細(xì)胞，細(xì)胞核大、核仁明顯、胞質(zhì)豐富，考慮為轉(zhuǎn)移癌；2015年3月5日頸左側(cè)淋巴結(jié)活檢術(shù)病理示惡性腫瘤，考慮為轉(zhuǎn)移癌；免疫組化示：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌，肺組織來(lái)源；胸部增強(qiáng)CT示：①右肺門(mén)占位，右側(cè)部分肋骨、局部椎體及附件骨質(zhì)破壞(轉(zhuǎn)移瘤)；②右肺下葉背段結(jié)節(jié)影。2015年3月20日第1周期化療(注射用培美曲塞二鈉，江蘇豪森，批號(hào)：141201)；(卡鉑注射液齊魯制藥，批號(hào)：WB2J1502002)Pem 800 mg，d1，CBP 400 mg，d1；毒副反應(yīng)輕微，對(duì)癥處理治療好轉(zhuǎn)?；?個(gè)周期后CT評(píng)價(jià)療效。2015年4月10日因“‘右肺癌’1月余，1個(gè)周期化療后”再次入院。2015年4月21日第2個(gè)周期化療(廠家、批號(hào)同第1周期)Pem 800 mg，d1，CBP 400 mg，d1；毒副反應(yīng)輕微，對(duì)癥處理治療好轉(zhuǎn)；CT(2015年5月18日)療效評(píng)價(jià)：疾病進(jìn)展。近期體重?zé)o明顯減輕，KPS評(píng)分：90 分。

第一作者：高靜(1973-)，女，副主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)研究。

1.2案例2患者，女，62歲，因“發(fā)現(xiàn)右肺下葉占位2年余”于2013年12月12日中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院，行胸腔鏡下右肺下葉切除及縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理示：右肺下葉周?chē)椭蟹只侔┌殁}化，腫瘤大小4.5×3.5×2.0 cm3。2014月10月18日復(fù)查肺部CT示：肺上結(jié)節(jié)。2014年10月20日至2014年12月12日，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療3周期，2015年4月15日復(fù)查CT：兩肺轉(zhuǎn)移、右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移伴胸壁侵犯可能。2015年04月17日ECT：骨轉(zhuǎn)移。2015年5年12日因“右肺癌術(shù)后1年余，多發(fā)轉(zhuǎn)移4月”再次入院，KPS評(píng)分：80 分，本次化療用藥：d1～d6：5%葡萄糖注射液 500 ml+復(fù)合維生素(注射用12種復(fù)合維生素，山西晉德藥業(yè)，批號(hào)：121502067)1支靜脈滴注，2次/d，Pem化療前預(yù)處理；d0：維生素B12(VitB12)注射液1 000 μg靜脈滴注，2次/d，Pem化療前預(yù)處理；d6:葉酸片400 μg口服，1次/d，Pem化療前預(yù)處理；d6:0.9%氯化鈉注射液100 ml+Pem 800 mg，靜脈滴注，1次/d，PP方案化療；d1-d3:0.9%氯化鈉注射液500 ml+NDP 30 mg(注射用奈達(dá)鉑，齊魯制藥，批號(hào)：E1412012)，靜脈滴注，1次/d，PP方案化療。

2討論

研究表明，增加化療藥物的劑量強(qiáng)度或采用高劑量化療，可提高一些血液系統(tǒng)惡性腫瘤的療效。對(duì)惡性實(shí)體瘤，比如晚期NSCLC患者，提高劑量強(qiáng)度雖可增加療效，但劑量依賴性不良反應(yīng)隨劑量增加增大，化療效果仍不令人滿意。怎樣把握好化療劑量，往往需要眾多詢證醫(yī)學(xué)支撐，以期獲得最佳療效，盡量減少不良反應(yīng)。

劑量強(qiáng)度(DI)：指單位時(shí)間內(nèi)患者接受的化療藥物的劑量，常以mg·m-2·w-1來(lái)表示。在乳腺癌化療中，DI同時(shí)考慮了藥物劑量和時(shí)間兩個(gè)因素，用它來(lái)評(píng)價(jià)劑量-效應(yīng)關(guān)系較為客觀〔2〕。

