結(jié)核分枝桿菌逃逸免疫殺傷機(jī)制的研究進(jìn)展

王飛雨，章 樂

·綜 述·

結(jié)核分枝桿菌逃逸免疫殺傷機(jī)制的研究進(jìn)展

王飛雨，章 樂

結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis, MTB)是典型的胞內(nèi)致病菌，感染機(jī)體后主要寄居于宿主巨噬細(xì)胞內(nèi)。巨噬細(xì)胞作為機(jī)體防御系統(tǒng)的第一道防線,可通過介導(dǎo)和調(diào)控自身及其他細(xì)胞凋亡而實(shí)現(xiàn)其免疫調(diào)節(jié)、免疫殺傷及清除病原菌的作用。MTB感染機(jī)體后可通過多種途徑使巨噬細(xì)胞不能正常凋亡，借以逃避巨噬細(xì)胞的免疫監(jiān)視及清除，繼而在體內(nèi)衍生繁殖。進(jìn)一步探討結(jié)核分枝桿菌逃逸宿主細(xì)胞的免疫殺傷機(jī)制，對(duì)宿主細(xì)胞抗結(jié)核免疫及人們更好地防治結(jié)核病具有深遠(yuǎn)影響。

結(jié)核分枝桿菌;巨噬細(xì)胞;逃逸機(jī)制

20世紀(jì)90年代以來,全球結(jié)核病的發(fā)病率全面回升，其病原菌——結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染者約占全球總?cè)丝诘娜种?，近幾年隨著耐多藥MTB和HIV混合感染的流行，使結(jié)核病控制形勢(shì)更加嚴(yán)峻，結(jié)核病已成為所有傳染病中威脅人們生命健康的頭號(hào)殺手。MTB感染機(jī)體后主要被宿主巨噬細(xì)胞吞噬，未被吞噬清除而潛伏下來的MTB也主要寄居在巨噬細(xì)胞內(nèi)。在感染過程中,MTB與宿主巨噬細(xì)胞相互作用及相互適應(yīng)，MTB可促使宿主巨噬細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)抗MTB感染的保護(hù)性免疫反應(yīng)；此外，MTB的某些菌體成分或分泌的一些分子亦可遏制宿主細(xì)胞凋亡，借以逃避宿主巨噬細(xì)胞的免疫殺傷[1]。當(dāng)前對(duì)結(jié)核病的分子發(fā)病機(jī)制了解的還不是很透徹，而進(jìn)一步研究結(jié)核分枝桿菌抗宿主細(xì)胞凋亡及其免疫逃逸途徑，有助于人們更好地認(rèn)識(shí)結(jié)核病，本文主要就近年來有關(guān)該領(lǐng)域的相關(guān)研究成果做一概述。

1 結(jié)核分枝桿菌抑制巨噬細(xì)胞凋亡的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

MTB胞壁中含有許多特殊脂類物質(zhì)(分枝菌酸、磷脂、蠟質(zhì)D等)，這種特殊的胞壁結(jié)構(gòu)賦予了MTB在宿主細(xì)胞內(nèi)寄生的能力，與此同時(shí)，MTB的致病性與它本身的一些菌體成分亦緊密相關(guān)[2]。Dao等[3]早前發(fā)現(xiàn)，甘露糖末端脂阿拉伯甘露聚糖(ManLAM)是一種大量表達(dá)于MTB細(xì)胞壁的特殊多糖結(jié)構(gòu)，可阻止巨噬細(xì)胞蛋白激酶C(PKC)的活化、下調(diào)巨噬細(xì)胞中IFN-γ和HLA-DR-A基因的表達(dá)、誘導(dǎo)TGF-β的生成，ManLAM還可激活抗凋亡通路，亦能拮抗NO的促巨噬細(xì)胞凋亡作用；此外，ManLAM對(duì)宿主巨噬細(xì)胞凋亡的遏制還存在Ca2+依賴性，ManLAM可阻止Ca2+流入胞內(nèi)，影響P53和Bcl-2的表達(dá)。致病性的MTB亦能夠分泌利用ATP的酶——二磷酸核苷酸激酶(nucleoside diphosphate kinase,Ndk),經(jīng)由P2z受體介導(dǎo),促進(jìn)MTB病原體在宿主內(nèi)的繁殖[4]。

