宮頸癌的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制和疫苗的研究進(jìn)展①

黃海霞 李桂玲

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院，上海市女性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病重點實驗室，上海 200090)

在發(fā)展中國家，每年宮頸癌新增病例約10 萬，死亡人數(shù)約3 萬，不管是發(fā)病率還是死亡率在婦科惡性腫瘤中均占據(jù)首位，且發(fā)病年齡逐漸年輕化，嚴(yán)重威脅女性的生命與健康［1］。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、早預(yù)防，對于宮頸癌患者來說非常必要。20 世紀(jì)以來，借助于細(xì)胞分子生物學(xué)和免疫學(xué)的飛速發(fā)展，宮頸癌在免疫學(xué)上的研究成為了熱點。大量統(tǒng)計分析或研究結(jié)果表明，宮頸癌的發(fā)生與發(fā)展和機(jī)體的免疫功能，尤其是宮頸局部的免疫功能密切相關(guān)。本文跟蹤國內(nèi)外宮頸癌免疫學(xué)相關(guān)的研究，在了解宮頸癌發(fā)病因素和發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討其免疫治療與預(yù)防的最新成果，如第二代預(yù)防性疫苗的研究和治療性疫苗的三期臨床試驗進(jìn)展等。

1 發(fā)病因素

1.1 主要病因-HPV 自20 世紀(jì)50 年代，人乳頭瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)被推測能誘發(fā)宮頸癌之后，大量流行病學(xué)和分子生物學(xué)研究證實了高危型HPV 感染是發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤變(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)及宮頸癌的必要病因。HPV 是一種雙鏈閉環(huán)的小型DNA 病毒，基因片段分為3 個區(qū):上游非編碼區(qū)，早期編碼區(qū)，晚期編碼區(qū)。早期編碼區(qū)包括E1～E7，編碼產(chǎn)物主要調(diào)節(jié)病毒DNA 復(fù)制(E1，E2)、病毒RNA 轉(zhuǎn)錄(E2)、細(xì)胞骨架重組(E4)和細(xì)胞轉(zhuǎn)化(E5，E6，E7);E6、E7 作為CIN 和宮頸癌發(fā)病的高危因素，E6 可誘發(fā)P53 降解，E7 可抑制Rb 的抑癌功能，所以是目前研究HPV 致癌機(jī)制及針對HPV 相關(guān)癌癥的防治疫苗研制中的重要靶基因。晚期編碼區(qū)包括L1 和L2，編碼產(chǎn)物是病毒衣殼的結(jié)構(gòu)元件，其中L1 為主要衣殼蛋白，L2 為次要衣殼蛋白。如果HPV 感染人體后，機(jī)體能夠針對HPV 衣殼蛋白L1 和L2 產(chǎn)生中和抗體，就能夠預(yù)防HPV 的感染。

目前已經(jīng)得到鑒定的HPV DNA 有百余種，其中低危型(HPV6、11、30 等)可引起尖銳濕疣、扁平濕疣等良性病變，高危型(HPV16、18、31、58 等)主要導(dǎo)致CIN 和宮頸癌。流行病學(xué)顯示，約99%CIN和宮頸癌是由高危型HPV 持續(xù)感染所致，其中2/3患者與HPV16、18 的持續(xù)感染相關(guān)，HPV16 型多發(fā)展為宮頸鱗癌，而HPV18 型與宮頸腺癌密切相關(guān)。E6 蛋白可能在其惡性轉(zhuǎn)化中扮演重要角色，主要通過抑制P53 與DNA 結(jié)合，導(dǎo)致P53 蛋白降解失活;水解Bax、Bcl-2，從而抑制凋亡;激活端粒酶，使正常細(xì)胞永生化;使感染的HPV 細(xì)胞逃逸機(jī)體免疫［2］。因此，HPV16 和HPV18 E6 蛋白可作為HPV 持續(xù)感染及CIN 發(fā)生與發(fā)展的重要預(yù)警指標(biāo)，提示我們在開展HPV DNA 臨床檢測時，必要者作HPV16 和HPV18 E6 蛋白檢測，為宮頸癌的早期診斷和預(yù)防提供最新參考價值。E2 蛋白作為主要的調(diào)節(jié)蛋白，對E6 蛋白和E7 蛋白起抑制作用。大多數(shù)宮頸癌患者的HPV 基因整合進(jìn)宿主染色體DNA 并導(dǎo)致病毒E2 基因的破壞，從而導(dǎo)致E6 和E7 基因的上調(diào)。