按照案例1患者體表面積及曲線下面積(AUC)換算的劑量：Pem降低46.33%，CBP降低11.11%，明顯低于DI降低百分比，Pem降低59.73%，CBP降低33.33%。因未考慮治療周期的影響，按照患者體表面積及AUC換算的劑量，未準(zhǔn)確反映劑量實(shí)際降低情況。DI綜合了個(gè)體的體表面積、AUC、藥物以及治療周期的影響，更能反映實(shí)際用量不足的程度。依據(jù)2014.V.2NCCN指南，本案例即有劑量不足，又存在周期延長(zhǎng)，其中CBP尤甚。患者各檢查指標(biāo)均未體現(xiàn)化療禁忌，CT(2015年5月18日)療效評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展，PP化療方案劑量強(qiáng)度過(guò)低，療效值得懷疑。

DI很高的化療，峰濃度可以很高，也可以不高；Pem劑量增加，AUC和最高血漿濃度(Cmax)會(huì)呈比例增加，在腫瘤患者體內(nèi)過(guò)程符合線性藥動(dòng)學(xué)特征，多周期治療并未改變Pem的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)〔3〕。導(dǎo)致劑量強(qiáng)度不足的主要原因是化療間隔延長(zhǎng)，另一方面，劑量的降低往往與使用藥物的毒性有關(guān)，而目前，已有能控制這些毒性的有效方法。有研究表明：對(duì)于接受Pem聯(lián)合DDP或CBP方案一線化療的晚期非鱗NSCLC患者，相對(duì)劑量強(qiáng)度對(duì)近期療效均有影響，對(duì)腺癌的遠(yuǎn)期療效有影響，但對(duì)其他類型肺腫瘤遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)無(wú)明顯影響〔4〕。所以Pem化療劑量強(qiáng)度減少，可影響有效血藥濃度，使患者存活率降低，應(yīng)予以特別關(guān)注。足劑量足療程的規(guī)范化治療是化療療效的保證，建議劑量強(qiáng)度應(yīng)達(dá)到指南推薦劑量強(qiáng)度的80%。

案例2本次化療前，患者未行口服葉酸片400 μg/d至少5 d預(yù)處理，而是使用復(fù)合維生素對(duì)癥處理，已靜脈滴注5 d，故常規(guī)予以化療。復(fù)合維生素含葉酸414 μg，符合葉酸給予劑量(說(shuō)明書(shū)規(guī)定化療前7 d給予葉酸，至少應(yīng)用5 d，量為350～1 000 μg/d)。在該方案治療及隨訪過(guò)程中，未觀察到葉酸缺乏相關(guān)不良反應(yīng)。Pem給藥前7 d內(nèi)肌肉注射VitB12 1次，以后每3個(gè)周期肌注1次，劑量應(yīng)為1 000 μg，該患者給藥合理，未監(jiān)測(cè)到VitB12缺乏血象異常等。另有實(shí)驗(yàn)表明，給予外源性高劑量的葉酸和VitB12并沒(méi)有導(dǎo)致體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，反而可使患者獲得更好的生存質(zhì)量〔5〕。故Pem進(jìn)行化療前維生素預(yù)處理有其必要性，建議應(yīng)用復(fù)合維生素進(jìn)行Pem常規(guī)預(yù)處理時(shí)，聯(lián)合說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)劑量的VitB12。

2008年9月30日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)Pem聯(lián)合順鉑(DDP)用于晚期非鱗NSCLC患者的一線治療。2009.V.2版NSCLC NCCN治療指南推薦，Pem可以聯(lián)合卡鉑(CBP)作為一線化療方案；疾病進(jìn)展后，因其功效和良好的安全性，Pem單藥可作為非鱗NSCLC的二線維持治療方案，500 mg/m2，d1全量給予。2011年10月，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)：在接受Pem聯(lián)合DDP一線治療期間，對(duì)于疾病沒(méi)有進(jìn)展的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，Pem單藥可作為維持治療。

