MicroRNAs 與神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘脫失的相關(guān)研究進(jìn)展①

張雯靜 綜述 王滿俠 審校 (蘭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，蘭州 730000)

髓鞘是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的少突膠質(zhì)細(xì)胞(OL)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的施萬細(xì)胞(SC)產(chǎn)生的包裹在神經(jīng)軸突外面的脂肪組織。髓鞘的形成對(duì)于軸突的絕緣和動(dòng)作電位的傳導(dǎo)是非常重要的。相關(guān)研究表明，一系列內(nèi)在及外在的調(diào)節(jié)機(jī)制在特定方式上正性或者負(fù)性的調(diào)控著髓鞘形成細(xì)胞的分化［1-3］。MicroRNAs(MiRNAs)的發(fā)現(xiàn)揭示了新型的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，它可以控制轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的微型調(diào)控［4］。在髓鞘形成細(xì)胞中，平衡的調(diào)節(jié)機(jī)制可以有效地控制髓鞘功能的正常發(fā)揮。MiRNAs 通過OLs 及SCs所介導(dǎo)的髓鞘異常形成或相關(guān)損傷均會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降，加速神經(jīng)軸突退化，導(dǎo)致獲得性或者遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，包括:多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis，MS)、成年發(fā)作型染色體顯性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(ADLD)等［3，4］。

1 miRNAs 的生源論

1993 年，Lee 等［5］在果蠅中發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)miRNA-lin-4。MiRNAs 基因多位于與發(fā)病機(jī)理相關(guān)的染色體組區(qū)域，表明miRNA 分子可能與關(guān)鍵的細(xì)胞變化相關(guān)［6］。RNA 聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄出最早的miRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為pri-miRNA［7］。而miRNA 的成熟與Drosha 和Dicer 這兩種RNase Ⅲ相關(guān)。Drosha 和DGCR8 結(jié) 合 使 核pri-miRNA 形 成Pre-miRNAs［8］。Pre-miRNAs 通過Exportin-5 由細(xì)胞核轉(zhuǎn)至細(xì)胞質(zhì)［9］。Dicer 和TRBP 將Pre-miRNAs 剪切成長度為21～25 個(gè)核苷酸的雙鏈miRNA。雙鏈中的一股被招募、吸引加載至RNA 誘導(dǎo)沉默合體(RISC)［10］，其中一條成熟的單鏈以不對(duì)稱的方式結(jié)合到RISC上，該復(fù)合物會(huì)結(jié)合到有互補(bǔ)序列的mRNAs 上，通過調(diào)整轉(zhuǎn)錄本的穩(wěn)定性和靶mRNAs 的翻譯而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。RISC 會(huì)黏附在其目標(biāo)mRNA 的3'UTR端導(dǎo)致其退化和翻譯抑制［11］。

2 miRNAs 與少突膠質(zhì)細(xì)胞

2.1 miRNAs 保持少突膠質(zhì)細(xì)胞的特定身份 對(duì)于來源于人胚胎干細(xì)胞的OLs 不同階段的分析揭示了在OLs 譜系進(jìn)展過程中有一些起暫時(shí)調(diào)節(jié)作用的miRNAs［12］。如:miR-9 被發(fā)現(xiàn)在小鼠的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(OPC)中含量非常豐富，其目標(biāo)為編碼周圍神經(jīng)軸突髓鞘蛋白(Pmp22)的mRNA3'UTR端。即使其轉(zhuǎn)錄過程是在OLs 中進(jìn)行的，但是在OLs 中并沒有發(fā)現(xiàn)Pmp22 蛋白。同時(shí)，miR-9 對(duì)于星型細(xì)胞的膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)有抑制作用［13］。以上結(jié)果表明，像miR-9 這樣的一些miRNAs 會(huì)抑制非少突膠質(zhì)細(xì)胞譜系蛋白的相關(guān)表達(dá)，其作用就像是監(jiān)督人一樣保持著OL 的身份識(shí)別。另外一些miRNAs 的功能可能是維持髓鞘的相關(guān)結(jié)構(gòu)。如:MiR-23 是 lamin B1 的一個(gè)負(fù)性調(diào)節(jié)因子［14］。