國外一項研究篩選了103 名健康人群，檢測其體內(nèi)不同部位HPV 混合感染的情況，發(fā)現(xiàn)HPV 總患病率為68.9%，感染率(皮膚61.3%，陰道41.5%，口咽30%，腸道17.3%)，48.1%HPV 感染者存在多種HPV 亞型混合感染的現(xiàn)象［3］。免疫因素可能是HPV 混合感染長期發(fā)生的風(fēng)險因素，而短期風(fēng)險主要是多個性伴侶或活躍的性活動［4］。由于非致癌病毒可以通過干擾病毒或免疫交叉反應(yīng)來刺激/抑制共存的致癌病毒，從而促進(jìn)癌變，所以混合感染也是導(dǎo)致宮頸癌變的一個高危因素。但是，目前常用的檢測工具只能檢出導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的少數(shù)HPV 亞型。

1.2 其他病因 人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)靶向攻擊CD4+T 細(xì)胞，導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫功能受損。HIV 陽性宮頸癌占HIV感染相關(guān)性腫瘤中的14.4%，僅次于淋巴瘤而居HIV 相關(guān)性腫瘤的第二位，居女性HIV 相關(guān)性腫瘤的第一位［5，6］。提示我們在對這類患者進(jìn)行抗腫瘤治療的同時，應(yīng)采取免疫輔助治療，更好地改善其預(yù)后。

人類白細(xì)胞抗原(Human leukocyte antigen，HLA)是人類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)位于6號染色體上(6p21.31)的表達(dá)產(chǎn)物，具有高度多態(tài)性，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞間相互識別、誘導(dǎo)免疫反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能。有研究表明，HLA 的基因多態(tài)性是HPV 感染和宮頸病變的危險因素，免疫調(diào)節(jié)可能在其中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用，但仍需進(jìn)一步研究確定［7］。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HPV 相關(guān)腫瘤的發(fā)展和生殖道沙眼衣原體感染有關(guān)，其可能通過損傷宮頸黏膜屏障、降低病毒清除率、減少下生殖道抗原呈遞細(xì)胞、抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)、抗凋亡等機(jī)制，導(dǎo)致HPV 持續(xù)感染甚至宮頸癌變［8］。此外，統(tǒng)計學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，久坐的女性患CIN 的風(fēng)險增加，堅持體育鍛煉的女性患CIN 的風(fēng)險降低［9］。原因可能在于體育鍛煉能提高機(jī)體的免疫能力，從而更好地抵御HPV 的感染。因此應(yīng)當(dāng)提倡女性合理安排坐姿時間并保持終生規(guī)律的體育鍛煉。

2 免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制

機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠識別腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的腫瘤抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答，引起效應(yīng)細(xì)胞的激活和釋放一系列效應(yīng)分子，攻擊和清除腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤生長。在抗腫瘤的細(xì)胞免疫應(yīng)答中，T 細(xì)胞尤其是CD8+T(CTLs)介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)發(fā)揮著主要作用。T 細(xì)胞通過TCR 識別MHC 提呈的抗原肽，啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答。一方面通過CTL 介導(dǎo)特異性細(xì)胞裂解作用，另一方面通過Th1細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)性超敏反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體免疫功能下降，無法有效識別、清除“異己”成分或突變細(xì)胞時，就可能發(fā)生腫瘤。為探討HPV 感染對宮頸癌局部免疫功能的影響，一項研究選取醫(yī)院2004 年8 月～2010 年8 月收治并確診HPV 感染的283 例女性患者，分為宮頸癌組109 例及CIN 組174 例，對比其宮頸局部免疫功能，發(fā)現(xiàn)宮頸癌組白細(xì)胞計數(shù)、免疫球蛋白、TNF-α、INF-γ、IL-6 及IL-10 水平等較CIN 組顯著降低，提示持續(xù)HPV 感染可導(dǎo)致機(jī)體免疫機(jī)能下降，使局部免疫功能耗竭，是影響其生存質(zhì)量的主要原因［10］。

