鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑的作用機制及研究進展

王 麗，趙振宇，楊 晨（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院藥學部，天津 30010；.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院藥劑科，天津 30005）

近年來，有關腎臟對葡萄糖體內平衡作用的重要性獲得了廣泛重視。葡萄糖在腎臟的重吸收機制成為了研究治療2型糖尿病的新靶點。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白（SGLT）2抑制劑被證實可阻滯腎臟中葡萄糖的重吸收作用，其通過將過多的葡萄糖排泄到體外，從而達到降糖效果，且這種效果不依賴于胰島B細胞功能和胰島素抵抗。同時發(fā)現，SGLT2抑制劑還具有適度減輕體質量、降低血壓等作用。目前，其長期安全性研究和個體差異鑒定正在開展，以進一步評估其風險及獲益。鑒于其有效性和安全性數據，SGLT2 抑制劑可能為單藥治療失敗特別是因肥胖導致血糖控制不佳的2 型糖尿病患者帶來希望[1]。本文以“Sodium glucose co-transporter type 2 inhibitors”“Type 2 diabetes mellitus”“Safety”“SGLT2抑制劑”等為關鍵詞，組合檢索1995－2014 年PubMed、萬方等數據庫中關于SGLT2抑制劑的研究文獻，對其作用機制、臨床療效和安全性評價等進行綜述。結果共查詢到相關文獻125篇，其中有效文獻27篇，現綜述如下。

1 SGLT2抑制劑的作用機制

人類腎臟通過糖異生調節(jié)葡萄糖在體內的平衡。正常生理條件下，人體每天約有160～180 g葡萄糖流經腎臟，幾乎全部被近端小管重吸收，所以幾乎沒有葡萄糖從尿液中排出。隨著血漿葡萄糖濃度增加，其濾過量也隨之增加，當健康成年人血糖濃度超過11 mmol/L（200 mg/dl）時，就會出現糖尿現象[2]。有研究表明，腎臟中存在兩大類葡萄糖轉運蛋白，一類是SGLT，另一類是易化擴散的葡萄糖轉運蛋白（GLUT）[3]，前者在葡萄糖的主動重吸收中起主要作用。SGLT 蛋白主要有兩種：SGLT1是一種高親和力、低負荷量的胃腸道葡萄糖轉運蛋白，在腎小管僅有少量表達，負責吸收未被SGLT2重吸收的葡萄糖；而SGLT2 是一種低親和力、高負荷量的轉運蛋白，在腎臟近端小管大量表達，負責幾乎所有葡萄糖的重吸收，并以1∶1 的比例從管腔轉運葡萄糖和Na+到細胞內，細胞膜Na+-K+-ATP 泵使細胞內的Na+流向血液，以維持Na+的生理水平，所形成的Na+濃度差使葡萄糖源源不斷地被重吸收，細胞內的葡萄糖順濃度梯度通過轉運蛋白重回血液。

19 世紀初期，人們發(fā)現蘋果樹根皮中的根皮苷可增加糖尿水平，并被用于腎功能研究。20世紀50年代，研究發(fā)現了根皮苷抑制腎臟和小腸葡萄糖跨膜轉運的細胞和分子水平作用機制。20年后，研究人員借助顯微穿刺術，發(fā)現轉運蛋白存在于近端小管，且腎臟對葡萄糖的吸收需要Na+的參與。隨后的研究證實，根皮苷是一種葡萄糖轉運的競爭性抑制劑，與轉運蛋白的親和力比葡萄糖大。80年代，研究人員發(fā)現，根皮苷可增加胰腺切除大鼠尿液中葡萄糖濃度，使其空腹和餐后血糖恢復正常，并可逆轉第一和第二時相胰島素分泌缺陷以維持正常的血糖[4]。但其并未成為期待的治療藥物，因為根皮苷在腸道中水解成根皮素，大大降低了其口服生物利用度；同時其具有潛在的毒性且非選擇性地抑制SGLT1 和SGLT2。由此，關閉葡萄糖的重吸收過程成了治療2型糖尿病的新靶點。

近10 年來，人們對根皮苷的衍生分子進行了臨床前及臨床研究，目的是找到可選擇性抑制SGLT2 的化合物。T-1095是第一個SGLT2 抑制劑，對SGLT2 的抑制作用比SGLT1 強4倍，長期給予T-1095 可恢復糖尿病模型大鼠胰島B 細胞的胰島素分泌，減少其糖尿病并發(fā)癥[5]。然而，由于其對SGLT1 的共同抑制作用，使得人們不得不于2003 年停止了該藥的Ⅱ期臨床研究。目前，許多SGLT2 抑制劑是以根皮苷的葡萄糖苷結構為基礎進行修飾而來，其衍生化合物包括O-葡萄糖苷類、C-葡萄糖苷類、N-葡萄糖苷類及非葡萄糖苷類等，代表化合物有達格列凈、坎格列凈、依帕列凈等。

