非酒精性脂肪肝病與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

桑希橋,姜 崴

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·新進(jìn)展·

非酒精性脂肪肝病與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

桑希橋,姜 崴

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和心血管疾病(CVD)是臨床常見的慢性病。目前，許多研究證實NAFLD患者具有患CVD的高度危險性，并增加由CVD所導(dǎo)致的死亡率。本文將從兩種疾病之間的關(guān)聯(lián)及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述，為臨床上篩查具有CVD潛在風(fēng)險的脂肪肝患者提供依據(jù)。

脂肪肝；心血管疾??；死亡率；炎性反應(yīng)；胰島素抵抗

桑希橋,姜崴.非酒精性脂肪肝病與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(22)：2745-2748.[www.chinagp.net]

Sang XQ,Jiang W.Progress of research on the relationship between nonalcoholic fatty liver disease and cardiovascular disease[J].Chinese General Practice，2015，18(22)：2745-2748.

隨著多坐少動生活方式、高脂肪高熱量膳食結(jié)構(gòu)在全世界的普及，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的發(fā)病率逐漸增加。NAFLD已成為臨床常見的慢性肝臟疾病之一。其特點為：肝實質(zhì)細(xì)胞至少有5%的脂肪沉積，并且排除引起慢性肝臟疾病的其他因素，如酒精、藥物誘發(fā)的肝臟疾病，自身免疫性或藥物性肝炎，膽汁淤積性或遺傳性的肝臟疾病[1]。NAFLD的臨床表現(xiàn)可以從簡單的脂肪變性，到肝細(xì)胞的損害及非酒精性脂肪性肝炎(nonalcholic steatohepatitis,NASH)，再進(jìn)一步發(fā)展為纖維化、肝硬化等[1-2]。簡單的脂肪變性經(jīng)常表現(xiàn)為一些良性的過程。然而，當(dāng)病變進(jìn)展為NASH時，可能發(fā)展為肝硬化，甚至引起肝源性的死亡[1]。NAFLD經(jīng)常與糖尿病、高尿酸血癥、高血壓、代謝綜合征等并存，這也是心血管疾病(CVD)共同的危險因素[1]。目前，許多研究報道指出NAFLD與CVD發(fā)病率和死亡率的增高密切相關(guān)[3]。本文對NAFLD與CVD的關(guān)系及可能機(jī)制進(jìn)行綜述，現(xiàn)報道如下。

1 NAFLD與早期CVD的標(biāo)志物

早期CVD亞臨床標(biāo)志物包括冠狀動脈的斑塊大小、頸動脈內(nèi)膜中層的厚度及斑塊大小、左心室質(zhì)量(left ventricle mass,LVM)等。Stepanova等[3]指出NAFLD在CVD的發(fā)展和進(jìn)程早期具有重要獨立作用，并且加強(qiáng)了脂肪肝與CVD之間的關(guān)系。冠狀動脈CT血管造影(CTA)常用來評價冠狀動脈斑塊的大小。用這種方法計算冠狀動脈鈣化(coronary artery calcium,CAC)的分?jǐn)?shù)可以評估總斑塊負(fù)荷，而總斑塊負(fù)荷的大小與增加CVD的危險因素相關(guān)。單純NAFLD患者相比于對照組鈣化、非鈣化的斑塊發(fā)生率分別提高了33%和23%。并且在控制相關(guān)因素后，NAFLD是CVD的獨立預(yù)測因子[4]。Kim等[5]也證明了CAC分?jǐn)?shù)的增加與NAFLD患病率的增加密切相關(guān)，并且獨立于代謝綜合征的其他因素，如內(nèi)臟肥胖等。

通過超聲測量頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima media thickness,CIMT)及斑塊大小是診斷早期動脈粥樣硬化及預(yù)測CVD的一種有效方式[6]。一些研究已經(jīng)證實，NAFLD獨立于代謝綜合征的其他成分與CIMT及斑塊大小密切關(guān)聯(lián)[6]。一項3 497個病例的系統(tǒng)性回顧研究結(jié)果顯示，NAFLD患者的CIMT較對照組增加了13%，頸動脈斑塊的發(fā)生率也明顯增加[7]。

Fotbolcu等[8]發(fā)現(xiàn)NAFLD不僅增加了患者心臟的LVM，而且也增加了舒張期功能障礙的發(fā)生率。Sert等[9]也證明了NAFLD患者的LVM較對照組高。Hallsworth等[10]還發(fā)現(xiàn)了NAFLD患者心臟結(jié)構(gòu)與功能的重要變化。他們將NAFLD患者與健康對照組按照年齡、性別、BMI匹配進(jìn)行分組，NAFLD患者的左心室壁較厚，而且左心室壁厚度峰值與心內(nèi)膜圓周向應(yīng)變量的峰值也較對照組增加。并且Yilmaz等[11]發(fā)現(xiàn)NAFLD患者冠狀動脈血流儲備減少。