在某些情況下，腫瘤能夠通過多種機(jī)制逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊，如腫瘤細(xì)胞免疫原性下降、產(chǎn)生血清封閉因子、CD4/CD8 倒置、Th1/Th2 漂移、分泌免疫抑制因子等［11］。此外，有研究表明HPV16 E5蛋白通過影響表皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及環(huán)氧化酶2(COX-2)途徑的活性，增加宿主細(xì)胞的免疫逃避，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、減少凋亡，促進(jìn)腫瘤新生血管的形成等機(jī)制影響宮頸癌的發(fā)生與發(fā)展［12］。免疫缺陷是高危型HPV 感染持續(xù)存在的重要特點，抗原耐受、宿主防御不可逆損害、HPV 抗原特異性效應(yīng)細(xì)胞無法到達(dá)感染中心，導(dǎo)致宮頸上皮HPV 大量表達(dá)E6 和E7 蛋白。Stanley 等［13］在研究中避開感染中心，采取肌肉注射高效預(yù)防性HPV L1 VLP的方式，從而啟動強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生高濃度的L1 特定血清中和抗體，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，有效防止病毒經(jīng)上皮逃避。

3 免疫治療與預(yù)防

隨著細(xì)胞分子生物學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展，免疫治療成為了宮頸癌的一種新的治療模式。腫瘤免疫治療主要通過提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，借助生物制劑的作用，回輸免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子到體內(nèi)，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)，不僅能殺滅體內(nèi)殘存的微小癌細(xì)胞，還能防止腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。因此，無論是早期、中期還是晚期宮頸癌，都可以通過免疫治療獲得理想治療效果。腫瘤疫苗是免疫治療的重要代表，目前用于宮頸HPV 感染的疫苗主要分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗兩大類。

3.1 預(yù)防性疫苗 HPV 感染是一種全身性疾病，HPV 相關(guān)婦科惡性腫瘤的控制，關(guān)鍵在于預(yù)防。目前，接種疫苗是預(yù)防這些疾病最可靠的手段。預(yù)防性疫苗主要通過重組DNA 技術(shù)表達(dá)L1 或L1 和L2蛋白，組裝成病毒樣顆粒(Virus-like particles，VLPs)，激發(fā)體液免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生中和性抗體，特別是黏膜分泌型IgA，從而預(yù)防HPV 感染。由于VLPs 只含病毒抗原，不含病毒DNA，不會導(dǎo)致病毒感染，使用較安全。由美國FDA 認(rèn)證上市并已被世界多個國家接受的第一代預(yù)防性疫苗:Cervarix疫苗(美國葛蘭素史克公司研制，二價)，為包含HPV16、18 的VLPs;Gardasil 疫苗(美國默沙東公司研制，四價)，為包含HPV16、18、11、6 的VLPs。

3.1.1 適應(yīng)癥及副作用 Cervarix 疫苗主要用于宮頸癌前病變和宮頸癌的預(yù)防，而Gardasil 疫苗用于預(yù)防生殖器疣、不典型性病變、癌前病變及癌癥。最新全球癌癥預(yù)防設(shè)想能夠通過對感染HPV 的年輕女性接種這兩種疫苗來預(yù)防HPV 相關(guān)疾病的發(fā)生［14］。美國FDA 批準(zhǔn)男女性均可接種Gardasil 疫苗，女性注射Gardasil 疫苗可預(yù)防HPV16 型和18 型引起的宮頸癌、外陰陰道癌、肛門癌和HPV6、11 型引起的生殖器疣，男性則用于預(yù)防生殖器疣和肛門癌;但Cervarix 疫苗只用于年輕女性，用于預(yù)防HPV16 和18 型引起的宮頸癌。上述兩種疫苗上市以來，相關(guān)臨床試驗報道的大多數(shù)不良反應(yīng)事件都不嚴(yán)重，主要包括注射部位疼痛、頭痛、惡心、發(fā)熱、暈厥等，耐受性良好，且抗體效價比自然感染HPV患者顯著提高［15］。有研究分析，HPV 四價疫苗具有較高的注射不良反應(yīng)發(fā)生率，但均屬于疫苗接種常見免疫反應(yīng)［16］。Deleré 等［17］人對接種疫苗的功效進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)評價和薈萃分析，HPV16、18 疫苗接種后，長期觀察并未發(fā)現(xiàn)抗病毒能力消失，但長期保護(hù)力比短期稍弱。目前，Cervarix 疫苗和Gardasil疫苗的技術(shù)已基本成熟，但由于其價格昂貴、需低溫保存等因素，極大地限制了其在發(fā)展中國家的推廣。

