化藥及生化藥注射劑再注冊審查要求與注意事項(xiàng)

北京市藥品審評中心（100053）李錚 田曉娟 周宏 佟利家

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于做好藥品再注冊審查審批工作的補(bǔ)充通知》及北京市藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于藥品再注冊審查審批工作的通知》要求，北京市注射劑再注冊工作從2010年9月30日起已集中對到期注射劑品種進(jìn)行了審查。從已審查的再注冊資料來看，申報(bào)資料存在一些問題，須補(bǔ)正資料。與一般品種再注冊資料要求不同，化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑是兩類安全性風(fēng)險(xiǎn)較大的藥品品種，國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求的通知》（以下簡稱7號(hào)文）明確指出，已經(jīng)批準(zhǔn)注冊的化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑也應(yīng)參照《技術(shù)要求》進(jìn)行相關(guān)研究，并在申報(bào)再注冊時(shí)提供相關(guān)研究資料?，F(xiàn)將注射劑再注冊的審查要求與注意事項(xiàng)進(jìn)行說明與述要。

1 注射劑再注冊的基本原則

1.1 對治療類大容量化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑品種未按7號(hào)文要求開展研究工作的，不予再注冊；已開展研究工作并至少完成了無菌工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵質(zhì)量控制項(xiàng)目（如有關(guān)物質(zhì)、熱原等），證明其安全風(fēng)險(xiǎn)可控的，先予以再注冊，在批件中要求1年內(nèi)完成7號(hào)文規(guī)定的其余工作，以補(bǔ)充申請形式報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局。

1.2 除治療類大容量化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑外的品種已按7號(hào)文要求提交研究資料的，予以再注冊；尚未按要求提交完整研究資料的，先予以再注冊，在批件中要求1年內(nèi)完成7號(hào)文要求的工作，以補(bǔ)充申請形式報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局。對其中可最終滅菌工藝F0＜8的品種, 應(yīng)至少提交無菌工藝驗(yàn)證研究資料,在批件中要求1年內(nèi)完成其余工作；對可最終滅菌工藝F0＜8且未提交無菌工藝驗(yàn)證研究資料的品種，不予再注冊。

附表 注射劑再注冊審查要點(diǎn)

2 注射劑再注冊的申報(bào)資料項(xiàng)目

2.1 證明性文件 藥品批準(zhǔn)證明文件、歷次補(bǔ)充申請批件和備案情況公示結(jié)果；《藥品生產(chǎn)許可證》復(fù)印件包括正本、副本及變更頁的復(fù)印件；五年內(nèi)生產(chǎn)、銷售、抽驗(yàn)情況總結(jié)，對產(chǎn)品不合格情況應(yīng)當(dāng)做出說明。

2.2 有下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)資料或者說明：藥品批準(zhǔn)證明文件或者再注冊批準(zhǔn)文件中要求繼續(xù)完成工作的，應(yīng)當(dāng)提供工作完成后的總結(jié)報(bào)告，并附相應(yīng)資料；首次申請?jiān)僮运幤沸枰M(jìn)行IV期臨床試驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)提供IV期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告；首次申請?jiān)僮运幤酚行滤幈O(jiān)測期的，應(yīng)當(dāng)提供監(jiān)測情況報(bào)告。

2.3 注射劑核查結(jié)論 提供有關(guān)生產(chǎn)工藝和處方核查結(jié)果文件，文件中要求補(bǔ)充研究資料或提出補(bǔ)充申請的，應(yīng)提交相關(guān)報(bào)告和補(bǔ)充申請的受理通知書。

2.4 其他資料 按照7號(hào)文的要求提供相關(guān)研究資料、藥品再注冊申請表、真實(shí)性自我保證聲明、授權(quán)委托書。

3 注射劑再注冊重點(diǎn)問題

注射劑再注冊申報(bào)資料重點(diǎn)是其中的資料4“按照7號(hào)文的要求提供相關(guān)研究資料”，這部分也正是注射劑與其他品種再注冊區(qū)別最大之處。筆者分別從化學(xué)藥品注射劑和多組分生化藥注射劑兩個(gè)方面予以介紹。

3.1 化學(xué)藥品注射劑 劑型選擇的必要性、合理性：以說明形式提供。該品種劑型如為藥典所收載，應(yīng)在資料中明確指出。如非藥典所收載，應(yīng)結(jié)合該品種自身特點(diǎn)、劑型優(yōu)勢、上市使用等予以說明。

