巴西蘑菇活性成分的免疫調(diào)節(jié)作用研究進(jìn)展①

石少華 楊文濤 王春鳳 李 玉 (吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，吉林省動(dòng)物微生態(tài)制劑工程研究中心，食藥用菌教育部工程研究中心，長(zhǎng)春 130118)

在人類(lèi)社會(huì)生產(chǎn)生活中，由于真菌具有其獨(dú)特的香味、鮮嫩的口感、豐富的生物活性成分、重要的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值和藥用價(jià)值而被大量種植和廣泛應(yīng)用［1］。巴西蘑菇是一種生長(zhǎng)在巴西、秘魯?shù)鹊氐囊环N珍貴的食、藥用真菌，屬擔(dān)子菌亞門(mén)、層菌綱、傘菌目、蘑菇科、蘑菇屬，在日本稱(chēng)為“姬松茸”，在中國(guó)也稱(chēng)為“粱金菇”。自1893 年發(fā)現(xiàn)以來(lái)，被世界各地大量栽培種植，其中巴西種植量最大。巴西蘑菇不但味道鮮美，營(yíng)養(yǎng)豐富，而且含有多種礦物質(zhì)、維生素、蛋白質(zhì)、低脂肪、多糖和甾醇等營(yíng)養(yǎng)或生物活性物質(zhì)。傳統(tǒng)上，人們將巴西蘑菇作為常規(guī)食物攝入體內(nèi)，且早期許多學(xué)者都熱衷于研究巴西蘑菇活性成分的提取純化及成分分析，而其活性成分的作用研究較少以至于沒(méi)有更好地利用其藥用價(jià)值?，F(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為巴西蘑菇的生物活性成分可以有效激活和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)［2］。研究表明巴西蘑菇多糖可通過(guò)刺激免疫細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，初步推測(cè)可能是激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［3，4］。最近，研究發(fā)現(xiàn)低分子量巴西蘑菇多糖可以增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DC)Th1 型免疫反應(yīng)，可能具有免疫佐劑的調(diào)節(jié)作用［5］，也有研究證實(shí)適當(dāng)濃度的巴西蘑菇多糖能促進(jìn)DC 分化成熟，增強(qiáng)DC 的抗腫瘤作用［6］。此外，巴西蘑菇及其提取物還有降血脂、護(hù)肝、抗菌和抗氧化等作用［7-10］。盡管人們已利用其藥理作用用于治療疾病以改善健康，但其生物活性?xún)r(jià)值并未得到良好的開(kāi)發(fā)利用。本文通過(guò)查閱文獻(xiàn)，詳盡闡述了巴西蘑菇的生物活性作用，以期為更好開(kāi)發(fā)利用巴西蘑菇的藥用價(jià)值提供參考。

1 化學(xué)組分與藥理作用

巴西蘑菇含有豐富的子實(shí)體和菌絲體糖類(lèi)和蛋白質(zhì)，粗蛋白占38.3%～40%，總糖占34%～36%，且菌絲體含量高于子實(shí)體，均是香菇含量的兩倍以上。其脂肪占2%～8%，碳水化合物占1%～55%，粗纖維占3%～32%和灰分占8%～10%等［11］。其活性成分包括多糖類(lèi)、β-葡聚糖和葡甘露聚糖等。

眾所周知，在諸多國(guó)家巴西蘑菇已經(jīng)作為藥用菌，并被廣泛應(yīng)用于各種相關(guān)疾病的預(yù)防和治療。巴西蘑菇活性成分中蛋白質(zhì)或者糖蛋白、葡聚糖蛋白復(fù)合物和β-葡聚糖相關(guān)的植物凝集素等被認(rèn)為具有抗腫瘤活性［12］。近年越來(lái)越多的證據(jù)表明，巴西蘑菇的甾類(lèi)衍生化合物和類(lèi)固醇衍生物Blazein(巴西蘑菇的類(lèi)似物)能夠殺傷人類(lèi)肺癌LU99 細(xì)胞，而對(duì)正常淋巴細(xì)胞沒(méi)有任何殺傷作用［13］;體外實(shí)驗(yàn)證明，巴西蘑菇提取物蘑菇氨酸能殺傷白血病細(xì)胞。巴西蘑菇中的α-(1，4)-葡聚糖和β-(1，6)-葡聚糖具有免疫調(diào)節(jié)活性［14］;β-(1，6)-葡聚糖和α-(1，3)-葡聚糖具有抗菌作用［15］。巴西蘑菇最重要的組分-葡聚糖，具有增加機(jī)體免疫力、抗病毒、抗細(xì)菌和抗腫瘤等作用［16-18］。最近研究顯示，巴西蘑菇還包含芳香劑肼類(lèi)物質(zhì)，如蘑菇氨酸及其衍生物等，其在IC50 為2.7～16 μg/ml 范圍之間能能使細(xì)胞凋亡且呈劑量依賴(lài)關(guān)系［19］。

