老年患者根除幽門螺桿菌治療失敗的影響因素

老年患者根除幽門螺桿菌治療失敗的影響因素

劉立坤程洪晶白煥煥孟祥偉

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科，吉林長春130021)

關(guān)鍵詞〔〕幽門螺桿菌感染；根除治療；耐藥性

中圖分類號〔〕R573.1〔

通訊作者：孟祥偉(1961-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事胃腸疾病研究。

第一作者：劉立坤(1988-)，女，碩士，主要從事胃腸疾病研究。

幽門螺桿菌(Hp)自發(fā)現(xiàn)至今已有30余年，全球人口感染率高達(dá)50%〔1〕，且有隨年齡增長而升高的趨勢，老年人組織器官衰老、血管硬化以及全身免疫功能衰退，致使胃黏膜上皮腺體萎縮、血供減少、對細(xì)菌清除率下降，導(dǎo)致Hp感染率高。Hp與消化性潰瘍、慢性胃炎伴消化不良、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤、胃癌的發(fā)生及進展密切相關(guān)。由于諸多原因尤其是細(xì)菌菌株對抗菌藥物的耐藥性，Hp根除成功率逐年下降，現(xiàn)就老年患者Hp根除治療失敗原因作一綜述。

1Hp細(xì)菌菌株特性

1.1菌株耐藥性抗生素的廣泛及不合理應(yīng)用成為導(dǎo)致Hp的耐藥主要原因，尤其在老年人群中，抗生素使用較中、青年人頻繁且時間長，耐藥更明顯。標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法是任意一種質(zhì)子泵抑制劑(PPI)加克拉霉素、甲硝唑或者阿莫西林治療。其中克拉霉素是Hp根除治療的基本藥物，其耐藥率的升高與根治失敗有很大的相關(guān)性。冀子中等〔2〕研究顯示克拉霉素在>60歲的人群中耐藥率最高。成虹等〔3〕對我國2005年16個省份共910例Hp感染病例的研究中，克拉霉素的耐藥率為27.6%。亞洲其他國家，如日本2002～2005年，克拉霉素的耐藥率由19%升至28%〔4〕，至2009年已增長至40.7%〔5〕；在韓國，其耐藥率也從2003～2005年的16.7%上升為2007～2009年的38.5%〔6〕。同樣有研究顯示至2009年美洲和歐洲克拉霉素總體耐藥率為29.3%和11.1%〔5〕，并有逐漸上升趨勢。甲硝唑是另一種被作為Hp根除治療的主要藥物，其價格便宜，在發(fā)展中國家廣泛應(yīng)用于厭氧菌及原蟲感染，近幾年我國甲硝唑平均耐藥率已達(dá)75.6%〔2〕，甚至部分地區(qū)其在各年齡段耐藥性都超過90%〔3〕，而在日本的耐藥率大約低于3.3%～12.9%〔4〕，可能與其國內(nèi)限制甲硝唑的使用有關(guān)。目前菌株對阿莫西林的耐藥率相對較低，我國阿莫西林耐藥率約為1%～5%，發(fā)達(dá)國家甚至更低，這可能與Hp對阿莫西林的耐藥機制比較特殊有關(guān)。但青霉素類藥物過敏患者對其使用有一定局限性。隨著經(jīng)典三聯(lián)療法根除率下降左氧氟沙星也越來越多地被應(yīng)用于根除治療，雖然作為二線治療藥物，但是其仍有很高的耐藥率。近年日本〔4〕和韓國〔7〕有報道左氧氟沙星耐藥率分別達(dá)14.9%及12.4%，歐洲已超過20%〔5〕，在我國曾有地區(qū)報道其耐藥率高達(dá)50.3%〔8〕，這可能與近10余年左氧氟沙星被廣泛應(yīng)用于泌尿系統(tǒng)感染的治療有關(guān)，特別是在老年人中，其使用率占有一定地位，導(dǎo)致其耐藥率的升高。