MTB感染機(jī)體后,不同毒力的MTB在宿主巨噬細(xì)胞內(nèi)會(huì)有不同的命運(yùn)。近年研究發(fā)現(xiàn)[5]MTB強(qiáng)毒株能通過抑制或降低宿主巨噬細(xì)胞的凋亡以逃避宿主細(xì)胞的殺傷，進(jìn)而在體內(nèi)繁殖、衍生。Keane等[6]早期用非致病性的堪薩斯分枝桿菌及不同毒力的MTB感染人肺泡巨噬細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)減毒或無毒株較毒力株相比能更加明顯的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，說明毒力可能是MTB逃避機(jī)體免疫清除不可忽視的因素。隨后Riendeau等[7]用實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MTB毒力株感染宿主巨噬細(xì)胞后可通過影響巨噬細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子(TNF-A、IL-10)的表達(dá)來影響宿主細(xì)胞的凋亡；Sly等[8]發(fā)現(xiàn)MTB強(qiáng)毒株感染宿主巨噬細(xì)胞后可誘導(dǎo)抗凋亡基因Mcl-1的高表達(dá)，并證實(shí)沉默Mcl-1L基因后，巨噬細(xì)胞凋亡率較前增加。Koziel等[9]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MTB強(qiáng)毒株可阻滯細(xì)胞色素C的釋放及caspase-3的活化，亦能上調(diào)抗凋亡基因(Bcl-2、Mcl-1)的表達(dá)，其中McL-1通過維持線粒體膜的穩(wěn)定性、抑制細(xì)胞色素C的釋放、抑制某些促凋亡基因(Bax、Bak)的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)其抗凋亡作用。近年研究表明[10]存在于結(jié)核分枝桿菌RDZ區(qū)的MPT64抗原,在一些弱毒性的BCG菌株中缺失，提示MPT64抗原可能是一種毒力相關(guān)因子，其可能通過提高IL-10水平來發(fā)揮其凋亡抑制作用。

2 結(jié)核分枝桿菌的免疫逃逸機(jī)制

巨噬細(xì)胞是機(jī)體免疫防御的主要效應(yīng)細(xì)胞，其通過一系列的免疫調(diào)節(jié)作用可有效的清除寄居于其內(nèi)的MTB病原體，但仍有一部分病原體可逃避巨噬細(xì)胞的免疫殺傷，在不利于其存活的環(huán)境中衍生繁殖。MTB可通過以下幾種途徑逃逸巨噬細(xì)胞的免疫殺傷。

2.1 改變巨噬細(xì)胞的攝取方式 由于MTB細(xì)胞表面復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)，巨噬細(xì)胞需要依賴不同的受體分子參與MTB的內(nèi)化過程，這些受體主要有Toll樣受體、補(bǔ)體受體(CR)、甘露糖受體(MR)、DC-SIGN分子、Fc受體和清道夫受體[11-12]。研究表明[13]，參與巨噬細(xì)胞識(shí)別內(nèi)化MTB膜表面受體的不同，會(huì)誘發(fā)不同的炎癥反應(yīng)及胞內(nèi)活化信號(hào)，最終導(dǎo)致MTB在宿主內(nèi)的命運(yùn)出現(xiàn)差異。在這些受體中，若MTB通過MR途徑被宿主巨噬細(xì)胞識(shí)別，會(huì)致使補(bǔ)體受體所介導(dǎo)的Ca2+信號(hào)通路受到抑制，從而不能誘發(fā)宿主巨噬細(xì)胞的殺菌效應(yīng)，以促使MTB在吞噬溶酶體內(nèi)的繁殖[14]。同時(shí)MR介導(dǎo)的吞噬途徑，亦可提供一個(gè)相對(duì)溫和的初始內(nèi)環(huán)境給MTB，以增強(qiáng)其在宿主細(xì)胞內(nèi)的生存能力[15],最終躲避巨噬細(xì)胞的免疫殺傷。

2.2 阻止吞噬小體的酸化及吞噬溶酶體的形成 MTB可通過抑制吞噬小體的酸化阻止吞噬體的成熟，進(jìn)而抑制吞噬溶酶體的形成，以利于MTB在細(xì)胞內(nèi)的存活、增殖。此外，MTB細(xì)胞壁的物理結(jié)構(gòu)及其分子組成的特殊性，可使它自身的pH值仍保持中性，發(fā)揮抵制吞噬小體酸化的作用[16]。吞噬體從成熟至與溶酶體融合是一個(gè)極其復(fù)雜而有序的過程，在此過程中MTB主要通過下列幾種方式抑制吞噬溶酶體的形成。