巴西蘑菇由許多組分組成，使用不同的方法可以獲得不同的巴西蘑菇提取物。并且，因巴西蘑菇菌株差異性及其提取物制備方法的不同，巴西蘑菇提取物產(chǎn)生的藥理作用也略有差別。有研究表明巴西蘑菇提取物β-葡聚糖的提取方法和生長(zhǎng)條件決定其結(jié)構(gòu)［12，20］。此外，研究者已經(jīng)從多方面開(kāi)發(fā)巴西蘑菇的各種藥用生物活性功能。最近相關(guān)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)巴西蘑菇具有良好的治療作用［11］，并鑒定出源自巴西蘑菇的新型免疫調(diào)節(jié)生物活性成分，給癌癥和免疫缺陷患者帶來(lái)了曙光。值得提出的是，該菌已被當(dāng)作一種藥用食物預(yù)防癌癥、糖尿病、肝損傷和延緩疼痛等［21-23］。

2 藥理活性研究

2.1 免疫調(diào)節(jié)作用 巴西蘑菇具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用［24］。諸多體外實(shí)驗(yàn)證明，利用熱水提取和乙醇沉淀法從巴西蘑菇菌絲體和子實(shí)體分離的多糖具有免疫增強(qiáng)、免疫調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生的作用。巴西蘑菇多糖可作為諸多細(xì)胞因子的誘導(dǎo)物，使各種免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及其受體基因得到表達(dá)［25］，如能誘導(dǎo)IL-12 和干擾素的產(chǎn)生。應(yīng)用乙醇沉淀提取方法獲得的菌絲體和子實(shí)體提取物如B-4、B-5，具有明顯誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞(大鼠骨髓分離)產(chǎn)生TNF 和分泌IL-8 的作用［12］。其他提取物如木質(zhì)素衍生物能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌TNF-α 和一氧化氮，發(fā)揮抗病毒及抗癌活性［26，27］。有關(guān)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，巴西蘑菇還能促進(jìn)外周血單核細(xì)胞(PBMC)分離的樹(shù)突狀細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和趨化因子，主要是促炎性細(xì)胞因子和化療細(xì)胞因子IL-8、G-CSF、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17 和MIP-1β 等［28］。另外，雖然巴西蘑菇誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的抑制作用具有劑量依賴(lài)性與先前在小鼠模型中研究不同巴西蘑菇提取物的結(jié)果并不一致，但巴西蘑菇的某些葡聚糖能打破小鼠腸屏障可以解釋這一現(xiàn)象［28］。

有實(shí)驗(yàn)表明巴西蘑菇還能激活自然殺傷細(xì)胞活化［29］;野生型巴西蘑菇熱水提取物(蛋白-葡聚糖)還能調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟［30］。巴西蘑菇子實(shí)體和菌絲體的灰分還能通過(guò)人體血清旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。此外，機(jī)體感染細(xì)菌時(shí)，巴西蘑菇能提高天然免疫能力也證明其具有一定的生物活性［31］。這些研究表明，巴西蘑菇組分通過(guò)作用于不同的免疫系統(tǒng)生物受體激活不同的免疫細(xì)胞發(fā)揮相應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2 免疫佐劑作用 研究發(fā)現(xiàn)巴西蘑菇多糖還具有免疫佐劑作用。使用巴西蘑菇小分子量多糖ABP AW1 與OVA 聯(lián)合免疫小鼠，可顯著誘導(dǎo)抗原特異性CD4+T 細(xì)胞活化，增加脾臟CD4+CD69+T細(xì)胞以及Th1 細(xì)胞因子IFN-γ 的表達(dá)［32］。另外，免疫ABP AW1/OVA 還能提高OVA 特異性IgG2b 抗體滴度［32］。這些結(jié)果證實(shí)ABP AW1 能顯著提高小鼠抗OVA 的體液免疫和細(xì)胞免疫反應(yīng)，表明ABP AW1 主要調(diào)節(jié)Th1 型免疫反應(yīng)，很可能成為一種新型免疫佐劑。