規(guī)格的必要性、合理性：以說明形式提供。該品種規(guī)格如為藥典所收載，應(yīng)在資料中明確指出。如非藥典所收載，應(yīng)結(jié)合該品種臨床使用的用法用量等予以說明。

原輔料質(zhì)量控制及來源：包括正在使用的化學(xué)原料藥的有效批準(zhǔn)證明文件、GMP證書；變更或增加原料藥來源的，應(yīng)當(dāng)提供批準(zhǔn)證明文件或備案情況公示內(nèi)容。

處方及制備工藝合理性、可行性研究，特別是滅菌工藝的選擇及驗(yàn)證研究、工藝穩(wěn)定性研究等：其中應(yīng)重點(diǎn)說明最終滅菌產(chǎn)品的F0值及無菌控制措施或非最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證措施，提交已完成的無菌工藝（無菌生產(chǎn)或滅菌）驗(yàn)證方案、數(shù)據(jù)和報(bào)告，治療類大容量注射劑品種還應(yīng)完成關(guān)鍵質(zhì)量控制項(xiàng)目（如有關(guān)物質(zhì)、熱原等）研究。

質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂中，藥品標(biāo)準(zhǔn)均需提交復(fù)印件，包括藥典標(biāo)準(zhǔn)。穩(wěn)定性研究：應(yīng)提供能夠支持該產(chǎn)品有效期的3批完整的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。非臨床安全性、五年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應(yīng)情況。

建議從4個(gè)方面予以闡述：對產(chǎn)品處方、生產(chǎn)工藝、工藝中關(guān)鍵控制點(diǎn)及其設(shè)計(jì)進(jìn)行詳細(xì)說明；提供該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證資料（針對該產(chǎn)品專屬生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告）；提供該產(chǎn)品的工藝回顧性驗(yàn)證報(bào)告（對以往生產(chǎn)該產(chǎn)品的關(guān)鍵數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析）；提供該產(chǎn)品的無菌工藝驗(yàn)證資料（無菌生產(chǎn)或滅菌的驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告）。

部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行：采用終端滅菌工藝的注射劑滅菌工藝驗(yàn)證主要包括滅菌前微生物污染水平測定、熱穿透試驗(yàn)、微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)；采用無菌生產(chǎn)工藝的小容量注射劑和凍干粉針劑的工藝驗(yàn)證包括設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測、培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證、除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證；無菌分裝粉針劑的工藝驗(yàn)證主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。

3.2 多組分生化藥注射劑 劑型及規(guī)格的合理性：以說明形式提供。該品種劑型及規(guī)格如為藥典所收載，應(yīng)在資料中明確指出，如非藥典所收載，應(yīng)結(jié)合該品種自身特點(diǎn)、劑型優(yōu)勢、用法用量等予以說明；制備工藝研究：其中應(yīng)重點(diǎn)說明最終滅菌產(chǎn)品的F0值及無菌控制措施或非最終滅菌產(chǎn)品的無菌保證措施，提交已完成的無菌工藝（無菌生產(chǎn)或滅菌）驗(yàn)證方案、數(shù)據(jù)和報(bào)告，以及關(guān)鍵質(zhì)量控制項(xiàng)目（如有關(guān)物質(zhì)、熱原等），本部分內(nèi)容同化學(xué)藥品注射劑第4項(xiàng)要求；毒滅活/去除工藝驗(yàn)證：本部分內(nèi)容為對多組分生化藥的特殊要求，主要是基于這類品種采用的動(dòng)物和/或人源性原材料可能引入病毒而制定。本部分內(nèi)容應(yīng)針對所采用原材料可能引入的病毒種類、所采用的病毒滅活/去除工藝以及相關(guān)驗(yàn)證報(bào)告予以詳細(xì)說明；質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究：須提交藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件。藥理毒理研究：5年內(nèi)藥品臨床使用情況及不良反應(yīng)情況。

雖然集中進(jìn)行的藥品再注冊工作已經(jīng)基本結(jié)束，但后續(xù)藥品再注冊申報(bào)工作將陸續(xù)開展，希望申請人能夠認(rèn)真學(xué)習(xí)藥品再注冊相關(guān)文件，提高再注冊申報(bào)資料質(zhì)量，順利高效地完成藥品再注冊工作。