硫辛酸口腔崩解片的制備及質(zhì)量研究

易 蕾，程德珍（武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院，武漢 430064）

硫辛酸，亦稱α-硫辛酸，是一種八碳脂肪酸，在生物體內(nèi)合成較少，被稱為“萬(wàn)能抗氧化劑”。它能有效消除氧自由基、螯合金屬離子、再生其他抗氧化劑，是強(qiáng)效的多功能氧化應(yīng)激抑制劑，并在細(xì)胞能量代謝中發(fā)揮重要作用。其在臨床上廣泛應(yīng)用于治療肝病、糖尿病、艾滋病、牛皮癬、濕疹、帕金森氏病、風(fēng)濕病、心臟病等[1]。

隨著人類平均壽命的延長(zhǎng)以及年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致的吞咽能力下降，口服片劑給藥方式成為人們的一個(gè)關(guān)注問(wèn)題。尤其在兒科和老年醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域，對(duì)能在水中溶解或懸浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固體制劑有很大的需求，無(wú)需用水和吞咽動(dòng)作就能迅速分散或溶解的口腔崩解片就可解決這一問(wèn)題。這種劑型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，藥物可通過(guò)口腔或食道內(nèi)的黏膜吸收，生物利用度比普通片劑高，由首關(guān)代謝引起的副作用也可以減輕。與普通片劑比較，口腔崩解片有服用方便、吸收快、生物利用度高、對(duì)消化道黏膜刺激性小等優(yōu)點(diǎn)[2]。本文利用正交試驗(yàn)法篩選口腔崩解片的輔料，濕法制粒制備口腔崩解片，并對(duì)其硬度、崩解時(shí)限、溶出度、含量測(cè)定等方面進(jìn)行了質(zhì)量研究，以期開(kāi)發(fā)出制備工藝簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定的硫辛酸口腔崩解片。

1 材料

1.1 儀器

LC-10AT 型高效液相色譜儀，包括LC-10Avp 泵、SPD-10Avp 紫外檢測(cè)器、Class-vp 色譜工作站（日本島津公司）；TU-1220 型分光光度計(jì)（北京通用儀器設(shè)備公司）；YD-3型片劑硬度測(cè)試儀（天津市國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司）；ZRS-8G型智能溶出度測(cè)定儀（天津大學(xué)無(wú)線電廠）；PS-G60 型超聲波溶解儀（上海寧商超聲儀器有限公司）；DP120 型單沖壓片機(jī)（江蘇泰興制藥機(jī)械工廠）。

1.2 藥品與試劑

硫辛酸原料藥（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司，批號(hào)：20100416，純度：99.0%，藥用級(jí)）；硫辛酸對(duì)照品（中國(guó)食品藥品檢定研究院，批號(hào)：100651-201002，純度：99.3%）；硫辛酸口腔崩解片（武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院自制，批號(hào)：20140910、20140911、20140912，規(guī)格：每片300 mg）；硫辛酸片（山東齊都藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20130409，規(guī)格：每片300 mg）；微晶纖維素（MCC，上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司，批號(hào)：V120465，藥用級(jí)）；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，美國(guó)ISP 公司，批號(hào)：61692-39，藥用級(jí)）；低取代羥丙甲纖維素（L-HPC，批號(hào)：20120413，藥用級(jí)）和硬脂酸鎂（批號(hào)：20120921，藥用級(jí)）購(gòu)自浙江湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCMC-Na，批號(hào)：20120930）和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉（CCMS-Na，批號(hào)：20120411）均購(gòu)自安徽山河藥用股份有限公司；甘露醇（河北華旭藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20120616，藥用級(jí)）；磷酸、磷酸二氫鉀（廣州化學(xué)試劑廠，分析純）。

2 方法與結(jié)果

2.1 口腔崩解片的制備[3]

根據(jù)處方稱取MCC、PVPP、L-HPC，研細(xì)，混合均勻，過(guò)100目篩；采用濕法制粒壓片法，將硫辛酸與10%填充劑、內(nèi)加崩解劑加適量蒸餾水制成軟材，20 目篩制粒，室溫放置干燥后，整粒；最后將整粒后的干顆粒與外加崩解劑、0.1%潤(rùn)滑劑混勻，壓片?？刂泼科|(zhì)量為0.6 g，含硫辛酸300 mg。