2.2.1 結(jié)核分枝桿菌的特殊菌體蛋白作用 有報(bào)道表明[17-18]早期分泌型抗原靶6/培養(yǎng)濾液蛋白10(ESAT6/CFP10/MTSA10)和分泌型ATP1/2(secretion ATPase 1/2,SecA1/2)蛋白可通過阻止液泡GTP酶及ATP酶的積累、降低pH值，借以干擾吞噬體的成熟及其功能。另外，吞噬體中的MTB分泌的Ser/Thr蛋白激酶G(serine/threonine protein kinase G，PknG)，亦發(fā)揮了阻斷吞噬體與溶酶體融合[17]的作用。

2.2.2 三磷酸磷脂酰肌醇分子(PI3P)的作用 三磷酸磷脂酰肌醇分子(PI3P)主要定位于早期內(nèi)體和吞噬小體表面，其是巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜的重要組成成分。MTB感染機(jī)體后可破壞PI3P分子的生物合成過程,阻斷吞噬小體與溶酶體之間的正常融合[19]；其亦能分泌一種酸性磷酸酶SamP,SamP可使吞噬小體表面的PI3P分子發(fā)生水解，借以阻止吞噬小體表面PI3P分子的集聚[20]，最終達(dá)到抑制吞噬小體與溶酶體融合的目的。

2.2.3 TACO分子的募集 TACO分子(tryptophan aspartate containing coat protein)又稱Coronin1，其僅在含有活性MTB的吞噬小體中表達(dá)，MTB可通過募集宿主細(xì)胞TACO分子于吞噬體膜上來抑制吞噬體與溶酶體的融合[21]。Noble等[22]證實(shí)宿主巨噬細(xì)胞吞噬MTB后，TACO分子會(huì)很快被募集至胞內(nèi)，并在短時(shí)間內(nèi)引起大量Ca2+涌入胞內(nèi)，TACO分子感應(yīng)到胞內(nèi)Ca2+濃度變化后，引起鈣調(diào)磷酸酶蛋白的活化，從而調(diào)節(jié)吞噬溶酶體的形成。

2.2.4 早內(nèi)體標(biāo)記物的滯留 巨噬細(xì)胞吞噬MTB后，先形成早期吞噬體再募集早內(nèi)體標(biāo)記物Rab5，隨后吞噬體會(huì)將Rab5去除以募集晚內(nèi)體標(biāo)記物Rab7，一段時(shí)間作用后，吞噬體便會(huì)成熟并與溶酶體發(fā)生融合，從而獲得較高濃度的酸性水解酶以利于MTB的清除；此外，MTB亦可通過干擾這一過程借以逃避巨噬細(xì)胞的免疫殺傷。有研究表明含有MTB的吞噬體能長(zhǎng)期滯留早內(nèi)體標(biāo)記物Rab5，影響其募集晚內(nèi)體標(biāo)記物Rab7，促使吞噬體稽留在早內(nèi)體階段，以此妨礙其與溶酶體的融合[23]。

2.3 避免巨噬細(xì)胞氧依賴性殺菌系統(tǒng)的毒性效應(yīng) MTB雖可逃避溶酶體的殺傷，但活化的宿主巨噬細(xì)胞可形成呼吸暴發(fā)，生成大量代謝性自由基，借助強(qiáng)氧化和細(xì)胞毒作用有效地清除MTB[24]。研究發(fā)現(xiàn)MTB可通過以下方式抑制抗菌活化物ROS(reactive oxygen species)的毒性作用：1)MTB具有較厚的細(xì)胞壁，其細(xì)胞壁上富含的特殊成分能有效地抑制ROS[21]；2)MTB產(chǎn)生的超氧化物歧化酶(SodA、SodC)，過氧化氫酶(KatG)以及由AhpC、AhpD、SucB(DlaT)和Lpd組成的酶復(fù)合體都能夠有效抵抗ROS[25]；3)MTB的DNA結(jié)合蛋白Lsr2能直接保護(hù)其免遭ROS的毒性作用[26]。早前研究發(fā)現(xiàn)在有氧呼吸作用下截短血紅蛋白(trHbN)能催化降解NO的毒性[27]，以及由RNI系統(tǒng)產(chǎn)生的胍氨酸和一氧化氮，對(duì)MTB也有一定的殺傷和細(xì)胞毒作用，但MTB抑制RNS(reactive nitrogen species)毒性效應(yīng)的方式還不是很清楚，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步明確。

