H 型高血壓的研究進(jìn)展

馬 聰 張鴻青

昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院，云南 昆明 650011

高血壓是一種常見病、多發(fā)病，嚴(yán)重威脅人類的健康，在我國人群中，高血壓患病率呈逐年增長趨勢。近年來，高同型半胱氨酸作為高血壓的一種新的危險(xiǎn)因素被納入其中［1］。因此，針對(duì)該危險(xiǎn)因素，伴有HHcy 水平即血漿Hcy≥10μmol/L 的原發(fā)性高血壓稱之為H 型高血壓［2］。本文就H 型高血壓相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以便早期發(fā)現(xiàn)并實(shí)施干預(yù)措施，對(duì)于有效控制心腦血管疾病的高發(fā)具有重要的醫(yī)學(xué)意義。

1 同型半胱氨酸的代謝

Hcy 是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸代謝途徑過程中的重要中間產(chǎn)物［3］。而蛋氨酸是人體必需氨基酸，只能通過飲食攝入體內(nèi)。Hcy 在人體內(nèi)代謝途徑主要有五種:①重甲基化途徑:Hcy 在輔因子維生素B12、甲基供體N5-甲基四氫葉酸和蛋氨酸合成酶的作用下甲基化生成蛋氨酸。甲基供體N5-甲基四氫葉酸的生成是以維生素B2為輔酶的亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)催化N5、N10-甲基四氫葉酸而形成的;②甲基化的替代途徑:以甜菜堿為甲基供體，在甜菜堿-高半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶作用下甲基化生成蛋氨酸;③轉(zhuǎn)硫化途徑:Hcy 與絲氨酸在輔因子維生素B6和β-胱硫醚合成酶(CBS)的作用下生成胱硫醚，胱硫醚再進(jìn)一步裂解為胱氨酸和α-酮丁酸，形成轉(zhuǎn)硫化途徑;④Hcy 直接釋放到細(xì)胞外液，這可能主要與蛋氨酸的濃度有關(guān);⑤Hcy 在Fe3+或Ca2+等重金屬離子的催化下，自身氧化形成。以上任一代謝途徑發(fā)生異常，都可能導(dǎo)致Hcy 代謝受阻，最終形成HHcy［4］(高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia)。

而影響血漿Hcy 水平的因素有很多，大致分為以下幾種:①遺傳因素:凡是影響Hcy 代謝途徑的因素均可導(dǎo)致體內(nèi)同型半胱氨酸升高，其中酶活性的降低及關(guān)鍵酶基因突變是影響同型半胱氨酸代謝的主要因素，亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是參與葉酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，MTHFR異常將阻礙Hcy 再甲基化，致使Hcy 增高。有報(bào)道［5-6］稱人類MTHFR 基因最常見的基因突變位置是677 位點(diǎn)C/T 突變，突變后纈氨酸取代丙氨酸，使該酶活性明顯降低，形成HHcy 血癥。②營養(yǎng)因素:Hcy 代謝必需的輔助因子是維生素B6或B12、葉酸，輔助因子缺乏能影響Hcy 的代謝，致Hcy 水平升高。③性別因素:一般情況年輕女性患HHcy的概率比男性低，而女性絕經(jīng)后Hcy 顯著升高，其原因可能與女性攝入葉酸的量比男性多，與女性雌性激素調(diào)節(jié)Hcy 正常代謝有關(guān)［7］。④環(huán)境因素:目前我國約有2 億高血壓患者，約占全球高血壓人數(shù)1/5［8］。而我國約75%高血壓患者存在高同型半胱氨酸血癥現(xiàn)象，在Hcy 平均水平及高血壓合并HHcy 比例上，我國遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于西方發(fā)達(dá)國家，具體原因目前也不得而知。可能與我國地域、人們生活習(xí)慣、飲食方式有關(guān)。⑤疾病及其他因素:某些疾病如甲狀腺功能低下、腎功能衰竭、重度貧血、癌癥(如乳腺癌及卵巢癌)等;或服用藥物如避孕藥、卡馬西平等均可導(dǎo)致HHcy，其機(jī)制是這些疾病和藥物可能影響了葉酸的吸收或含硫氨基酸的正常代謝。

2 H 型高血壓的致病機(jī)制

Hcy 是一種含硫氨基酸，具有細(xì)胞毒性。其主要的危害有:①Hcy 對(duì)血管內(nèi)皮的損傷:動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要因素是血管內(nèi)皮功能損傷。研究證實(shí)，Hcy 通過刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，促進(jìn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞附著于內(nèi)皮細(xì)胞，與白細(xì)胞介素-6 一起促進(jìn)動(dòng)脈硬化斑塊的形成［9］;②增強(qiáng)自由基的損傷作用:體內(nèi)高Hcy 水平可產(chǎn)生大量的自由基和過氧化氫，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)還通過增加內(nèi)皮反應(yīng)蛋白的表達(dá)減少谷胱甘肽歧化酶的合成，削弱細(xì)胞對(duì)自由基和過氧化氫的抵抗能力［10］;③影響脂質(zhì)代謝，促進(jìn)血管壁增生:Hcy 使低密度脂蛋白加速氧化，增加細(xì)胞內(nèi)膽固醇集結(jié)、泡沫細(xì)胞形成、血管堵塞等［11］，從而致動(dòng)脈粥樣硬化;④干擾正常的凝血系統(tǒng):Hcy 損傷內(nèi)皮細(xì)胞，并且激活血小板，增加血小板粘附聚集性，同時(shí)激活V、X、Ⅻ因子，引起體內(nèi)凝血功能紊亂，促進(jìn)血小板聚集、血栓形成［12］。