2 SGLT2抑制劑的臨床應用現狀

目前，達格列凈和坎格列凈已獲準在美國和歐盟銷售；依帕列凈也獲得歐洲藥品管理局的批準；Ipragliflozin、Luseogliflozin 及Tofogliflozin已向日本藥品和醫(yī)療設備局提出上市申請，且Ipragliflozin已獲得批準。此外，一些含有SGLT2抑制劑的復合制劑目前正在進行臨床開發(fā)，如達格列凈/二甲雙胍片（5 mg/850 mg和5 mg/1 000 mg）于2014年初獲得歐盟營銷授權；單片包含達格列凈+沙格列汀、坎格列凈+二甲雙胍等的復合制劑正在進行Ⅲ期臨床試驗。此外，SGLT2抑制劑用于1型糖尿病患者的臨床研究也正在開展，治療效果將陸續(xù)公布。

在歐洲，達格列凈的推薦劑量為10 mg，每日1次；在美國，推薦起始劑量為5 mg，每日1次，對沒有腎損傷及需要額外血糖控制的患者可增加到10 mg，每日1次，一般要求患者腎小球濾過率（eGFR）不低于60 ml/（min·1.73 m2）[6]?？哺窳袃舻耐扑]起始劑量是100 mg，每日1次，對沒有腎損傷及需要額外血糖控制的患者可增加到300 mg，每日1次，一般要求患者eGFR大于60 ml/（min·1.73 m2）[7]。在Ⅲ期臨床試驗中，依帕列凈分別以10 mg 和25 mg，每日1 次作為單藥治療和與其他降糖藥（包括胰島素）聯合治療的劑量。

3 SGLT2抑制劑的臨床療效

3.1 控制血糖

經薈萃分析顯示，SGLT2抑制劑能顯著改善2型糖尿病患者的血糖，與安慰劑組和陽性對照組相比，患者糖化血紅蛋白（HbA1c）分別平均降低0.66%和0.06%[8]。一項為期24周的隨機雙盲對照試驗研究顯示，達格列凈10 mg組與二甲雙胍2 000 mg 組單藥的降糖效果相當，達格列凈+二甲雙胍聯用組降糖效果更加顯著，對血糖的改善作用均具有統(tǒng)計學意義[9]。多項臨床觀察顯示，坎格列凈無論是單藥或與其他降糖藥聯合治療的患者都表現出HbA1c持續(xù)降低的效果。在為期52周的隨機雙盲對照試驗中，坎格列凈300 mg 組在降低HbA1c 方面優(yōu)于格列美脲（6 mg）組及西格列?。?00 mg）組[10]。依帕列凈在降低HbA1c方面也表現出顯著療效。一項為期24周的臨床觀察顯示，依帕列凈組與對照組的HbA1c 平均降低了0.74%（10 mg劑量組）、0.85%（25 mg劑量組）和0.73%（西格列汀組）[11]。

3.2 減輕體質量

肥胖與2 型糖尿病患者的胰島素抵抗密切相關，因此，改變生活方式和控制體質量是2 型糖尿病的治療手段之一。SGLT2 抑制劑可使肥胖的2 型糖尿病患者每天丟失300～400 kcal（1 cal≈4.18J）及80～90 g葡萄糖，從而顯著地減少其體質量[12]。這與胰島素、磺脲類和噻唑烷二酮類藥物增加體質量的作用形成鮮明反差。一項為期104周的臨床研究顯示，達格列凈10 mg 與二甲雙胍聯合治療后，患者的體質量平均降低了4.5 kg；而安慰劑與二甲雙胍聯合治療后，其體質量平均減少2.1 kg。雙能X 線吸收儀顯示試驗組體質量的降低主要是由于體內脂肪的減少[13]。坎格列凈Ⅲ期臨床觀察也顯示出明顯的降低體質量的效果，只是在與磺脲類藥物聯合治療時體質量的降幅較小。在一項為期24 周的臨床觀察中發(fā)現，依帕列凈單藥治療經安慰劑校正后，患者體質量分別降低1.9 kg（10 mg 劑量組）和2.1 kg（25 mg 劑量組）；與二甲雙胍聯合治療24周后，患者體質量降低更加明顯[14]。