2.3 抗過(guò)敏作用 目前，有研究表明巴西蘑菇提取物還具有抗過(guò)敏活性［32］。預(yù)先口服巴西蘑菇多糖粗提物能預(yù)防卵清蛋白皮下過(guò)敏動(dòng)物過(guò)敏;同樣口服巴西蘑菇多糖粗提物也能治療卵清蛋白皮下過(guò)敏動(dòng)物，兩者都能使動(dòng)物免受IgE 免疫球蛋白介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)［33］。巴西蘑菇處理過(guò)的脾細(xì)胞培養(yǎng)上清液用于治療過(guò)敏小鼠，能增加與變態(tài)反應(yīng)誘導(dǎo)Th2反應(yīng)相關(guān)的輔助性T 細(xì)胞反應(yīng)。Th1/Th2 二分法認(rèn)為，抗腫瘤和抗感染的Th1 應(yīng)答與Th2 應(yīng)答呈負(fù)相關(guān)，但在脾細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)上述原理也有助于說(shuō)明巴西蘑菇的抗過(guò)敏、抗腫瘤、抗感染作用。

2.4 抗糖尿病作用 有關(guān)研究利用糖尿病大鼠證明了巴西蘑菇提取物具有抗糖尿病活性［34］。其純化的β-葡聚糖具有抗高血糖、抗高甘油三酯血癥、抗高膽固醇血癥和抗動(dòng)脈硬化的活性［34，35］。利用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病患者，驗(yàn)證巴西蘑菇熱水提取物乙酸乙酯的作用，結(jié)果證實(shí)巴西蘑菇具有降血糖作用，且有治療糖尿病的功效［34］。另外，利用鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠也證明了巴西蘑菇熱水提取物乙酸乙酯的活性，其降血糖作用表明巴西蘑菇有可能被應(yīng)用于糖尿病的治療［34］。

2.5 抗癌和腫瘤抑制作用 諸多研究已經(jīng)證實(shí)巴西蘑菇具有抗腫瘤活性［11，36］。巴西蘑菇中主要的抗腫瘤成分是多糖提取物和蛋白質(zhì)結(jié)合的多糖復(fù)合體。巴西蘑菇多糖可以抑制腫瘤形成［37］，表明其具有直接的抗腫瘤功效，防止腫瘤轉(zhuǎn)移，尤其與化療結(jié)合使用時(shí)，功效更加顯著。多糖抗腫瘤作用需要一個(gè)完整T 淋巴細(xì)胞參與和胸腺依賴(lài)免疫機(jī)制介導(dǎo)其活性。它們能激活巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素，干擾素和集落刺激因子以觸發(fā)快速劇烈的“網(wǎng)絡(luò)型”免疫反應(yīng)。

在纖維肉瘤小鼠和白血病BALB/c 小鼠模型中，口服巴西蘑菇提取多糖復(fù)合物通過(guò)紅外光譜、核磁共振和核磁共振光譜證明其抗腫瘤機(jī)制。此外，它還能提高其他化療藥物抗腫瘤的作用［19，38，39］。其作為一類(lèi)新的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑抗癌藥用菌已經(jīng)應(yīng)用于手術(shù)中，并將在化療和放療等癌癥治療新方法上成為一種新的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑。

最新研究表明，巴西蘑菇提取物ABE 能通過(guò)腸上皮細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤作用［40］。研究人員利用Caco-2 細(xì)胞系和RAW264.7 細(xì)胞系構(gòu)建體外腸模型，ABE 處理后能顯著增加TNF-α 的產(chǎn)生。然而，添加過(guò)氧化氫酶后再用ABE 處理能完全抑制TNF-α 的產(chǎn)生，但添加超氧化物歧化酶卻不能抑制其產(chǎn)生［40］。此研究表明ABE 能提高Caco-2 細(xì)胞釋放過(guò)氧化氫并活化巨噬細(xì)胞，此現(xiàn)象對(duì)免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞極其重要。