2.2 少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化需要Dicer-1 介導(dǎo)的miRNAs 在胚胎發(fā)育的早期，OLs 譜系的發(fā)育起始時(shí)，由Olig1、Olig2 及CNP 等促使因子定向Cre 重組酶使Dicer-1 失活，會(huì)引起嚴(yán)重的脫髓鞘和運(yùn)動(dòng)障礙，包括震顫和抽搐［15，16］。Dicer-1 的缺失會(huì)導(dǎo)致OPC 增殖的明顯加速，但是在髓鞘形成時(shí)卻明顯降低。這表明，對(duì)于正常OPCs 的循環(huán)和分化，miRNAs是必不可少的。同時(shí)，Olig1-Cre 和Olig2-Cre 所介導(dǎo)的Dicer-1 缺乏的小鼠，也表現(xiàn)出脫髓鞘。前突變體的CNS 丟失了大量的髓鞘，且在產(chǎn)后三周左右會(huì)出現(xiàn)死亡，而后突變體則會(huì)表現(xiàn)出發(fā)育延遲，但到最后其髓鞘會(huì)最終修復(fù)，一種可能的解釋就是，Olig2-Cre沒有完全移除一部分未發(fā)育成熟的OLs 中的Dicer-1 的等位基因，這些OPCs 中的等位基因可以逃避Cre 酶的剪切，最終可以形成基本接近于成年人的髓鞘水平。在缺失Dicer-1 基因的PLP-creERT 轉(zhuǎn)基因成年鼠中，其會(huì)導(dǎo)致脫髓鞘和進(jìn)行性軸突變性，而致使動(dòng)物壽命縮短［17］。研究表明OL 的分化、髓鞘的保持及動(dòng)態(tài)平衡都需要miRNAs 的參與。在該實(shí)驗(yàn)中觀察到的軸突變性，表明髓鞘是具有神經(jīng)營養(yǎng)功能的。

2.3 少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育階段特異性的miRNAs 的調(diào)節(jié) 為了明確負(fù)責(zé)OL 發(fā)育各階段的特定miRNAs，有一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，成熟OLs 表達(dá)的mi-RNAs 在促進(jìn)OPC 分化的過程中起著正性作用，一些miRNAs，優(yōu)先地在成熟的OLs 中富集或是在缺失Dicer-1 突變體中下調(diào)。如，miR-219 和miR-338 在OLs 形成髓鞘的起始和成熟的OLs 中大量增長。miR-219、miR-338-5p 及miR-338-3p 的穩(wěn)定表達(dá)可以促進(jìn)OPC 分化，也可部分修復(fù)體外Dicer-1 缺失的OPCs的分化缺陷［15，16］。研究表明，miR-219、miR-338 的過量表達(dá)可促進(jìn)OLs 譜系標(biāo)志物的早熟表達(dá)［16］。在人工培養(yǎng)的OPCs 細(xì)胞中敲除這兩種miRNAs 會(huì)阻止OPC 的分化［15，16］，這表明miR-219 是OLs 分化的必須和充分條件。在PLP-CreERTDicer-1 基因敲除的小鼠中觀察脂肪酸的堆積作用［17］，表明如miR-219 類似的miRNAs 在髓鞘膜的穩(wěn)定性中也起了重要作用。

盡管miR-219 和miR-338 之間缺乏同源性，據(jù)推斷這兩種miRNAs 的目標(biāo)中有一大部分是關(guān)于OLs 負(fù)性調(diào)節(jié)的相同的基因，比如Hes5 和Sox6。兩者可以隱匿Hes5、Sox6 的3'UTR 端，且通過緩和細(xì)胞分化剎車過程協(xié)同的促進(jìn)OPC 的分化過程［18］。miRNA 介導(dǎo)的一些神經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子的抑制可能會(huì)限制神經(jīng)祖細(xì)胞分化到OLs 譜系。另外，miR-138 在OLs 的有絲分裂后期的早期則表現(xiàn)出瞬時(shí)表達(dá)，刺激了前期分化但是抑制了少突膠質(zhì)細(xì)胞的最終分化［16］。