隨著在世界范圍內(nèi)Hp對抗生素耐藥的提高，Hp根除治療失敗率逐年增加，菌株耐藥性已成為根治失敗的主要原因，有研究〔2〕顯示含克拉霉素、甲硝唑的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療的174例Hp感染陽性患者中，對克拉霉素、甲硝唑均耐藥和均敏感根除率分別為84.4%和42.1%；國外也有研究對克拉霉素敏感及耐藥的根除率相差約70%〔9〕；因此為減少Hp根除治療失敗應(yīng)根據(jù)本地區(qū)耐藥情況，有條件應(yīng)行菌株培養(yǎng)藥敏實驗，斟酌選擇抗生素類型及方案。

1.2基因型及毒力因子Hp的基因型會影響抗生素的療效而改變根除治療結(jié)果，消化性潰瘍患者合并感染Hp菌株多為細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(cagA)陽性，同時空泡細(xì)胞毒素基因A(vacA)S1亞型，而非潰瘍患者為cagA陰性且vacA S2/m2亞型，故認(rèn)為S1/m1和S1/m2型菌株(多為cagA陽性菌株)較S2/m2型菌株(多為cagA陰性菌株)對治療更敏感〔10〕。Hp的主要毒力因子包括空泡毒素相關(guān)蛋白(VacA)和細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白(CagA)，這兩種毒素對根除Hp治療可能也有一定影響。有學(xué)者〔11〕認(rèn)為CagA陽性菌株較陰性者根除率高，但研究結(jié)果不盡相同，有待進一步探討。

1.3定植部位及定植密度定植在胃體、胃底部的Hp不容易被根除導(dǎo)致根除治療失敗，而在胃竇與胃體交界區(qū)的Hp可能會逃脫抗生素的作用，對抗生素不敏感〔12〕。熊漢華等〔13〕研究顯示老年患者胃體Hp感染嚴(yán)重程度增加顯著，提示隨著年齡增長，Hp感染部位上移，因此這可能成為影響老年患者根除治療失敗的重要因素。另外單獨使用抑酸劑可使Hp定植部位由胃竇向胃體轉(zhuǎn)移，這可能使隨后進行的根除Hp治療變得困難。而Hp高定植密度直接影響抗生素的最低抑菌濃度，高負(fù)荷量的Hp菌群可產(chǎn)生“生物膜效應(yīng)”，對自身起到保護作用，也可能成為根除失敗的影響因素。

1.4類球形變Hp在不利于其生長繁殖的環(huán)境中易發(fā)生球形變異，其對抗生素敏感性下降。據(jù)研究〔14〕類球形變的Hp尿素酶活性降低，對上皮細(xì)胞的黏附性降低，但仍可在胃內(nèi)定居，并且球形 Hp仍具有活性，DNA的完整性以及胃內(nèi)酸誘導(dǎo)作用均使球形Hp在體內(nèi)恢復(fù)為螺旋菌成為可能，仍具有傳染性，這都是根除治療失敗及再感染的重要原因。

2與宿主的關(guān)系

2.1患者依從性在老年患者群體中，受文化水平、居住環(huán)境、經(jīng)濟水平、職業(yè)等影響，依從性差逐漸受到研究者的重視，主要原因多與其對根除治療的重視不足，治療用藥的繁瑣及藥物產(chǎn)生副作用有關(guān)，其中藥物副作用多為腹瀉及味覺差等，雖癥狀多較輕，并未影響正常生活，但患者對副作用的恐慌可導(dǎo)致停藥〔15〕。因此臨床工作中醫(yī)生應(yīng)加強對患者進行Hp治療的宣傳教育，合理選擇治療方案，強調(diào)治療的必要性及依從性差對療效的影響，耐心解釋藥物副作用，從而增加患者對治療的配合，減少中途停藥導(dǎo)致的根除失敗。