3.3 降低血壓

薈萃分析顯示，與其他降糖藥比較，SGLT2抑制劑收縮壓平均降低4.45 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 3 kPa）[8]。在一項為期12周的小型研究（n＝75）中，分別比較安慰劑組、達格列凈（10 mg）組和氫氯噻嗪（25 mg）組的降壓效果，24小時動態(tài)收縮壓變化經基線校正后，分別降低0.9、3.3、6.6 mm Hg[15]。數個Ⅲ期臨床數據（n＝4 158）的匯總分析表明，坎格列凈能降低患者收縮壓，并呈劑量相關性，其平均降壓幅度分別為3.3 mm Hg（100 mg 劑量組）和4.5 mm Hg（300 mg 劑量組），但與磺脲類藥物聯合使用時降壓效果不明顯[16]。在對高血壓合并2 型糖尿病患者（n＝823）24 小時動態(tài)血壓監(jiān)測中發(fā)現，依帕列凈組與安慰劑組相比患者血壓分別下降2.95 mm Hg（10 mg 劑量組）和3.68 mm Hg（25 mg劑量組）[17]。

4 SGLT2抑制劑的臨床安全性

4.1 泌尿道感染和生殖道感染

因糖尿病患者無癥狀菌尿或腎盂腎炎的風險可能高于正常人，超生理劑量的糖尿排泄使局部葡萄糖濃度進一步升高，進而可能增加泌尿道、生殖道的感染風險。達格列凈的短期及12 個雙盲對照試驗（n＝4 545）報告顯示，其生殖道感染發(fā)生率高于對照組（達格列凈組4.1%～5.7%，對照組0.9%），而泌尿道感染差別并不明顯（達格列凈組3.6%～5.7%，對照組3.7%）[18]。相似的情況在坎格列凈及依帕列凈的Ⅲ期臨床試驗中也被觀察到，且兩種感染在女性中的比例較男性更高。通常患者的感染程度為輕、中度，只需常規(guī)治療即可。

4.2 低血糖風險

SGLT2抑制劑發(fā)生低血糖事件的風險通常較低。因為當血糖較低時，葡萄糖的排泄量也隨之降低。即使是SGLT2 被完全封閉，腎臟對葡萄糖的回收也可以被SGLT1 維持。薈萃分析顯示達格列凈、坎格列凈及依帕列凈單藥治療時，幾乎不會造成嚴重的低血糖，除非合并使用磺脲類降糖藥或胰島素[19]。所以建議在聯合用藥時，應根據血糖變化適當調整胰島素及其促泌劑的劑量。

4.3 腎臟安全性及血容量不足事件

SGLT2 抑制劑使尿液中的葡萄糖含量增加，產生滲透性利尿作用及適度的降壓效果，但同時也會帶來體液丟失的安全性問題，特別是對老年人或正在服用利尿劑的患者會導致重度腎損害，但這種損害比長期使用利尿劑產生的影響小得多?；颊叻眠_格列凈10 mg，每天約額外產生375 ml 尿液。一項雙盲對照研究（n＞4 500）顯示，達格列凈組血容量不足事件發(fā)生率為0.6%～1.2%，而對照組為0.4%[20]，提示有輕度的血容量不足的風險，患者需保證充足的液體攝入。達格列凈的產品特性概要（SPC）建議：正在服用利尿劑、存在血容量不足或中、重度腎臟損害的患者禁用此藥，并對正在服藥的患者加強監(jiān)測。相似的情況也發(fā)生在坎格列凈及依帕列凈的Ⅲ期臨床觀察中，但均未見嚴重事件發(fā)生以及患者因不能耐受而退出試驗的情況。一項為期52 周的臨床觀察顯示，依帕列凈在降低eGFR的同時，還降低了患者的尿蛋白水平[21]。

4.4 靜脈血栓栓塞事件

由于血容量的減少，可能會增加血液濃縮及靜脈血栓栓塞（VET）的風險。所以在SGLT2抑制劑臨床試驗中也加強了對VET 事件的監(jiān)測。臨床觀察發(fā)現，達格列凈治療組與對照組相比，VET事件的發(fā)生率相近（0.3%）[22]；坎格列凈的Ⅲ期臨床VET 事件的發(fā)生率也較低，分別為0.2%（10 mg 劑量組）、0.3%（25 mg 劑量組）和0.2%（對照組）[23]；目前暫時沒有依帕列凈的臨床數據。