2.4 少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的miRNAs 的控制 miR-17-92 簇編碼miR-19b 和miR-17 被證實(shí)在OLs 譜系中高聚集，包括A2B5+OPCs 和GalC+OLs［19，20］。miR-17-92 基因簇在OLs 中的定向失活可以導(dǎo)致腦部Olig2 陽性細(xì)胞25%的減少。有研究發(fā)現(xiàn)miR-19b 目標(biāo)為腫瘤抑制因子Pten。OPCs 中的miR-19b的表達(dá)導(dǎo)致Akt 信號(hào)通路、Pten 下游目標(biāo)基因的激活，且能促進(jìn)OPCs 的增殖。與這種基因簇在促進(jìn)細(xì)胞壽命中的作用一致［21］，miR-17-92 基因簇在OPCs 的存活和擴(kuò)增中起著至關(guān)重要的作用。同樣的，miRNAs 通過控制OL、阻止轉(zhuǎn)錄因子來控制其分化，同時(shí)通過特定方式促進(jìn)OPC 細(xì)胞周期循環(huán)和其壽命。

3 miRNAs 介導(dǎo)的周圍神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)

miRNAs 在SC 的發(fā)生、發(fā)展過程中是動(dòng)態(tài)變化的。有一部分miRNAs 在SC 細(xì)胞的發(fā)育中明顯增加，有一部分則在Dicer-1 缺失的突變體內(nèi)下降［22，23］。研究發(fā)現(xiàn)，在Dicer-1 突變體中，Dicer-1 等位基因重組后的超過2 周的時(shí)間內(nèi)，有幾種miRNAs的含量依然保持很高的水平［23］。這可能是由于miRNAs 超凡的穩(wěn)定性［24］或者是因?yàn)橛幸恍﹎iRNAs 的合成過程中是Dicer-1 依賴途徑的［25］。相關(guān)研究表明，在分化的SC 中，大部分上調(diào)的miRNAs是不重疊的。對(duì)于SC 的發(fā)展，miR-138 和miR-338被確定為重要的潛在因子［22］。未分化SC 上可特征性的表達(dá)Ccnd1，其通過Notch1 的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)來影響的SC 增殖，Notch1 是髓鞘形成過程中的負(fù)性調(diào)節(jié)因子［26，27］。miR-138 也 可 以 通 過 阻 止 Ccnd1 和Notch 信號(hào)通路來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和髓鞘形成過程，同時(shí)也可以作為其他髓鞘形成過程中的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。除了miR-138 和miR-338，其他的miRNAs 在SC 的分化作用中也有相對(duì)重要的作用。miR-145在Dicer-1 突變體的體內(nèi)［23］、體外［28］試驗(yàn)中被證實(shí)有適度的下降，其目標(biāo)基因是Sox-2。miR-204 在SCs 的發(fā)育過程中有所增加，但在Dicer-1 的突變體的神經(jīng)組織中是下降的，其目標(biāo)基因也是Sox-2。因?yàn)镾ox-2 是Egr2 基因和髓鞘形成的有力負(fù)性調(diào)節(jié)因子［29，30］。miR-34a 通過抑制Notch 和MAPK 信號(hào)通路能阻止細(xì)胞增殖［31，32］，與SC 的增殖和分化相關(guān)。miR-29a 被提出其抑制Pmp22 基因的早期表達(dá)。在CNS 和PNS 的研究中，miR-138 和miR-338 在發(fā)展過程中是增加的，且在Dicer-1 突變體中是急劇下降的［16，19，22，23］。相反，miR-219，一個(gè)對(duì)于OL 分化至關(guān)重要的miRNA 在SC 中卻沒有發(fā)現(xiàn)［23］，這就意味著miRNAs 在CNS 和PNS 中對(duì)髓鞘形成細(xì)胞的調(diào)節(jié)只有部分重疊。

4 miRNAs 與多發(fā)性硬化(MS)

MS 是以CNS 白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c(diǎn)，遺傳易感個(gè)體與環(huán)境因素作用發(fā)生的自身免疫性疾?。?3］。相關(guān)研究表明miRNAs 的正負(fù)調(diào)節(jié)可能是MS 發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制。相關(guān)研究已表明，miRNAs 在OL分化和髓鞘形成及維持中的重要作用，但究竟是如何將OL 和MS 聯(lián)系在一起的機(jī)制還不是很清楚。