2.6 抗突變作用 據(jù)報(bào)道，在癌癥動(dòng)物模型上已經(jīng)開(kāi)展有關(guān)遺傳毒性的實(shí)驗(yàn)研究(例如，DNA 損傷和畸變?cè)囼?yàn))。Angeli 等［41］在體外研究中證實(shí)巴西蘑菇提取物葡聚糖并沒(méi)有抗遺傳毒性或抗突變作用，但在試驗(yàn)中巴西蘑菇β-葡聚糖能防護(hù)苯并芘造成的DNA 損傷，推測(cè)β-葡聚糖能通過(guò)捕捉其激活時(shí)產(chǎn)生的自由基與苯并芘結(jié)合發(fā)揮作用。為了研究巴西蘑菇在體內(nèi)潛在的抗突變作用，Delmanto 等［42］利用骨髓微核試驗(yàn)(micronucleus test in bone marrow，MNPCE)和末梢血微核試驗(yàn)(micronucleus test in peripheral blood，MNRET)證明巴西蘑菇對(duì)內(nèi)環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide，CP)誘導(dǎo)小鼠細(xì)胞具有抗突變的作用。還通過(guò)給瑞士雌性小鼠腹腔注射不同溫度(4℃，21℃和60℃)的提取物或CP 與食用菌溶液混合物的實(shí)驗(yàn)證明了在MNPCE 中具有相同的保護(hù)作用。在小鼠的骨髓和外周血中，不同譜系的食用菌混合物水溶液通過(guò)CP 能抑制誘導(dǎo)微核試驗(yàn)，與混合譜系相比，無(wú)論是小鼠的骨髓還是血細(xì)胞單一譜系均不能降低CP 誘導(dǎo)MN 的頻率［42］。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，在某些情況下此類(lèi)蘑菇具有的抗突變活性，可能有助于抗癌作用。

另外，近年研究證實(shí)不同溫度條件下巴西蘑菇粗提物抗誘變作用略有差別。有關(guān)研究評(píng)價(jià)了4℃和25℃條件下巴西蘑菇提取物對(duì)阿霉素引起的人淋巴細(xì)胞DNA 鏈斷裂和染色體畸變(CA)的影響［43］。結(jié)果表明上述兩種溫度下巴西蘑菇都能減輕阿霉素誘導(dǎo)的DNA 損傷，但在25℃條件下巴西蘑菇提取物處理下CA 更加敏感。不同溫度條件下巴西蘑菇提取物都能對(duì)人淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗遺傳毒性和抗染色體斷裂效應(yīng)，表明巴西蘑菇提取物有望成為一種體內(nèi)抗染色體斷裂劑。

2.7 抗炎和抗菌作用 巴西蘑菇還具有抗炎活性，最近越來(lái)越多研究表明巴西蘑菇已經(jīng)應(yīng)用于治療患有炎癥性腸炎病(IBD)患者［44］。自身免疫性疾病克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者口服高濃度巴西蘑菇混合物12 天后，巴西蘑菇提取物能促進(jìn)患者的抗炎作用且無(wú)毒副作用。

科學(xué)研究者以市場(chǎng)上主要巴西蘑菇產(chǎn)品為原料，利用致命肺炎球菌敗血癥(革蘭氏陽(yáng)性)小鼠模型為載體評(píng)估了巴西蘑菇提取物的抗菌作用［45］。結(jié)果證明預(yù)先口服巴西蘑菇粗提物(89%的巴西蘑菇)的敗血癥小鼠組是唯一無(wú)敗血癥癥狀的組別［45］。另外，預(yù)先口服巴西蘑菇粗提物的小鼠在血液細(xì)菌數(shù)量和提高動(dòng)物存活率方面也是最有效果的一組。另一個(gè)利用革蘭氏陰性菌感染小鼠的實(shí)驗(yàn)證明了巴西蘑菇提取物可以降低菌血癥的發(fā)病率且能提高存活率［46］。有種科研觀點(diǎn)認(rèn)為，這種現(xiàn)象的形成可能是由于額外的生物活性成分的存在和兩種其他擔(dān)子菌綱蘑菇成分之間的協(xié)同效應(yīng)或是種植、加工方法的不同引起的［29］。由于巴西蘑菇粗提物是唯一具有抵抗細(xì)菌性敗血癥的物質(zhì)，所以這種特殊的蘑菇提取物也被用于其他動(dòng)物模型和臨床研究(過(guò)敏、丙型肝炎病毒感染、傳染性法氏囊病、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)腸癌等)。