2.2胃內(nèi)pH值及患者的基因多態(tài)性PPI已成為消化道酸相關(guān)性疾病首選藥物，對Hp的根除治療方案建立在此基礎(chǔ)上，依靠其強效的抑酸能力，提高胃內(nèi)pH值從而增強抗生素的抑菌活性，減少胃液分泌，提高抗生素藥物濃度。PPI的作用影響了根除治療效果。目前隨著基因?qū)W、分子生物學(xué)發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到大多數(shù)PPI 的代謝高度依賴細(xì)胞色素P450 同工酶CYP2C19，該酶活性存在基因多態(tài)性，可分為純合子強代謝型、雜合子強代謝型及弱代謝型。弱代謝型口服奧美拉唑的血藥濃度曲線下面積值是強代謝型的6～10倍，抑制胃酸作用更強，胃內(nèi)pH高。以依賴CYP2C19代謝途徑的PPI如奧美拉唑、蘭索拉唑為基礎(chǔ)的三聯(lián)根除方案根除率研究中，弱代謝型Hp根除率高于強代謝型〔16〕。研究認(rèn)為，選擇受該酶影響較小的埃索美拉唑(40 mg，bid.)進行根除治療，其根除率與CYP2C19基因型相關(guān)性不大〔17〕，另選用含有雷貝拉唑根除方案，其不受該酶基因多態(tài)性影響，療效穩(wěn)定，個體間差異小，有助提高根除率〔18〕。

2.3疾病類型對根除治療影響蕭樹東等〔19〕研究分析，十二指腸球部潰瘍患者中的Hp總體根除率(78.8%)要高于非潰瘍性消化不良患者(72.6%)。同樣有國外大型樣本研究分析〔20〕，患者總體Hp根除失敗率為25.8%，其中，十二指腸潰瘍患者的根除失敗率明顯低于非潰瘍性消化不良。而十二指腸潰瘍合并Hp感染多發(fā)生在青年人〔21〕，老年慢性胃炎和胃潰瘍患者合并Hp感染率高。

2.4吸煙Suzuki等〔22〕研究提示，吸煙者較非吸煙者總體根除成功率低8.4%，且對于吸煙者中非潰瘍性消化不良患者根除失敗率更高，主要與吸煙可減少胃黏膜血流量，并可刺激胃酸分泌，影響體內(nèi)代謝PPI的酶活性等有關(guān)。

2.5口腔Hp感染口腔Hp與胃Hp之間存在一定的相關(guān)性，胃Hp陽性者較陰性者有更高的口腔Hp檢出，同一個體胃與口腔Hp基因型有同源性。Song等〔23〕發(fā)現(xiàn)經(jīng)過牙周基礎(chǔ)治療和清潔口腔的患者的胃Hp根除率顯著高于未行上述處置的患者。而Hp雖在胃內(nèi)被根除，但仍能在口腔檢出，這可能與口腔Hp存在于具有獨特的生物膜結(jié)構(gòu)菌斑，難以與藥物作用有關(guān)。老年人口腔環(huán)境差，義齒的使用也增加了口腔Hp感染機會，而這也增加了自身胃內(nèi)Hp復(fù)發(fā)及再感染的風(fēng)險。

3環(huán)境因素

根除治療結(jié)束至少4 w后對患者進行Hp檢測，而在這4 w及以上時間中患者復(fù)發(fā)或再感染都是有可能的。除了與口腔Hp感染相關(guān)，同時與周圍環(huán)境關(guān)系密切，在擁擠及衛(wèi)生條件差的環(huán)境中，人群有更高的Hp感染率〔24〕?？?口和糞-口途徑被認(rèn)為是最有可能的Hp傳播途徑。有研究稱Hp血清抗體陽性者有著更高的口腔Hp檢出率，認(rèn)為這可能是Hp通過唾液傳播的結(jié)果〔25〕。另外飲用被糞便中Hp污染的水源可能引起復(fù)發(fā)或再感染，導(dǎo)致根除治療失敗。

4其他

根治Hp前PPI的使用對根除治療療效也存在一定影響。對于Hp陽性患者包括老年人規(guī)律使用PPI后繼續(xù)根除治療，根除率會有所下降，這可能與單獨使用PPI后出現(xiàn)Hp定居部位由胃竇部轉(zhuǎn)移至胃體及導(dǎo)致Hp類球形變有關(guān)。

綜上所述，影響老年人根除Hp治療失敗的因素有很多，其上消化道疾病Hp陽性率高，而胃癌及胃潰瘍的構(gòu)成比也高于中、青年人，因此應(yīng)有依據(jù)地選擇抗生素及抑酸藥物劑量、類型，個體化治療，規(guī)范治療，加強與患者溝通提高依從性，從而提高根除療效，減少根除失敗的發(fā)生。

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〔2013-07-13修回〕

(編輯馮超)