3.1.2 接種方案 由美國衛(wèi)生部管轄的免疫實踐咨詢委員會(ACIP)于2014 年最新發(fā)布的HPV 疫苗指南，推薦:11～12 歲女孩應(yīng)接種HPV 疫苗(二價或四價);11～26 歲女性，未開始或未完成全程HPV 疫苗注射的應(yīng)予以免疫;11～12 歲男孩應(yīng)接種四價HPV 疫苗;13～21 歲男性，未開始或未完成全程三劑HPV 疫苗注射的，應(yīng)注射四價疫苗進(jìn)行免疫;兩種疫苗最早可提前到9 歲注射;疫苗接種方案分三次注射，第二劑與第一劑間隔1-2 個月，而第三劑在首劑注射后6 個月接種。

此外，Boxus 等［18］人用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)測量抗原-抗體反應(yīng)的親和力，發(fā)現(xiàn)二劑和三劑接種方案的抗體反應(yīng)質(zhì)量相似，對9～14 歲的女孩也可采取Cervarix 疫苗二劑接種方案。這一實驗提示，對于9～14 歲的少女，Cervarix 疫苗的臨床方案可有兩種:6 個月內(nèi)注射三劑(0、1、6 月)，或6個月內(nèi)注射兩劑(0、6 月)。

3.1.3 第二代預(yù)防性疫苗 隨著第一代HPV 預(yù)防性疫苗技術(shù)的成熟，第二代疫苗也已進(jìn)入臨床試驗，其主要靶向HPV L2，可誘導(dǎo)更多的中和抗體，進(jìn)而阻止更多HPV 亞型的感染［19］。然而，優(yōu)化L2 抗原決定簇使其更好的被免疫系統(tǒng)識別以及降低生產(chǎn)和銷售成本，是目前設(shè)計第二代疫苗的難題。在三期臨床研究中，Merck 等［20］人最新研究的HPV 疫苗V503 能預(yù)防97%高分期、癌前病變的外陰、陰道、宮頸疾病(由HPV31、33、45、52、58 亞型導(dǎo)致);該疫苗對HPV6、11、16、18 亞型也有效，甚至效果比現(xiàn)有的Gardasil 疫苗更有效，能通過誘導(dǎo)中和抗體來預(yù)防感染，是監(jiān)視疫苗生產(chǎn)、效能以及誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的有力工具。提示我們應(yīng)該在目前疫苗的基礎(chǔ)上，重組更多的致瘤性HPV 亞型(HPV31、33、45、52、58型)，即構(gòu)建九價疫苗，從而擴(kuò)大相關(guān)腫瘤的預(yù)防范圍，使其更好地為臨床服務(wù)。但由于該疫苗還處在三期臨床研究，所以相關(guān)的安全性問題尚缺乏數(shù)據(jù)支持。

3.2 治療性疫苗 由于預(yù)防性疫苗對已感染HPV人群無效，因此研制HPV 治療性疫苗成為近年來相關(guān)疾病研究領(lǐng)域的熱點。HPV 治療性疫苗的主要類型包括:HPV 載體疫苗、多肽疫苗/蛋白疫苗、基因疫苗、細(xì)胞疫苗等。由于高危型HPV 的E6、E7蛋白是公認(rèn)的轉(zhuǎn)化蛋白及腫瘤排斥抗原，在宮頸癌組織中有較高的表達(dá)，故成為研究最多的靶抗原。