此外，NAFLD可能增加心律失常發(fā)生的危險。Targher等[12]對400名單純患有NAFLD的2型糖尿病患者進(jìn)行10年的隨訪發(fā)現(xiàn)其心房纖顫的發(fā)生率較對照組增高。

2 NAFLD與CVD的關(guān)系

2.1 NAFLD與CVD發(fā)病率 2型糖尿病、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、血脂異常和肥胖是NAFLD與CVD共同的危險因素。一些研究已經(jīng)證實NAFLD是CVD的一種共同危險因素，且是一種獨立的危險因素。另外一個爭論的觀點則圍繞著是單純的脂肪變性導(dǎo)致了CVD，還是NASH導(dǎo)致肝臟損害出現(xiàn)的慢性炎癥引發(fā)了動脈粥樣硬化這一進(jìn)程。

Anstee等[13]已經(jīng)證實NAFLD獨立于代謝綜合征的其他成分與CVD相關(guān)。研究通過用肝臟的酶等作為脂肪肝的標(biāo)志物報道了NAFLD與CVD之間的關(guān)聯(lián)。Lee等[14]報道了高水平γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)患者的CVD發(fā)病率增加了67%，且獨立于代謝綜合征的其他危險因素和飲酒量。薈萃了10個研究的Meta分析也證實了GGT水平每增加1 U/L，其冠心病發(fā)生的風(fēng)險提高20%，腦卒中發(fā)生的風(fēng)險提高54%，冠心病和腦卒中同時發(fā)生的風(fēng)險提高34%[15]。一些研究尚發(fā)現(xiàn)ALT水平的增加也與心血管事件發(fā)生相關(guān)[16]。雖然GGT與ALT在一定程度上能夠反映NAFLD和NASH的脂肪變性、壞死性炎性損害或纖維化程度，但并不是特定的標(biāo)志物。

Hamaguchi等[17]報道了在以社區(qū)為基礎(chǔ)的成人中，NAFLD可以增加CVD相關(guān)的事件如心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、缺血性腦卒中的危險性。Arslan等[18]通過冠狀動脈造影的方式證實NAFLD可作為一個獨立的影響因子使CVD的患病率高于一般人群。此外，相比于其他原因，NASH導(dǎo)致肝臟纖維化患者CVD的患病率更高。然而，對于已經(jīng)確定是CVD的患者而言，脂肪肝似乎并不能夠預(yù)測新的心血管事件的發(fā)生。最近Stepanova等[3]在美國總體人群中進(jìn)行抽樣調(diào)查，發(fā)現(xiàn)大部分NAFLD患者同時患有CVD，在14年的隨訪中12.21%的患者死亡，3.76%的患者死于CVD。

2.2 NAFLD與CVD死亡率 與一般人群相比，NAFLD與較高的死亡率相關(guān)，主要是導(dǎo)致CVD[19]。Adams等[20]報道了以社區(qū)為基礎(chǔ)的群體中NAFLD使總死亡率增加了34%。Ekstedt等[21]隨訪結(jié)果顯示，即使NAFLD患者與其年齡、性別相匹配的對照組有相同的總生存期，但在14年中NASH導(dǎo)致CVD相關(guān)的死亡率風(fēng)險提高了兩倍。

肝臟脂肪變性的亞臨床標(biāo)志物包括脂肪肝指數(shù)(fatty liver index，F(xiàn)LI)、NAFLD纖維化評分(NAFLD fibrosis score，NFS)指數(shù)以及組織活檢取樣等。FLI是一個明確的脂肪變性亞臨床標(biāo)志物。它以三酰甘油、BMI、腰圍、GGT來評估肝臟的脂肪變性程度[22]。Calori等[22]指出用FLI評估的NAFLD總死亡率、CVD相關(guān)的死亡率較高。Kim等[23]發(fā)現(xiàn)用超聲定義的NAFLD與總死亡率之間無相關(guān)性。然而在同一群體中，用一些非侵襲性方法如NFS評價有晚期纖維化的NAFLD患者，呈現(xiàn)出總死亡率較匹配組增加69%的趨勢，并且大多數(shù)死亡原因為CVD。在一項國際多中心試驗中，Angulo等[24]用活組織檢查的方法在320例NAFLD患者中也證實了上述結(jié)果。在這項研究中，用同樣的非侵襲性標(biāo)記方法評估晚期纖維化的NAFLD患者，其總死亡率、CVD相關(guān)的死亡率發(fā)生風(fēng)險提高。Rafiq等[2]觀察用活組織檢查方法診斷的173例NAFLD患者，并隨訪13年發(fā)現(xiàn)CVD是這些患者最常見的死亡原因。而且，他們描述了NASH患者和患有2型糖尿病的NAFLD患者有更高的總死亡率。Stepanova等[25]也報道了在那些用活組織檢查方法診斷的NAFLD患者中，CVD是死亡的主要原因。