一項(xiàng)meta分析表明，以治愈為目的，含DDP的聯(lián)合用藥方案是值得推薦的；相反，對(duì)于晚期NSCLC，以控制疾病進(jìn)展或緩解癥狀為目的，可考慮應(yīng)用含CBP的聯(lián)合用藥方案〔6〕。65～70歲非鱗NSCLC患者，得益于Pem和CBP的風(fēng)險(xiǎn)-效益優(yōu)勢(shì)，該方案可作為一線化療維持治療方案〔7〕。對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，CBP聯(lián)合劑量密集Pem(每2周給藥一次)方案，Pem按照300 mg/m2劑量。

同時(shí)給予放療可提高緩解率〔8〕。另一meta分析的結(jié)果表明〔9〕，奈達(dá)鉑(NDP)聯(lián)合化療與DDP聯(lián)合化療比較，客觀緩解率相當(dāng)，惡心、嘔吐以及腎功能損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，但血小板減少的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。以上多項(xiàng)臨床研究說(shuō)明，Pem聯(lián)合鉑類方案一線治療晚期非鱗NSCLC與常用的第3代藥物聯(lián)合鉑類方案相比效果相似，尤其對(duì)肺腺癌可獲得更好的療效；選擇何種鉑類藥物應(yīng)依據(jù)患者個(gè)體情況。

化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律，即一定劑量的藥物只能殺滅一定比例的腫瘤細(xì)胞。雖然增加藥物劑量可提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷比例，但最有效的化療，單次給藥后最多也只能達(dá)到亞臨床治愈水平。有學(xué)者設(shè)想通過(guò)縮短化療的間歇時(shí)間，采用劑量密度化療，提高藥物劑量強(qiáng)度，增加抗癌療效，但是，尋求高劑量、聯(lián)合化療，毒副反應(yīng)相應(yīng)增加，忽視患者生活質(zhì)量，臨床受益率未顯示出優(yōu)勢(shì)。對(duì)于腫瘤晚期，最佳支持治療(BSC)反而可能使患者獲益。

在臨床應(yīng)用中，推薦Pem劑量調(diào)整方法：根據(jù)既往周期血細(xì)胞最低計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的非血液學(xué)毒性進(jìn)行，3 w化療方案，可減低原劑量的75%或50%。如果患者發(fā)生≥3度的非血液學(xué)毒性(不包括神經(jīng)毒性、3度轉(zhuǎn)氨酶升高)時(shí)，應(yīng)停止Pem治療，直至恢復(fù)到療前水平或稍低于療前水平。對(duì)Pem進(jìn)行化療前維生素預(yù)處理，可減輕毒性反應(yīng)，增加化療耐受性；復(fù)合維生素可進(jìn)行Pem預(yù)處理，但須聯(lián)合說(shuō)明書(shū)推薦劑量的VitB12。

對(duì)于聯(lián)合用藥增加療效，有資料顯示PS 2分(即PS評(píng)分差)的晚期NSCLC患者，NCCN指南中推薦單藥化療或含鉑聯(lián)合化療，多為單藥化療。最近的Preliminary研究初步結(jié)果報(bào)告，對(duì)于PS 2分的患者，CBP聯(lián)合Pem與Pem單藥比較，中位總生存提高；但Pem聯(lián)合CBP治療組有治療相關(guān)死亡4例。另外，Pem通過(guò)抑制TS的活性干擾腫瘤細(xì)胞復(fù)制，胸苷酸合成酶(TS)基因多態(tài)性可作為Pem療效的決定型。有研究表明，非小細(xì)胞肺癌TS蛋白處于高表達(dá)，而肺腺癌TS蛋白3-UTR 1494 6bp基因型與Pem的治療敏感性相關(guān)〔10〕。臨床實(shí)踐應(yīng)注意個(gè)體差異，使多數(shù)腫瘤患者能夠接受最佳藥物劑量和化療方案(單藥或雙藥)，從而獲得更好的遠(yuǎn)期療效。

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〔2015-10-30修回〕

(編輯曲莉)

通訊作者：胡麗麗(1982-)，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)與臨床藥理學(xué)研究。

基金項(xiàng)目：徐州市社會(huì)發(fā)展科技基金(No.XZZDY1304)

中圖分類號(hào)〔〕R969.3〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)24-7088-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.054