2.8 抗病毒作用 巴西蘑菇抗病毒作用的研究報(bào)道目前較少，研究的內(nèi)容主要是巴西蘑菇多糖對(duì)皰疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、西馬腦炎病毒等的抑制作用［47，48］。巴西Bruggemann 等［47］研究了巴西蘑菇水提物對(duì)人單純皰疹病毒-1(herpessimplex virus type 1，SV-1)與牛皰疹病毒-1(bovine herpes virustype1，BoHV-1)感染的抑制作用。結(jié)果顯示巴西蘑菇水提取物對(duì)病毒有直接殺傷或抑制病毒復(fù)制作用。作者認(rèn)為在病毒吸附細(xì)胞前和病毒復(fù)制過(guò)程巴西蘑菇都起抑制作用，在皰疹病毒感染中出現(xiàn)對(duì)現(xiàn)有藥物耐藥的病毒株時(shí)真菌提取物可以作為可能的替代治療藥物。巴西Faccin［48］等研究巴西蘑菇子實(shí)體的水提取物(aqueous extracts，AqE)、乙醇提取物(ethanol extracts，EtO-HE)和分離的多糖(polysaccharide，PLS)對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒(Poliovirus type 1，PV1)的作用。

3 結(jié)語(yǔ)

巴西蘑菇有很高的藥用價(jià)值，不僅有良好的預(yù)防功能且有重要的治療作用，成功用于癌癥，炎癥、糖尿病和免疫紊亂的治療，且有抗氧化功能。巴西蘑菇的廣譜生物活性暗示了其藥理機(jī)制應(yīng)該有更深入的研究。我國(guó)可以參考外國(guó)文獻(xiàn)、運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法對(duì)巴西蘑菇藥理作用機(jī)制及物質(zhì)基礎(chǔ)進(jìn)行深入的研究，使巴西蘑菇得到全方位的合理開(kāi)發(fā)。但其安全性尤其蘑菇氨酸和衍生物的毒性及致癌方面更應(yīng)該引起高度重視。一旦有研究證實(shí)巴西蘑菇?jīng)]有任何毒副作用，那么它將會(huì)是替代治療藥物的最佳選擇。

［1］Manzi P，Gambelli L，Marconi S，et al.Nutrients in edible mushrooms:an inter-species comparative study［J］.Food Chemistry，1999，65(4):477-482.

［2］El Enshasy HA，Hatti-Kaul R.Mushroom immunomodulators:unique molecules with unlimited applications［J］.Trends Biotechnol，2013，31(12):668-677.

［3］劉常金，陳 野.巴西蘑菇多糖的抗腫瘤作用機(jī)理初探［J］.食品科學(xué)，2005，(z1):79-83.

［4］賈 薇，樊 華.姬松茸多糖組分對(duì)小鼠巨噬細(xì)胞作用研究［J］.食品科學(xué)，2011，32(11):277-280.

［5］董海影，張 春，韓翠翠，等.低分子量姬松茸多糖對(duì)樹(shù)突細(xì)胞Th1 型免疫反應(yīng)的影響［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2014，34(3):685-686.

［6］秦曉飛，趙明耀，董子明.姬松茸多糖對(duì)小鼠骨髓來(lái)源樹(shù)突狀細(xì)胞抗腫瘤作用的影響［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，20(2):74-76.

［7］張艷榮，單玉玲，李 玉.姬松茸ω-6 多不飽和脂肪酸對(duì)高血脂鼠的降血脂作用［J］.吉林大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2007，32(6):960-963.

［8］段縣平，馬吉飛，鄭東虎，等.姬松茸多糖對(duì)小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用及其毒性反應(yīng)的影響［J］.動(dòng)物科學(xué)與動(dòng)物醫(yī)學(xué)，2004，20(11):21-22.

［9］葉竹秋，林躍鑫.巴西蘑菇抑菌作用的初步研究［J］.食品科學(xué)，2001，22(4):82-84.

［10］王偉娟，馮翠萍，常明昌，等.姬松茸多糖對(duì)鉛中毒雄性大鼠的抗氧化作用［J］.中國(guó)食品學(xué)報(bào)，2013，6(1):15-19.

［11］Firenzuoli F，Gori L，Lombardo G.The medicinal mushroom Agaricus blazei murrill:review of literature and pharmaco-toxicological problems［J］.Evid Based Complement Alternat Med，2008，5(1):3-15.

［12］Dalla-Santa HS，Rubel R，Vitola FM，et al.Agaricus brasiliensis mycelium supplementation in Sarcoma 180tumour-bearing mice reverses the immune response induced by the tumour［J］.Food Agric Immunol，2013，24(2):151-164.