2.2 崩解劑的選擇

2.2.1 單因素試驗(yàn) 以MCC為基礎(chǔ)崩解劑，再分別與PVPP、L-HPC、CCMC-Na、CCMS-Na 兩兩配伍（比例7∶3）后作為硫辛酸口腔崩解片的崩解劑[4-5]，按2010年版《中國(guó)藥典》（二部）中測(cè)定方法[6]測(cè)定各種所制崩解片的崩解時(shí)間[口腔崩解片為固體速釋制劑，美國(guó)FDA規(guī)定其崩解時(shí)間為30 s內(nèi)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（SFDA）要求60 s 內(nèi)[7]]、10 min 溶出度和崩解時(shí)的外觀變化。崩解劑的篩選結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 崩解劑的篩選結(jié)果（n＝6）Tab 1 Results of screening disintegrating agent（n＝6）

從表1 可知，4 種組合崩解劑中，以MCC 與PVPP、L-HPC配伍較為理想，3項(xiàng)考察指標(biāo)符合口腔崩解片的要求。

2.2.2 正交試驗(yàn) 以MCC、L-HPC、PVPP 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為因素A、B、C，崩解時(shí)間為指標(biāo)，采用3 因素3 水平正交試驗(yàn)篩選硫辛酸口腔崩解片的崩解劑組成。因素與水平見(jiàn)表2，正交試驗(yàn)安排與結(jié)果見(jiàn)表3，方差分析結(jié)果見(jiàn)表4。

表2 因素與水平Tab 2 Factors and levels

表3 正交試驗(yàn)安排與結(jié)果Tab 3 Design and results of orthogonal test

表4 方差分析結(jié)果Tab 4 Results of variance analysis

從表3、表4 可知，各因素對(duì)崩解時(shí)間的影響程度為A＞C＞B。最優(yōu)處方為A3B3C3，即：70%MCC+10%L-HPC+20%PVPP。

2.3 填充劑和潤(rùn)滑劑的選擇

確定崩解劑后，選用甘露醇、乳糖、山梨醇3種水溶性填充劑（用量10%）和不同的潤(rùn)滑劑（用量0.1%）硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸鎂微粉硅膠混合物（1∶1）進(jìn)行考察，以其流動(dòng)性、可壓性和片劑的外觀、口感、崩解時(shí)間等為指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表5。

從表5 可知，以甘露醇+硬脂酸鎂制得的口腔崩解片流動(dòng)性好、可壓性強(qiáng)、外觀光潔度好，口味甘甜、無(wú)沙礫，崩解時(shí)間為25 s。因此，選用甘露醇為填充劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑。

2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4.1 外觀和口感 按最優(yōu)處方MCC 167.58 mg、L-HPC23.94 mg、PVPP 47.88 mg、甘露醇60 mg、硫辛酸300 mg、硬脂酸鎂0.6 mg，制備3批硫辛酸口腔崩解片，進(jìn)行質(zhì)量檢查。3批樣品片面光潔且口感良好，其余各項(xiàng)指標(biāo)均符合質(zhì)量要求，表明優(yōu)選的處方合理可行，結(jié)果見(jiàn)表6。

表5 填充劑和潤(rùn)滑劑的篩選結(jié)果Tab 5 Results of screening filler and lubricant

表6 外觀和口感結(jié)果（n＝3）Tab 6 The results of appearance and taste（n＝3）

2.4.2 硬度和崩解時(shí)間 參照2010年版《中國(guó)藥典》（二部）[3]，分別對(duì)硫辛酸口腔崩解片和市售硫辛酸片進(jìn)行片質(zhì)量、硬度和崩解時(shí)間的測(cè)定。結(jié)果，硫辛酸口腔崩解片和市售硫辛酸片的片質(zhì)量分別為（0.59±0.05）、（0.61±0.04）g，硬度分別為（20.32±0.16）、（20.41±0.20）kg，崩解時(shí)間分別為（23.5±0.4）、（67.1±1.2）s（n＝20）。經(jīng)兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，兩者的崩解時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.4.3 溶出度測(cè)定 參照2010 年版《中國(guó)藥典》（二部）附錄ⅩC 溶出度測(cè)定法的槳法[3]。溶出介質(zhì)為蒸餾水，體積為500 ml，轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為（37±0.5）Ⅹ。依法操作，取硫辛酸口腔崩解片和市售硫辛酸片各6片，分別在5、10、15、20、30、60 s及2、3、4、5、6、7、8 min時(shí)，取樣5 ml，同時(shí)補(bǔ)充同溫同體積的新鮮溶出介質(zhì)。樣品液用0.45 μm 濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液進(jìn)樣，分別測(cè)定硫辛酸口腔崩解片和硫辛酸片的溶出度。硫辛酸口腔崩解片與硫辛酸片的溶出度曲線見(jiàn)圖1。