4.5 骨折風險

目前沒有證據表明，對于正常[eGFR＞90 ml/（min·1.73 m2）]或輕度腎損害[eGFR 為60～90 ml/（min·1.73 m2）]的糖尿病患者服用達格列凈會導致骨質脫鈣及增加骨折風險。但對于存在中度腎損害[eGFR 為30～60 ml/（min·1.73 m2）]的患者服用達格列凈后，骨折事件可能會大大增加，其發(fā)生率分別為4.8%（5 mg劑量組）、9.4%（10 mg劑量組）和0%（對照組）。在達格列凈與二甲雙胍聯合治療的104周臨床研究中（n＝140），未發(fā)現有臨床意義的骨轉移指標及骨密度改變[22]。在一項服用坎格列凈超過26 周的臨床試驗中，未發(fā)現有臨床意義的骨密度改變，但患者整體骨折事件發(fā)生率有所增加，分別為2.5%（100 mg 劑量組）、2.3%（300 mg 劑量組）和1.7%（對照組）。在1 1000 例服用依帕列凈的2 型糖尿病患者臨床匯總分析中未發(fā)現骨折事件的增多，發(fā)生率分別為1.6%（10 mg劑量組）、1.1%（25 mg劑量組）和1.6%（對照組）[24]。

4.6 心血管安全性

SGLT2 抑制劑的降糖、降壓及減少體質量的作用對防止心血管事件的發(fā)生看上去是有益的，但因存在液體丟失的問題又增加了一定的心血管事件的風險。目前一些大型的、長期的終點試驗正在開展，關于主要心血管事件的信息尚有限。就目前掌握的臨床數據來看，達格列凈、坎格列凈對于心肌梗死、卒中及需住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛等心血管事件的發(fā)生影響很小。同時，服用SGLT2 抑制劑患者的血脂水平變化值得我們關注。在為期26 周的對照試驗中發(fā)現，服用坎格列凈的患者低密度脂蛋白呈劑量相關性升高，與對照組相比分別升高了4.5%（100 mg 劑量組）和8.0%（300 mg 劑量組）[25]。臨床試驗顯示，達格列凈及依帕列凈對血脂水平的影響不具有臨床意義，且對甘油三酯水平還有小幅降低作用。

4.7 惡性腫瘤

數項Ⅱb及Ⅲ期臨床數據匯總分析顯示，達格列凈組與對照組所導致的惡性腫瘤的發(fā)生率相似，分別為1.4%（達格列凈組）和1.3%（對照組）[26]。但值得關注的是，達格列凈致乳腺癌及膀胱癌的發(fā)生率要高于對照組。因此，其SPC提示：達格列凈禁用于乳腺癌活動期的患者，對既往有乳腺癌病史的患者也應慎用；不推薦其與吡格列酮聯用，因為流行病學數據顯示與吡格列酮聯用時乳腺癌的發(fā)生率有所增加[27]。相似的情況也發(fā)生在使用坎格列凈的患者中。暫時沒有服用其他SGLT2抑制劑患者的相關數據。

5 結語

從作用機制上看，SGLT2 抑制劑在降低血糖方面可使患者受益，但與其他市售口服降糖藥相比，能否使患者HbA1c顯著降低、使其代謝恢復平衡且在體質量減輕等方面長期獲益，仍需要進一步考察。正常生理條件下，SGLT2 每天可重吸收90%左右的葡萄糖，即SGLT2 抑制劑理論上可使人每天排泄大約160 g 葡萄糖，然而在臨床研究中，實際排泄的葡萄糖僅達期望值的一半。目前尚不清楚產生這種結果的原因是腎小管重吸收的代償還是對轉運蛋白的不完全抑制所引起。

多數2型糖尿病患者最終因疾病的自然進展死亡，許多時候需聯用多種藥物才能達到治療目標。盡管有許多有效的治療方案，但僅有半數患者的HbA1c能控制在7%以下。通過葡萄糖的清除機制，SGLT2抑制劑給2型糖尿病的治療帶來了全新的模式。除α-糖苷酶抑制劑外，目前臨床上所有的抗糖尿病藥都是直接或間接影響胰島素水平，以達到降糖的目的。SGLT2 抑制劑給我們治療糖尿病、控制血糖提供了新的選擇。其安全性和非胰島素依賴的作用機制，使其可成為其他抗糖尿病藥的聯合用藥。隨著胰島素抵抗的發(fā)展和胰島B細胞功能的減退，特別是對低胰島素抵抗（高血糖）患者，胰島素治療的效果會慢慢降低，而SGLT2 抑制劑可對其產生很好的協同降糖作用，同時SGLT2抑制劑還可被用于控制1型糖尿病患者的餐后血糖。SGLT2 抑制劑作為一種治療2 型糖尿病的新型口服降糖藥，將會得到更廣泛的應用。

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