越來越多的證據(jù)表明miRNAs 的正負(fù)調(diào)節(jié)對(duì)于疾病維持過程可能是一個(gè)重要的機(jī)制。研究表明，miR-17、miR-20a 在MS 的多種分型中都有很明顯的下調(diào)趨勢(shì)。眾所周知，miR-17、miR-20a 可調(diào)節(jié)參與T 細(xì)胞活化的多種基因［34］。在MS 和健康組的對(duì)比中，miR-145 的表達(dá)特異性可以達(dá)到89.5%，其靈敏性也高達(dá)90%［35］。miR-17-5p 是與自身免疫性疾病相關(guān)的miRNA，其在MS 的CD4 細(xì)胞中上調(diào)。miR-21、miR-106b 在所有的MS 病例中都呈現(xiàn)上調(diào)趨勢(shì)［36］。在MS 患者的B 淋巴細(xì)胞中miR-17-92 基因簇有下調(diào)趨勢(shì)。而且免疫調(diào)節(jié)劑的使用在復(fù)發(fā)緩解型中B 淋巴細(xì)胞的miRNA 的表達(dá)上有獨(dú)特的作用［37］。在MS 的病變區(qū)中，一些miRNAs 有擴(kuò)增趨勢(shì):miR-34a、miR-155、miR-326 在MS 的活躍病變區(qū)(與非活動(dòng)區(qū))被發(fā)現(xiàn)有上調(diào)趨勢(shì)。這些miRNAs 的目標(biāo)是CD47 分子的3'UTR 區(qū)。研究表明在MS 的病變區(qū)內(nèi)異常的miRNA 會(huì)減少大腦細(xì)胞中的CD47分子，這會(huì)導(dǎo)致抑制區(qū)吞噬細(xì)胞的釋放。有大約10種miRNAs 是在多發(fā)性硬化的活躍病變區(qū)明顯上調(diào)的，其同時(shí)在星形細(xì)胞中也被發(fā)現(xiàn)。miR-155 是以不同的方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，但到目前為止都沒有被分配到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的固有細(xì)胞中去［38］。

5 miRNAs 與成年發(fā)作型染色體顯性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥(ADLD)

1984 年，由Eldridge 第一次描述了該疾病，其特點(diǎn)為漸進(jìn)的和致命的神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘改變［39］。LaminB1 是由LMNB1 編碼的蛋白，過量的LaminB1的表達(dá)會(huì)通過抑制髓鞘蛋白產(chǎn)物如MBP、PLP、MOG等引起嚴(yán)重的CNS 髓鞘的丟失。LMNB1 基因的復(fù)制伴隨著mRNA 的增加及蛋白水平的改變引起嚴(yán)重的髓鞘脫失，其過度表達(dá)影響了核膜蛋白LAP2的定位和染色質(zhì)組織，也抑制了少突膠質(zhì)細(xì)胞特異性分化基因。增加的LaminB1 表達(dá)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)核膜蛋白、染色質(zhì)組織和核孔轉(zhuǎn)運(yùn)紊亂，這也導(dǎo)致了OL 不成熟的分化逃逸。miR-23 作為一個(gè)LaminB1 的負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白，其可以改善細(xì)胞核內(nèi)不斷增加的LaminB1 的情況，也可以緩解由于LaminB1 升高所造成的錯(cuò)誤。以上有可能是由于髓鞘基因的轉(zhuǎn)錄減少或是髓鞘蛋白的錯(cuò)誤定位所致［14］。這樣看來，miR-23 對(duì)于髓鞘的形成及作用維持起著正性作用。新增miRNAs 與吉蘭巴雷綜合征的相關(guān)內(nèi)容。

6 結(jié)論與展望

自從發(fā)現(xiàn)miRNAs 后，其研究領(lǐng)域就在逐步擴(kuò)大，我們現(xiàn)在所知的這些分子多以基因的形式表達(dá)，并且可以調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的功能。近期的研究表明microRNAs 可能在髓鞘形成及損傷中扮演關(guān)鍵的角色。miRNAs 的相關(guān)研究又讓人們展開了對(duì)于髓鞘及神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的復(fù)雜多變的生理及病理學(xué)變化的探討。對(duì)于這些研究，我們所關(guān)注的miRNAs 的相關(guān)功能，也只是一小部分。

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