圖1 硫辛酸口腔崩解片與硫辛酸片的溶出度曲線（n＝6）Fig 1 The dissolution curve of Lipoic acid orally disintegrating tablets and Lipoic acid tablets（n＝6）

從圖1可知，在3 min時(shí)，硫辛酸口腔崩解片的累積溶出度達(dá)101.49%，而市售片僅為60.47%；直到8 min 時(shí)，硫辛酸片的累積溶出度才達(dá)103.07%。由此可見(jiàn)，在相同時(shí)間內(nèi)，口腔崩解片的溶出度明顯大于硫辛酸片，兩者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4.4 含量測(cè)定 采用高效液相色譜法測(cè)定口腔崩解片中硫辛酸的含量[8-9]。色譜柱為C18（250 mm×4.6 mm，5μm），流動(dòng)相為0.05 mol/ml磷酸二氫鉀溶液（磷酸調(diào)pH至2.5）-乙腈（1∶1，V/V），流速為1.0 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為220 nm，柱溫為25 ℃，進(jìn)樣量為10 μl。對(duì)制得的3批硫辛酸口腔崩解片進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果占標(biāo)示百分含量分別為95.90%、96.51%、96.62%，RSD分別為0.30%、0.76%、0.24%（n＝3）。

3 討論

硫辛酸在臨床上多應(yīng)用于糖尿病、神經(jīng)內(nèi)科疾?。ㄈ缗两鹕喜。┑嚷约膊〉闹委煟@類患者多為老弱體殘患者，或多或少存在藥物治療的依從性差，而開(kāi)發(fā)口腔崩解片可以提高這類人群的用藥依從性，減少某些患者的吞咽困難，保證了藥物的治療效果[10-11]。

口腔崩解片為固體速釋制劑，崩解時(shí)間、溶出度為其主要檢測(cè)指標(biāo)，美國(guó)FDA規(guī)定其崩解時(shí)限為30 s內(nèi)，SFDA要求60 s 內(nèi)[6]。崩解劑是關(guān)鍵性的輔料，本文最終篩選得70%MCC+10%L-HPC+20%PVPP 聯(lián)合使用作為崩解劑，制得片劑的崩解時(shí)限、溶出度符合要求。崩解劑以MCC 為主，MCC 的流動(dòng)性和可壓性好，壓制的片劑硬度高且極易崩解，這是因?yàn)镸CC具有海綿狀多孔管狀結(jié)構(gòu)，遇水后在毛細(xì)管作用下，水分子迅速進(jìn)入片劑內(nèi)部，促使片劑快速崩解。同時(shí)加入適量的L-HPC和PVPP，兩者都有較高的毛細(xì)管活性和較強(qiáng)的水合能力，吸水量和吸水后的溶脹體積可比吸水前高出5 倍[12]，使硫辛酸口腔崩解片遇水后能迅速吸收、快速溶出。當(dāng)其內(nèi)部溶脹力超過(guò)片劑硬度時(shí)，片劑會(huì)很快崩解，故在3 min時(shí)，其體外溶出度可達(dá)101.49%；相反市售硫辛酸片因其崩解時(shí)間較長(zhǎng)，在8 min時(shí)才達(dá)到最大溶出度。

本文通過(guò)濕法制粒后壓片制成硫辛酸口腔崩解片，并從硬度、崩解時(shí)間、溶出度、含量測(cè)定等方面進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)，為本品的臨床應(yīng)用和工業(yè)化生產(chǎn)提供了依據(jù)。

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