新型危險(xiǎn)因素對(duì)2型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的影響

徐清華劉懷珍宋麗麗

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

新型危險(xiǎn)因素對(duì)2型糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的影響

徐清華1劉懷珍2宋麗麗2

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

2型糖尿是一組以高血糖為特征的糖、脂代謝紊亂性疾病，動(dòng)脈粥樣硬化是2型糖尿病的常見(jiàn)合并癥。動(dòng)脈粥樣硬化傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素包括高血糖、高血壓、高血脂、胰島素抵抗等，近年來(lái)隨著臨床研究的深入，多種新型的危險(xiǎn)因素不斷被發(fā)現(xiàn)，探討2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制并給予早期干預(yù)治療，對(duì)阻止或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，減少心、腦血管并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。本文通過(guò)對(duì)新型危險(xiǎn)因素相關(guān)文獻(xiàn)的整理，為臨床防治、延緩2型糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展提供參考。

2型糖尿??；動(dòng)脈粥樣硬化；新型危險(xiǎn)因素；研究進(jìn)展

2型糖尿?。═ype 2 diabetes，T2DM）是一組以高血糖為特征的糖、脂代謝紊亂性疾病，糖尿病大血管病變是糖尿病患者主要的致死和致殘因素［1］。相關(guān)文獻(xiàn)［2］報(bào)道顯示，糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化為非糖尿病患者的11倍，平均年齡比后者提前10倍，80%糖尿病患者死于大血管并發(fā)癥。2型糖尿病大血管病變主要包括主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦基底動(dòng)脈、腎動(dòng)脈及周圍動(dòng)脈等動(dòng)脈粥樣硬化，基本病理改變是中等及以上動(dòng)脈的粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的形成。AS是一種慢性病理改變過(guò)程，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及血脂異常、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、血管內(nèi)皮損傷、血管重構(gòu)、氧化應(yīng)激及中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)能量代謝平衡的調(diào)節(jié)等多個(gè)方面，主要表現(xiàn)為各種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的內(nèi)膜的粥樣化和纖維化，并同時(shí)伴有動(dòng)脈中層的變性及鈣化。AS對(duì)人體的影響是廣泛的，其中以心腦血管動(dòng)脈危險(xiǎn)性最大，后果最為嚴(yán)重。2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化既有共同的發(fā)病基礎(chǔ)，同時(shí)2型糖尿病也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。因此，探討2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制并給予早期干預(yù)治療，對(duì)阻止或延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，減少心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。

高血糖、胰島素抵抗、高血壓、低密度脂蛋白等作為AS發(fā)生的危險(xiǎn)因素已被臨床研究所證實(shí)，但隨著研究的深入，傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素已不能滿足臨床需求，多種新型危險(xiǎn)因素在臨床工作中不斷被發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用。本文對(duì)以下幾種危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1 高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸的代謝中間產(chǎn)物，當(dāng)與Hcy代謝有關(guān)的N5N10-亞甲基四氫葉酸還原酶和胱硫醚-β-合成酶的基因突變，酶活性下降，也可引起高同型半胱氨酸血癥。國(guó)內(nèi)學(xué)者［3］通過(guò)比較218例糖尿病及糖尿病伴腦梗死患者Hcy水平，發(fā)現(xiàn)糖尿病伴腦梗死組和單純糖尿病組的Hcy、hs-CRP和IMT的水平較正常對(duì)照組明顯升高，且糖尿病伴腦梗死組較單純糖尿病組升高水平更為明顯。覃玉忠等［4］研究發(fā)現(xiàn)冠心病 （coronary heart disease，CHD）患者血清中同型半胱氨酸水平隨著病情逐漸加重而升高，同型半胱氨酸可反映CHD患者冠狀動(dòng)脈病變程度。高Hcy血癥導(dǎo)致血管損害的效應(yīng)是多方面的，主要包括以下三個(gè)途徑：①Hcy自身具有氧化作用，產(chǎn)生的氧化自由基引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使內(nèi)皮通透性增高，不再具有防止脂蛋白及其氧化產(chǎn)物進(jìn)入內(nèi)膜下的作用，Hcy促進(jìn)脂蛋白在內(nèi)膜下沉積，誘導(dǎo)脂紋的形成；②可以與內(nèi)皮來(lái)源的NO反應(yīng)生成S-亞硝基，誘導(dǎo)NO的失活，降低NO的生物利用度，使內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)表面氧化的抵抗力減弱而受到損傷［5］；③高Hcy水平直接誘導(dǎo)血管平滑肌增殖，以信號(hào)傳導(dǎo)的方式干擾平滑肌細(xì)胞的功能，同時(shí)Hcy活化形式促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，從而促進(jìn)血小板性粘附、聚集和血栓形成，與apoB形成致密復(fù)合物，被巨噬細(xì)胞吞噬后引起血管壁脂肪堆積，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，是胰島素增敏以及組織抗炎的關(guān)鍵調(diào)節(jié)激素［6］。陳燕銘等［7］通過(guò)觀察125例T2DM患者發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者血清脂聯(lián)素水平明顯低于對(duì)照組，隨著糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化病變程度加重其血清脂聯(lián)素的濃度更低。APN對(duì)AS影響是多方面的：首先APN能夠提高CD36的轉(zhuǎn)位、脂肪酸的攝取以及胰島素刺激的葡萄糖的轉(zhuǎn)移和Akt的磷酸化［8］，改善細(xì)胞代謝；其次抑制eNOS的產(chǎn)量而降低NO的過(guò)度生成，減輕氧化/硝化應(yīng)激對(duì)血管內(nèi)皮的損傷；最后APN使環(huán)加氧酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）的合成增加，從而使COX-2依賴的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的合成增加，達(dá)到減輕損傷的目的。