［13］Itoh H，Ito H，Hibasami H.Blazein of a new steroid isolated from Agaricus blazei Murrill (himematsutake)induces cell death and morphological change indicative of apoptotic chromatin condensation in human lung cancer LU99 and stomach cancer KATO III cells［J］.Oncol Rep，2008，20(6):1359-1361.

［14］Silveira DB，Celmer áJ，Camelini CM，et al.Mass separation and in vitro immunological activity of membrane-fractionated polysaccharides from fruiting body and mycelium of Agaricus subrufescens［J］.Biotechnol Bioprocess Eng，2012，17 (4):804-811.

［15］Fujimiya Y，Suzuki Y，Oshiman KI，et al.Selective tumoricidal effect of soluble proteoglucan extracted from the basidiomycete，Agaricus blazei Murill，mediated via natural killer cell activation and apoptosis［J］.Cancer Immunol Immunother，1998，46(3):147-159.

［16］張艷榮，劉婷婷，李 玉.姬松茸膳食纖維在面包生產(chǎn)中應(yīng)用的研究［J］.食品科學(xué)，2007，28(5):166-169.

［17］Cardozo F，Larsen I，Carballo E，et al.In vivo anti-herpes simplex virus activity of a sulfated derivative of agaricus brasiliensis mycelial polysaccharide［J］.Antimicrob Agents Chemother，2013，57(6):2541-2549.

［18］Yamamoto KA，Galhardi LCF，Rincao VP，et al.Antiherpetic activity of an Agaricus brasiliensis polysaccharide，its sulfated derivative and fractions［J］.Int J Biol Macromol，2013，52:9-13.

［19］Akiyama H，Endo M，Matsui T，et al.Agaritine from Agaricus blazei Murrill induces apoptosis in the leukemic cell line U937［J］.Biochim Biophys Acta，2011，1810(5):519-525.

［20］Dias ES，Zied DC，Rinker DL.Physiologic response of Agaricus subrufescens using different casing materials and practices applied in the cultivation of Agaricus bisporus［J］.Fungal Biology，2013，117(7):569-575.

［21］Gonzaga MLC，Menezes TM，de Souza JR，et al.Analgesic activity of a glucan polysaccharide isolated from agaricus blazei murill［J］.Int J Carbohydrate Chemi，2013，2013:1-7.

［22］Soares AA，de Oliveira AL，Sá-Nakanishi AB，et al.Effects of an Agaricus blazei aqueous extract pretreatment on Paracetamolinduced brain and liver injury in rats［J］.BioMed research international，2013，2013:1-12.

［23］Huang TT，Ojcius DM，Young JD，et al.The anti-tumorigenic mushroom agaricus blazei murill enhances IL-1β production and activates the NLRP3 inflammasome in human macrophages［J］.PloS one，2012，7(7):e41383.

［24］Lin JG，F(xiàn)an MJ，Tang NY，et al.An extract of Agaricus blazei Murill administered orally promotes immune responses in murine leukemia BALB/c mice in vivo［J］.Integr Cancer Ther，2012，11(1):29-36.

［25］Wasser SP.Medicinal mushroom science:history，current status，future trends，and unsolved problems［J］.Int J Med Mushrooms，2010，12(1):1-16.

［26］Sorimachi K，Akimoto K，Niwa A，et al.Delayed cytocidal effect of lignin derivatives on virally transformed rat fibroblasts［J］.Cancer Detect Prev，1996，21(2):111-117.

［27］Sorimachi K，Niwa A，Yamazaki S，et al.Anti-viral activity of water-solubilized lignin derivatives in vitro［J］.Agric Biol Chem，1990，54(5):1337-1339.

［28］F?rland D，Johnson E，Saetre L，et al.Effect of an extract based on the medicinal mushroom Agaricus blazei Murill on expression of cytokines and calprotectin in patients with ulcerative colitis and Crohn's disease［J］.Scand J Immunol，2011，73(1):66-75.

［29］Yuminamochi E，Koike T，Takeda K，et al.Interleukin-12-and interferon-γ-mediated natural killer cell activation by Agaricus blazei Murill［J］.Immunology，2007，121(2):197-206.

［30］F?rland D，Johnson E，Tryggestad A，et al.An extract based on the medicinal mushroom Agaricus blazei Murill stimulates monocyte-derived dendritic cells to cytokine and chemokine production in vitro［J］.Cytokine，2010，49(3):245-250.