3 H 型高血壓的危害

大量研究證實(shí)，高血壓和高Hcy 在導(dǎo)致心腦血管事件上具有協(xié)同作用。根據(jù)我國對(duì)近4 萬人進(jìn)行了6年以上的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn):有高血壓或Hcy 升高的患者出現(xiàn)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)分別為血壓和Hcy 水平均正常者的3.6 倍和8.2 倍，而血壓與Hcy 同時(shí)升高的患者心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加至12.1 倍［13］。Hcy 每升高5μmol/L，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)增加33%，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%。Thom 等［14］發(fā)現(xiàn)Hcy 超過18μmol/L，高血壓的風(fēng)險(xiǎn)性增加3 倍，Hcy 增高5μmol/L，收縮壓和舒張壓分別增長0.5mmHg 和0.7mmHg。Graham IM 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，Hcy 升高合并高血壓者的血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高約11 倍。因此，臨床醫(yī)生需要重視Hcy 水平的控制，從而減少致心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

4 H 型高血壓的治療

4.1 藥物治療 針對(duì)H 型高血壓的定義及發(fā)病機(jī)制，治療上常采用降壓、降Hcy 雙管齊下的方法。目前補(bǔ)充葉酸是降低Hcy 最有效的方法。ASFAST 研究中90.5%的患者聯(lián)合降壓藥物和葉酸治療后腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降了55% (RR=0.45，95%CI:0.20～1.01)，提示高血壓患者在降壓基礎(chǔ)上同時(shí)應(yīng)用葉酸降低Hcy 可能進(jìn)一步獲益［16］。Cotlarciuc等［17］實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了補(bǔ)充葉酸可以顯著降低血漿總Hcy水平。

馬來酸依那普利葉酸片是針對(duì)我國H 型高血壓研制的新復(fù)方制劑，對(duì)心腦血管的保護(hù)具有有效性，該復(fù)方制劑選用了降低Hcy 的最佳劑量0.8mg 的葉酸［18］。薛三龍等［19］研究表明依那普利葉酸片在降壓、降低Hcy、改善高血壓患者節(jié)律性方面顯著有效，表明依那普利葉酸片除降低血壓外同時(shí)能改善血壓節(jié)律性和Hcy 狀況，可全面控制患者的危險(xiǎn)因素，且不良反應(yīng)小。查濱等［20］進(jìn)一步證明馬來酸依那普利葉酸片不僅可以顯著降低患者的血壓和血漿Hcy 水平，還能降低心腦血管事件的發(fā)生率，而且具有較高的安全性。

4.2 甜菜堿 甜菜堿是參與Hcy 再甲基化途徑的有效甲基供體。Atkinson 等［21］認(rèn)為攝入富含甜菜堿的食物或補(bǔ)充甜菜堿能夠很好地降低蛋氨酸負(fù)荷試驗(yàn)后Hcy 的含量。同時(shí)Cao 等［22］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充甜菜堿對(duì)于MTHFR 基因變異和蛋氨酸負(fù)荷引起的HHcy 效果優(yōu)于葉酸和維生素B12。

4.3 中醫(yī)治療 有研究表明［23］，痰瘀互結(jié)證高血壓患者空腹血漿同型半胱氨酸水平顯著升高，其機(jī)制可能是痰瘀互結(jié)會(huì)導(dǎo)致Hcy 在體內(nèi)蓄積，造成高Hcv 血癥和類似動(dòng)脈粥樣硬化的病變，引發(fā)中風(fēng)、冠心病等疾病，所以采取活血祛瘀等中藥方劑治療高Hcy 血癥可能會(huì)取得一定的療效［24］。

4.4 基因治療 血漿Hcy 水平升高的最根本原因是Hcy 在代謝途徑中關(guān)鍵酶的遺傳缺陷或基因突變。針對(duì)其根本原因，基因治療應(yīng)該是最有效的方法，但目前基因治療仍處在研究階段。

4.5 其他 Bhandari 等［25］研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀除具有降低血脂效應(yīng)外，還能夠下調(diào)血漿Hcy 水平。其他如異黃酮、咖啡酸及山楂顆粒等可能有降低Hcy 的作用［26］。

5 小結(jié)

高同型半胱氨酸血癥(HHcy)合并高血壓已經(jīng)是心腦血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素之一，H 型高血壓可以增加腦卒中或缺血性心臟病等心血管事件風(fēng)險(xiǎn)也是不爭的事實(shí)。2013年有學(xué)者提出了血壓控制達(dá)標(biāo)和風(fēng)險(xiǎn)管理，所以在針對(duì)H 型高血壓的治療上，應(yīng)該注重控制血壓達(dá)標(biāo)和降低Hcy 風(fēng)險(xiǎn)因素，從而對(duì)預(yù)防心、腦、腎血管事件有著重要意義。但目前對(duì)于Hcy 的代謝、致病機(jī)制研究不夠透徹，同時(shí)在臨床中依然缺乏大規(guī)模的臨床研究以及循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)其安全性、有效性及改善預(yù)后情況，以上不足有待今后的不斷研究探索，爭取早日做到預(yù)防與治療并重。

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