根據(jù)目前已發(fā)表的長期死亡率數(shù)據(jù)結(jié)果，NAFLD總死亡率較高，而且CVD是這一人群中死亡的主要原因之一。在控制了肝損傷的危險因素基礎(chǔ)上，上述研究也提供了明確的證據(jù)證明NAFLD患者CVD的發(fā)生危險提高。另一方面，CVD患者由于存在肝硬化和原發(fā)性肝癌的危險，可能具有較高的肝臟疾病相關(guān)死亡率。

3 NAFLD與CVD之間關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制

NAFLD導(dǎo)致動脈粥樣硬化的機(jī)制可能與多重打擊這一過程相關(guān)，它涉及一系列復(fù)雜的相互作用，包括IR、氧化應(yīng)激、炎性的級聯(lián)反應(yīng)被激活[26]。

3.1 IR是中心環(huán)節(jié) 和脂肪含量增加有關(guān)的IR是加速NAFLD、NASH的進(jìn)展，導(dǎo)致CVD的中心環(huán)節(jié)之一。在IR的情況下，脂質(zhì)在脂肪細(xì)胞和肌肉細(xì)胞被氧化，導(dǎo)致了游離脂肪酸(FFA)的增加，F(xiàn)FA沉積到肝臟成為肝臟中三酰甘油的一部分，發(fā)生脂肪變性，這就是“第一次打擊”。在脂肪變性后，炎性的級聯(lián)反應(yīng)被激活，涉及一系列復(fù)雜的相互作用(多重的“第二次打擊”)，在肝臟實質(zhì)細(xì)胞、星狀細(xì)胞、庫普費爾(Kupffer)細(xì)胞等，加速了細(xì)胞死亡/壞死(NASH)、纖維化、最后是肝硬化的進(jìn)程[26]。對于NAFLD的進(jìn)展，可以進(jìn)一步用“多重打擊”的學(xué)說來解釋。其中包括個體遺傳學(xué)的差異、脂肪沉積、IR以及腸道菌群的變化等。NAFLD與肥胖密切相關(guān)。肥胖的人在細(xì)胞水平上引起了脂肪因子的分泌，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及氧化應(yīng)激，進(jìn)而加重肝臟脂質(zhì)沉積、炎性反應(yīng)及纖維化[27]。

高胰島素血癥導(dǎo)致了FFA運輸方向的轉(zhuǎn)變，引起了除脂肪組織外的脂肪沉積，例如骨骼肌和肝臟組織中。在這些組織中胰島素的代謝受到損害導(dǎo)致IR的加劇，導(dǎo)致心血管代謝功能失調(diào)的級聯(lián)激活[28]。內(nèi)臟脂肪組織(vsceral aipose tssue，VAT)的分解導(dǎo)致了第二次IR，這也是肝臟FFA的主要來源[2]。超量的FFA增加了氧化應(yīng)激及脂毒性，進(jìn)而誘導(dǎo)了肝臟的炎性反應(yīng)[28]。FFA的增加加重了NAFLD患者發(fā)生CVD的風(fēng)險，及肝臟的慢性炎性反應(yīng)[28]。

3.2 慢性、亞臨床炎性刺激

3.2.1 炎性因子的增加 由肝臟分泌的促炎性和致動脈粥樣化因子形成的系統(tǒng)性炎癥，可能在NAFLD、動脈粥樣硬化和CVD之間發(fā)揮重要作用。目前已經(jīng)報道了NASH患者炎性因子水平較高，如超敏C反應(yīng)蛋白、白介素6、腫瘤壞死因子α、胎球蛋白-A(ftuin-A)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)相關(guān)因子及凝血因子如纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)等[29-34]。胎球蛋白-A是一種由肝臟分泌的蛋白，它是胰島素受體酪氨酸激酶的天然抑制劑[30]。同時是脂質(zhì)誘導(dǎo)IR的Toll樣受體4(TLR4)的內(nèi)源性配體[30]。許多研究報道胎球蛋白-A水平增加引起了低度炎性反應(yīng)，與血管內(nèi)皮功能紊亂、頸動脈粥樣硬化、心肌梗死及缺血性腦卒中的危險性增加有關(guān)[30-31]。