2.4 干擾巨噬細(xì)胞對(duì)刺激應(yīng)答的敏感性 巨噬細(xì)胞在抵抗MTB感染時(shí)也可作為抗原遞呈細(xì)胞發(fā)揮重要作用。巨噬細(xì)胞通過胞吞途徑將MTB抗原降解成免疫原性多肽，隨后借助主要組織相容性復(fù)合體分子(major histocompatibility complex, MHC)的作用將有效成分呈遞給特異性T細(xì)胞，此外，活化的T細(xì)胞亦能夠分泌多種細(xì)胞因子(如IL-12、IFN-γ、TNF-α等)以進(jìn)一步激活巨噬細(xì)胞吞噬殺傷能力，增強(qiáng)其抗原遞呈功能。研究表明MTB可破壞抗原提呈過程，這一干擾過程主要包括抑制抗原的加工處理、抗原肽的卸載、MHC分子與內(nèi)體的共定位等，另外，阻礙MHC-Ⅱ類分子的表達(dá)合成，可致使MTB持續(xù)阻止抗原的遞呈過程，從而逃避巨噬細(xì)胞的免疫監(jiān)視[28]。有研究者證實(shí)MTB細(xì)胞壁上能被TLR2識(shí)別的19 kD脂蛋白、Man-LAM等多種自身成分可減弱IFN-γ誘導(dǎo)的MHC-Ⅱ類分子的表達(dá)[11,29]，干擾巨噬細(xì)胞對(duì)刺激應(yīng)答的敏感性。

3 總結(jié)與展望

MTB感染的后果以及結(jié)核病是否發(fā)生都與宿主巨噬細(xì)胞緊密相關(guān)，將宿主巨噬細(xì)胞作為抵抗MTB的研究靶點(diǎn)已成為當(dāng)前的一個(gè)新走向，隨著MTB全基因組序列的公布，以及成功篩選出的諸多與MTB逃逸宿主巨噬細(xì)胞免疫殺傷相關(guān)的基因，為有效殺滅MTB以及研制更為有效的新疫苗奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。同時(shí)眾多的研究表明MTB逃逸宿主巨噬細(xì)胞的免疫監(jiān)視及清除是極其錯(cuò)綜復(fù)雜的過程，它可能由某一種逃逸機(jī)制單獨(dú)引起，亦可能是多種機(jī)制協(xié)同作用的結(jié)果，這些逃逸機(jī)制對(duì)結(jié)核病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后都有重要影響。因此了解宿主巨噬細(xì)胞在抗結(jié)核免疫過程中的作用以及明確與MTB免疫逃逸有關(guān)的殺傷機(jī)制，將有助于人們更好地尋得治療和預(yù)防結(jié)核病的新方法及新對(duì)策。

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Zhang Le, Email:1257067540@qq.com

Progress in the mechanism ofMycobacteriumtuberculosisevasion from the immune killing

WANG Fei-yu,ZHANG Le

(DepartmentofPathophysiology,KeyLaboratoryofXinjiangEndemicandEthnicDiseases,MedicalSchoolofShiheziUniversity,Shihezi832000,China)

Mycobacteriumtuberculosis(MTB) is an intracellular parasite which resides mainly within macrophages. Macrophages are the first line of body's defense system, which complete their immune regulation, immune destruction and removal of pathogenic role by mediating and regulating themselves and other cellular apoptosis. In order to escape from immune surveillance of macrophage, MTB infection can prevent macrophages from normal apoptosis by a variety of ways and survival in the body of host. The mechanisms of immune evasion byMycobacteriumtuberculosishas a profound influence on the host cells killing MTB.

Mycobacteriumtuberculosis; macrophage; evasion mechanism

國家自然科學(xué)基金(No.81260241)

章樂，Email：1257067540@qq.com

石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，石河子大學(xué)“新疆地方與民族高發(fā)病”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石河子 832000

Supported by the National Science Foundation of China (No. 81260241).

10.3969/cjz.j.issn.1002-2694.2015.06.018

R363.1

A

1002-2694(2015)06-0579-04

2014-07-30；

2014-11-28