脂聯(lián)素、胰島素抵抗、血紅素加氧酶-1（Heme oxygenase-1，HO-1）和高血壓之間存在著密切聯(lián)系。李瑩等［9］研究中表明血清APN水平表達(dá)越高，血紅素加氧酶-1的表達(dá)也隨之升高，說(shuō)明二者之間存在一定的關(guān)聯(lián)。周淑嫻等［10］研究證實(shí)隨著血壓水平的升高，血清脂聯(lián)素水平逐漸降低，炎癥標(biāo)志物水平逐漸升高，胰島素抵抗程度加重。其機(jī)制可能為：APN通過(guò)上調(diào)腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosinemonophosphate-activated protein kinase，AMPK）的活性來(lái)增加胰島素的敏感性和抑制TNF-α信號(hào)傳導(dǎo)，改善胰島素抵抗。銜接因子蛋白（adaptor protein，APPL1）介導(dǎo)了脂聯(lián)素的胰島素增敏途徑，而同時(shí)脂聯(lián)素通過(guò)APPL1信號(hào)通路保護(hù)缺血/再灌注心肌。

3 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）是一類鋅離子依賴性蛋白水解酶，主要降解細(xì)胞外基質(zhì)，與血管內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)浸潤(rùn)、平滑肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)增殖、血管重構(gòu)、血栓形成等有關(guān)。王瑤等［11］通過(guò)觀察單純2型糖尿病組、合并大血管病變組各40例，比較其與正常人血清MMP-9水平。結(jié)果顯示與正常對(duì)照組相比，單純2型糖尿病已表現(xiàn)出基質(zhì)金屬蛋白酶9升高，說(shuō)明糖尿病患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶9水平增高可先于大血管病變的發(fā)生，基質(zhì)金屬蛋白酶9在的糖尿病大血管病變發(fā)生、發(fā)展中起一定作用。在動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程中，細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）重建是AS病變血管重構(gòu)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。ECM發(fā)生降解，使成纖維細(xì)胞突破蛋白多糖和膠原構(gòu)成的致密網(wǎng)孔以及周圍組織屏障，向內(nèi)膜遷移增殖，分泌大量膠原纖維，形成斑塊［12］。MMP-9是降解ECM關(guān)鍵酶之一，通過(guò)蛋白水解酶活化對(duì)Ⅳ膠原起到降解作用，而Ⅳ膠原主要分布于基底膜中，其結(jié)構(gòu)遭到破壞可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。同時(shí)，MMP-9促進(jìn)巨噬細(xì)胞的侵襲，使纖維帽變薄易破裂，穩(wěn)定性下降。