3.2.1 作用機(jī)制 載體疫苗用有效的病毒或細(xì)菌作為載體，融合HPV 靶抗原，注入機(jī)體內(nèi)后可產(chǎn)生特異性的CTL 反應(yīng)，從而削減腫瘤細(xì)胞;具有高度免疫原性和載體類型可選擇性等優(yōu)點。多肽疫苗/蛋白疫苗是將HPV 靶抗原與人HLA 型相配的多肽片段直接輸注到體內(nèi)以誘導(dǎo)CTL 反應(yīng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞;具有特異性高、安全性強(qiáng)和易于生產(chǎn)的優(yōu)點，但其免疫原性較弱且具有HLA 限制性。基因疫苗是把編碼特定抗原的基因克隆到真核質(zhì)粒表達(dá)載體上，然后將重組的質(zhì)粒DNA 直接注射到體內(nèi)，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗原特異的免疫反應(yīng);制備簡單、性質(zhì)穩(wěn)定，且無MHC 限制性，可反復(fù)免疫，但其免疫原性較弱。細(xì)胞疫苗，如樹突狀細(xì)胞(DC)疫苗，荷載HBV 靶抗原，可表達(dá)高水平的MHC 分子和B7、CD40 等共刺激分子，啟動CD4+和CD8+T 細(xì)胞反應(yīng)。楊愛珍等［21］人解讀美國FDA 行業(yè)指南的主要內(nèi)容并指出:腫瘤治療性疫苗的作用機(jī)制不同于細(xì)胞毒藥物，其特殊之處在于誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)須經(jīng)一定的時間，才能轉(zhuǎn)化為臨床效應(yīng);并且復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者通常都接受了多輪治療，可能影響免疫系統(tǒng)，降低疫苗療效。因此是選擇晚期腫瘤患者，還是選擇少瘤負(fù)荷或緩解期無明顯殘留灶的患者，需要我們權(quán)衡其中的利弊。

可見，現(xiàn)階段HPV 治療性疫苗的發(fā)展仍面臨著一些挑戰(zhàn)。首先，不同于HPV 預(yù)防性疫苗，治療性疫苗需要在機(jī)體刺激出有效細(xì)胞免疫應(yīng)答才能發(fā)揮作用。DC 作為一種抗原提呈細(xì)胞，是體內(nèi)唯一能激活T 細(xì)胞免疫的細(xì)胞。如果HPV 感染部位缺乏細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可妨礙DC 細(xì)胞的活化和成熟，從而抑制正常細(xì)胞免疫應(yīng)答的激發(fā)，所以在HPV 相關(guān)腫瘤局部增加DC 數(shù)量可明顯抑制腫瘤進(jìn)展。但使HPV 相關(guān)腫瘤能逃避機(jī)體免疫攻擊，所以這一技術(shù)的成熟仍有待深入評估才能獲得新的突破。其次，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)產(chǎn)生的免疫抑制也是目前宮頸癌免疫治療面臨的瓶頸。CD4+CD25+Foxp3+Treg在維持自身抗原的免疫耐受中起重要作用。有研究報道，CIN 和宮頸癌患者外周血中Treg 水平增高，可導(dǎo)致免疫功能障礙，清除HPV16+宮頸癌患者體外CD25+T 細(xì)胞可使抗HPV16 E6 和E7 蛋白T 細(xì)胞應(yīng)答增加［22］。這對宮頸癌治療性疫苗今后進(jìn)一步的研制有著重要意義。

3.2.2 臨床研究新進(jìn)展 目前有一些治療性疫苗已用于臨床前期及臨床試驗，并在臨床前期顯示了極好的有效性。雖然在最初臨床試驗中很少獲得成功案例，但近期研究獲得了一些較好成果。有研究者對VGX-3100(經(jīng)EP 產(chǎn)生的HPV DNA 疫苗)的安全性、耐受性和免疫原性進(jìn)行評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VGX-3100 疫苗的安全性和耐受性良好，不僅能誘導(dǎo)強(qiáng)烈而持久的體液免疫反應(yīng)，而且能誘導(dǎo)有效的HPV 特異性Th1 細(xì)胞免疫反應(yīng)，促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞向CTL表型轉(zhuǎn)化，提示VGX-3100 可使高危HPV 血清型產(chǎn)生有力的免疫反應(yīng)，有助于消除HPV 感染性細(xì)胞和促進(jìn)發(fā)育不良細(xì)胞的逆轉(zhuǎn)［23］。2014 年6 月，生物科技公司Inovio 制藥宣布其旨在消除宮頸癌癌前病變的試驗藥物VGX-3100 在中期試驗中達(dá)到主要終點，該公司的數(shù)據(jù)表明，用藥患者中，49.5% 的CIN2/3 患者可恢復(fù)至CIN1 水平甚至疾病信號消失，相比之下，安慰劑組的這一比例為30.6%，這一結(jié)果具有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義。