［31］Hetland G，Johnson E，Lyberg T，et al.Effects of the medicinal mushroom Agaricus blazei Murill on immunity，infection and cancer［J］.Scand J Immunol，2008，68(4):363-370.

［32］Cui L，Sun Y，Xu H，et al.A polysaccharide isolated from Agaricus blazei Murill (ABPC-AW1)as a potential Th1 immunity stimulating adjuvant［J］.Oncol Lett，2013，6(4):1039-1044.

［33］Ellertsen LK，Hetland G.An extract of the medicinal mushroom Agaricus blazei Murill can protect against allergy［J］.Clin Mol Allergy，2009，7(6):1-10.

［34］Oh TW，Kim YA，Jang WJ，et al.Semipurified fractions from the submerged-culture broth of Agaricus blazei Murill reduce blood glucose levels in streptozotocin-induced diabetic rats［J］.J Agric Food Chem，2010，58(7):4113-4119.

［35］Kim Y-W，Kim K-H，Choi H-J，et al.Anti-diabetic activity of βglucans and their enzymatically hydrolyzed oligosaccharides from Agaricus blazei［J］.Biotechnol Lett，2005，27(7):483-487.

［36］Ohno S，Sumiyoshi Y，Hashine K，et al.Quality of life improvements among cancer patients in remission following the consumption of Agaricus blazei Murill mushroom extract［J］.Complement Ther Med，2013，21(5):460-467.

［37］Wu B，Cui J，Zhang C，et al.A polysaccharide from Agaricus blazei inhibits proliferation and promotes apoptosis of osteosarcoma cells［J］.Int J Biol Macromol，2012，50(4):1116-1120.

［38］Takaku T，Kimura Y，Okuda H.Isolation of an antitumor compound from Agaricus blazei Murill and its mechanism of action［J］.J Nutr，2001，131(5):1409-1413.

［39］Johnson E，F(xiàn)?rland D，Saetre L，Bernardshaw S，et al.Effect of an extract based on the medicinal mushroom Agaricus blazei Murill on release of cytokines，chemokines and leukocyte growth factors in human blood ex vivo and in vivo［J］.Scand J Immunol，2009，69(3):242-250.

［40］Mizuno M，Nishitani Y.Macrophage Activation-mediated hydrogen peroxide generation by the royal sun medicinal mushroom Agaricus brasiliensis (Higher Basidiomycetes)［J］.Int J Med Mushrooms，2013，15(4):365-371.

［41］Angeli JPF，Ribeiro LR，Bellini MF，et al.β-glucan extracted from the medicinal mushroom Agaricus blazei prevents the genotoxic effects of benzo pyrene in the human hepatoma cell line HepG2［J］.Arch Toxicol，2009，83(1):81-86.

［42］Delmanto RD，de Lima PcLA，Sugui MM，et al.Antimutagenic effect of Agaricus blazei Murrill mushroom on the genotoxicity induced by cyclophosphamide［J］.Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen，2001，496(1):15-21.

［43］Gameiro PH，Nascimento JS，Rocha BH，et al.Antimutagenic Effect of Aqueous Extract from Agaricus brasiliensis on Culture of Human Lymphocytes［J］.J Med Food，2013，16(2):180-183.

［44］Gon?lves JL，Roma EH，Gomes-Santos AC，et al.Pro-inflammatory effects of the mushroom Agaricus blazei and its consequences on atherosclerosis development［J］.Eur J Nutr，2012，51(8):927-937.

［45］Rot A，von Andrian UH.Chemokines in innate and adaptive host defense:basic chemokinese grammar for immune cells［J］.Annu Rev Immunol，2004，22:891-928.

［46］Bernardshaw S，Hetland G，Grinde B，et al.An extract of the mushroom Agaricus blazei Murill protects against lethal septicemia in a mouse model of fecal peritonitis［J］.Shock，2006，25(4):420-425.

［47］Bruggemann R，Matsuo Orlandi J，Benati FJ，et al.Antiviral activity of Agaricus blazei Murrill ss.Heinem extract against human and bovine herpesviruses in cell culture［J］.Braz J Microbiol，2006，37(4):561-565.

［48］Faccin L，Benati F，Rinc?o V，et al.Antiviral activity of aqueous and ethanol extracts and of an isolated polysaccharide from Agaricus brasiliensis against poliovirus type 1［J］.Lett Appl Microbiol，2007，45(1):24-28.