MMP-9和PPARγ、脂聯(lián)素、Hcy等多種危險(xiǎn)因素有著密切聯(lián)系。血管平滑?。╒ascular smooth muscle cells，VSMC）增殖并向內(nèi)膜下遷移，是導(dǎo)致AS產(chǎn)生的重要機(jī)制之一，MMP-9水平的升高，促進(jìn)血管平滑肌發(fā)生這一變化。PPARγ激動(dòng)劑能選擇性抑制佛波脂誘導(dǎo)的血管平滑肌MMP-9的表達(dá)，干擾細(xì)胞外基質(zhì)降解從而抑制血管平滑肌遷移［13］。Hcy通過(guò)激活蛋白激酶C促進(jìn)相關(guān)基因的表達(dá)，使VSMC增生，其作用與MMP-9相互協(xié)同。同時(shí)Hcy可通過(guò)誘導(dǎo)VSMC分泌MMP-9作用，進(jìn)一步促進(jìn)平滑肌增生和遷移。

4 頸動(dòng)脈內(nèi)膜－中層厚度

頸動(dòng)脈是動(dòng)脈粥樣硬化最常見(jiàn)受累的血管之一，該血管位置表淺而容易檢測(cè)，可作為斑塊研究的最佳部位。頸動(dòng)脈是腦部血供的主要通路，頸動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊形成和腦卒中的發(fā)生有密切的關(guān)系［14］。頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度增加是頸動(dòng)脈早期硬化的標(biāo)志，是心肌梗死、腦卒中發(fā)生的有效預(yù)測(cè)因子。宋秀霞等［15］觀察106例T2DM患者發(fā)現(xiàn)：糖尿病患者合并大血管疾病危險(xiǎn)因素增多，且隨著危險(xiǎn)因素聚集性的增加，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度亦增加，斑塊檢出率及鈣化率均增加，預(yù)示心腦血管疾病的發(fā)生率高。Alaee等［16］研究顯示，頸動(dòng)脈IMT＞1.2mm預(yù)測(cè)冠心病的敏感性、特異性分別為87%、43%，陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別54%、81%。通過(guò)高分辨率彩色多普勒超聲，可較為準(zhǔn)確地測(cè)定IMT，提供斑塊的形態(tài)學(xué)信息，具有無(wú)創(chuàng)傷、快速、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確度高等多種優(yōu)點(diǎn)，結(jié)合斑塊積分計(jì)算，用于早期發(fā)現(xiàn)和確診2型糖尿病大血管病變方面優(yōu)于傳統(tǒng)的心電圖、腦CT和下肢動(dòng)脈血流圖，利于臨床醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行早期干預(yù)治療［17］。

5 其他新型危險(xiǎn)因素

動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素還有很多，如T淋巴細(xì)胞通過(guò)釋放INF-γ或TNF-α，活化吸附巨噬細(xì)胞使斑塊體積逐漸增大；宋青青［18］研究發(fā)現(xiàn)中老年合并有T2DM男性血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）與內(nèi)膜-中層厚度（Intima-media thickness，IMT）、體重指數(shù)（Body mass index，BMI）、收縮壓、TG、HDL、LDL、CRP、年齡等心血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，IGF-1的降低可能預(yù)測(cè)心血管疾病的發(fā)生。呂興旺［19］等通過(guò)臨床資料回顧性研究發(fā)現(xiàn)檢測(cè)小動(dòng)脈彈性對(duì)早期發(fā)現(xiàn)血管病變具有重要的臨床意義。張俊英等［20］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)hs-CRP與心血管危險(xiǎn)因素呈正相關(guān)關(guān)系。

綜上所述，造成AS發(fā)病機(jī)制的危險(xiǎn)因素有很多，如何盡早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)干預(yù)這些危險(xiǎn)因素是臨床科研工作的重要內(nèi)容，盡早發(fā)現(xiàn)并正確認(rèn)識(shí)心血管疾病危險(xiǎn)因素，對(duì)于2型糖尿病患者預(yù)防心血管事件發(fā)生、延長(zhǎng)壽命有著重要意義。隨著臨床研究的不斷深入，各種AS新型危險(xiǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，如何有效、確切的利用現(xiàn)有研究結(jié)果指導(dǎo)臨床治療，仍需不斷探索。

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