在NAFLD的患者中RAAS相關(guān)因子的分泌量較正常對照組升高[32]。NAFLD患者中血管緊張肽原、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的表達(dá)均增加[32]。NAFLD患者肝臟分泌過量的血管緊張肽原到血液循環(huán)中，在腎素的作用下血管緊張素原產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ，再經(jīng)ACE的作用而生成血管緊張素Ⅱ(AⅡ)。AⅡ是一種強(qiáng)有力的血管收縮劑，可以上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(如E-選擇素和細(xì)胞間黏附分子-1)及促炎因子的表達(dá)，與系統(tǒng)性炎癥關(guān)系密切。而且，AⅡ還刺激了PAI-1的釋放。越來越多的證據(jù)表明RAAS的激活、動脈粥樣硬化及血栓形成三者之間關(guān)系密切。因此，抑制RAAS的激活不僅可以降低血壓，還可以抑制由于NAFLD導(dǎo)致的促血栓形成因子的分泌[33]。

3.2.2 促進(jìn)炎性發(fā)生的相關(guān)通路被激活 在NASH患者的肝臟中核轉(zhuǎn)錄因子κβ(NF-κβ)通路激活了許多促炎性基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)了系統(tǒng)性炎癥[34]。Cai等[35]也證實肝臟的脂肪變性導(dǎo)致了NF-κβ水平的上調(diào)，也使Kupffer細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化，加重了肝臟的炎性反應(yīng)。最近的研究中也發(fā)現(xiàn)，在VAT所介導(dǎo)的代謝應(yīng)激中內(nèi)源性損害相關(guān)信號通路激活了Toll樣受體(TLRs)，而后TLRs通過髓樣分化因子88(MyD88)激活了NF-κβ和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑，引起了促炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，例如腫瘤壞死因子、白介素6等[34]。

3.2.3 保護(hù)性脂肪因子減少 VAT中脂肪的大量沉積和IR之間復(fù)雜的相互關(guān)系也擾亂了脂肪因子的分泌。脂聯(lián)素能夠抑制肝臟糖異生和脂肪的形成。NAFLD患者炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激的水平較高，而且還伴有低脂聯(lián)素血癥[36]。NAFLD患者具有致動脈粥樣硬化的血脂異常和內(nèi)皮功能紊亂的特點。致動脈粥樣硬化的血脂異常包括高三酰甘油血癥、高密度脂蛋白膽固醇較低、低密度脂蛋白膽固醇較高，這與嚴(yán)重的心血管事件密切相關(guān)。許多研究已經(jīng)報道了NAFLD尤其是NASH這種形式可能加劇了全身系統(tǒng)尤其是肝臟的IR，引起了致動脈粥樣硬化的血脂異常[28]。此外，內(nèi)皮功能紊亂在動脈粥樣硬化這一過程中具有重要的作用。一些研究也描述了內(nèi)皮依賴性的舒張功能受損與NAFLD之間的關(guān)聯(lián)[37]。

綜上所述，NAFLD是一種以異位脂肪沉積伴慢性炎性狀態(tài)為特征的臨床病理綜合征。IR、異常脂肪組織沉積、氧化應(yīng)激與過多的FFA在此病理進(jìn)程中起主要作用。這些復(fù)雜的相互作用導(dǎo)致了低水平的慢性炎癥、內(nèi)皮功能障礙和高凝狀態(tài)，并由此導(dǎo)致動脈粥樣硬化和嚴(yán)重CVD的潛在進(jìn)展。與一般人群相比，NAFLD患者具有患CVD的高度危險性，并增加由CVD所導(dǎo)致的死亡率和總體死亡率。鑒于NAFLD與CVD高危性的密切關(guān)聯(lián)，對于臨床中患有脂肪肝的患者應(yīng)進(jìn)行潛在CVD的篩查和監(jiān)測。此外，肝臟損傷相關(guān)的非侵襲性生物標(biāo)志物的明確，有助于二者之間發(fā)生機(jī)制的研究，也有助于擴(kuò)展對于NAFLD和CVD共同通路的認(rèn)識及疾病的防治。

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修回日期：2015-06-25)

(本文編輯：崔沙沙)

Progress of Research on the Relationship Between Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Disease

SANGXi-qiao,JIANGWei.

DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China

Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) and cardiovascular disease(CVD) are clinically common chronic diseases.To date,many studies have shown that patients with NAFLD are at a higher risk for CVD and have higher mortality induced by CVD.This article made a review about the relationship between the two diseases and the possible mechanism under their relationship and provided references for CVD screening and monitoring that should be conducted with NAFLD patients in clinical practice.

Fatty liver;Cardiovascular diseases;Mortality;Inflammatory reaction;Insulin resistance

國家自然科學(xué)基金資助項目(H0712)

150001黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

姜崴，150001黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科；

E-mail：jiangwei4888@yahoo.com

R 575

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.22.029

2015-04-13；