Sugiyama 等［24］人的前期研究結(jié)果顯示接受過放療的局部晚期宮頸癌患者使用低劑量(0.2 microg)的免疫調(diào)制劑Z-100 比使用高劑量(40 microg)獲得更好的總生存期(OS)，此次他們進(jìn)行了一項以安慰劑為對照的三期臨床雙盲隨機(jī)試驗:將249 位IIB-IVA 期宮頸鱗癌病人隨機(jī)分配并按計劃給予Z-100 0.2 microg(Z 組)或安慰劑(P 組)，觀察總生存期(OS)、無瘤生存和毒性，發(fā)現(xiàn)死亡事件發(fā)生極其慢于預(yù)期，雖然統(tǒng)計功效低于預(yù)期(兩組的存活率比預(yù)期的高)，但是Z-100 能改善局部晚期宮頸癌的總生存期。Phippen NT 等［25］人進(jìn)行的一項三期臨床試驗，用以評估貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性、長期或晚期宮頸癌患者的成本效益，通過比較標(biāo)準(zhǔn)化療方案和由“標(biāo)準(zhǔn)療法+貝伐單抗”組成的實驗方案，發(fā)現(xiàn)總生存期(OS)與貝伐單抗呈正相關(guān)，并且當(dāng)每1 個質(zhì)量調(diào)整生命年增加155 美元時，在標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上增加貝伐單抗能達(dá)到共同的成效比，提示了適度降價貝伐單抗的價格或使用小劑量就能顯著改變其可購性。此外，有研究者還提出貝伐單抗聯(lián)合化療能顯著提高IVB 期、復(fù)發(fā)或者長期卵巢癌患者的緩解率、無疾病進(jìn)展存活期和總體生存期，是第一個能夠改善婦科癌癥生存期的靶向藥物，能給那些不肯接受根治性治療的患者提供更多的治療方案，并有望能改善其預(yù)后［26，27］。

Rosales 等［28］研究者為了評估MVA E2 重組痘苗病毒用于治療上皮內(nèi)瘤變伴隨HPV 感染性疾病的有效性，進(jìn)行了一項三期臨床試驗研究，試驗招募了1 176 名女性和180 名男性患者，予以局部(生殖器或者肛門)注射MVA E2 疫苗，觀察各項組織和免疫指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)1 051 名(89.3%)女性患者病變完全消除，28 名(2.4%)病變退到CIN1，另97 名(8.3%)治療后發(fā)現(xiàn)孤立的凹空細(xì)胞;男性患者所有上皮內(nèi)瘤變均完全消失;所有接受MVA E2 疫苗治療的患者均能產(chǎn)生抗體及產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)，83%患者治療后HPV DNA 消失。這些數(shù)據(jù)提示MVA E2 疫苗是治療性疫苗極好的代表，局部應(yīng)用可激活免疫系統(tǒng)并使上皮內(nèi)瘤變病變消退?，F(xiàn)階段國內(nèi)外已經(jīng)開展HPV 治療性疫苗的臨床研究，試驗效果顯示著HPV 治療性疫苗的誘人前景。但在成功上市之前，HPV 治療性疫苗仍有一些亟待解決的問題，如怎樣提高疫苗的安全性和免疫原性等。

4 結(jié)語

綜上所述，宮頸癌病因復(fù)雜，但與HPV 的關(guān)系明確;以疫苗為代表的免疫治療雖然正在進(jìn)行臨床前或臨床試驗，但都朝著良好的方向不斷發(fā)展。在不久的將來，治療性疫苗的現(xiàn)有難題得到攻克之后，將對宮頸癌的預(yù)后產(chǎn)生重大改善;而預(yù)防性疫苗也不斷擴(kuò)大對抗HPV 感染的保護(hù)范圍，有效地降低世界范圍內(nèi)宮頸癌發(fā)病幾率，使患者能更好地延長生存期和提高生存質(zhì)量。因此，隨著對宮頸癌病因和致病機(jī)制的深入探索以及疫苗制備的逐漸完善，在不遠(yuǎn)的將來子宮頸癌將能夠?qū)崿F(xiàn)全面預(yù)防和根除，將不再是全世界女性生命中的威脅。

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