不同劑量酒精干預(yù)腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷难芯窟M(jìn)展

李錦程，趙海蘋，羅玉敏

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，腦血管病研究室，北京 100053）

不同劑量酒精干預(yù)腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷难芯窟M(jìn)展

李錦程，趙海蘋，羅玉敏

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，腦血管病研究室，北京 100053）

酒精與腦缺血發(fā)生和預(yù)后都密切相關(guān)，用不同動(dòng)物模型研究酒精與腦缺血的關(guān)系得出的結(jié)果不盡相同。本文總結(jié)了目前常用的酒精干預(yù)腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷闹谱鞣椒?，并?duì)模型的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，為酒精干預(yù)腦缺血研究中動(dòng)物模型的選擇提供參考。

酒精；腦缺血；腦卒中；模型，動(dòng)物

有研究表明：飲酒與腦缺血相關(guān)［1，2］。Patra等分析發(fā)現(xiàn)：與不飲酒的男性相比，每天飲酒35 g以下能降低男性缺血性卒中的死亡風(fēng)險(xiǎn)，每天飲酒12 g時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)最低；對(duì)于女性，每天飲酒44 g以下能降低缺血性腦卒中的死亡風(fēng)險(xiǎn)，死亡風(fēng)險(xiǎn)最低的女性每天飲酒少于12 g；男性每天飲酒少于37 g或女性每天飲酒少于46 g，缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降；每天飲酒12杯（每杯約含酒精12 g），缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高（以上酒的克數(shù)指純酒精含量）［1］。動(dòng)物模型研究也表明酒精與腦缺血關(guān)系密切［3，5，19］。由于實(shí)際操作中倫理等方面的各種限制，研究酒精對(duì)腦缺血的作用不能在人體進(jìn)行，動(dòng)物模型便成為研究替代工具。目前酒精干預(yù)腦缺血主要使用大鼠、小鼠、沙鼠制作動(dòng)物模型，研究者根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康牟捎貌煌木凭o予方式、劑量、給予時(shí)間、持續(xù)時(shí)間，采用不同的腦缺血方法。本文綜述了以往研究使用過(guò)的酒精干預(yù)腦缺血模型，并對(duì)模型的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 大鼠模型

使用大鼠造模的實(shí)驗(yàn)中，主要應(yīng)用的是Wistar和Sprague-Dawley雄性大鼠，Wistar大鼠體重大多在（180～320）g，Sprague-Dawley大鼠體重范圍大多在（230～300）g。

1.1 Wistar大鼠

應(yīng)用Wistar大鼠的研究，酒精干預(yù)均在腦缺血之前。Favalli等［3］把10％v/v的酒精作為唯一的飲品，持續(xù)給予大鼠28 d。為研究不同時(shí)期酒精的作用，分別在給予酒精28d時(shí)或停止給酒精后24 h用光化學(xué)誘導(dǎo)血栓形成的方法造成大腦額頂葉皮質(zhì)缺血，觀察缺血的額頂葉皮質(zhì)區(qū)谷氨酸的釋放。采用Montalbetti［4］等使用過(guò)的光化學(xué)聯(lián)合微透析的方法，發(fā)現(xiàn)飲酒28 d能輕微減少缺血后谷氨酸的釋放，但并不減輕腦損傷；而停止飲酒24 h的大鼠缺血后腦損傷更重，同時(shí)谷氨酸和天門冬氨酸釋放增加。用類似方法，研究［5］發(fā)現(xiàn)缺血前1.5 h腹腔注射1.5、3.0 g/kg酒精能顯著減少局灶性腦缺血后谷氨酸的釋放，但不能顯著減輕腦損傷。

這種模型適于研究酒精對(duì)血小板、血栓形成的影響，而且此模型不需要開(kāi)顱，動(dòng)物存活時(shí)間長(zhǎng)，適于慢性酒精聯(lián)合腦缺血研究；此外，皮層梗塞部位可任意選擇，為研究酒精對(duì)特定部位皮層缺血的影響提供了條件。但它與人類常見(jiàn)的腦栓塞存在差異，是動(dòng)脈永久性閉塞，不能觀察酒精對(duì)腦血管再通后的影響。

吳光、金鮮花等［6，7］研究長(zhǎng)期飲酒大鼠腦缺血后血漿降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）、神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）、內(nèi)皮素（endothelin，ET）水平的變化。把95％的醫(yī)用酒精配制成7.2％的酒精，供大鼠代水自由飲用100 d。線栓法制作局灶性腦缺血模型，缺血前、缺血后1、3、6 h左心室取血測(cè)定血漿CGRP、NPY、ET，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期飲酒可使腦梗死超早期血漿CGRP降低、NPY和ET升高。他們研究長(zhǎng)期飲酒大鼠缺血腦組織中Fas-L抗原表達(dá)［8］時(shí)，使用（250～320）g大鼠，造模方法與以上大致相同，不同之處為酒精代水自由飲用時(shí)間為12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期飲酒使缺血后Fas-L陽(yáng)性表達(dá)高峰提前。

以上實(shí)驗(yàn)均用酒精代水使動(dòng)物自由攝入，有可能造成攝入酒精量之間的差別，從而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

1.2 Sprague-Dawley大鼠

1.2.1 腦缺血前酒精干預(yù)：用未禁食或禁食一夜的大鼠研究酒精對(duì)局部腦缺血的急性作用，包括對(duì)大腦水腫和腦內(nèi)鈉、鉀離子含量的影響。用5％的葡萄糖配制成20％或30％的酒精，左側(cè)大腦中動(dòng)脈阻塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）前1 h腹腔注射酒精2 g/kg或3 g/kg，缺血持續(xù)4 h后取腦測(cè)定水和離子含量。研究表明2 g/kg酒精增加未禁食大鼠腦水腫和腦內(nèi)鈉離子含量，酒精的這種神經(jīng)毒性作用可能與升高血糖有關(guān)［9］。在禁食一夜的大鼠，腹腔注射酒精聯(lián)合腦缺血后沒(méi)有出現(xiàn)血糖升高，3 g/kg劑量的酒精加重大鼠腦水腫，2 g/kg劑量的酒精不加重腦水腫，且3 g/kg酒精的神經(jīng)毒性作用與血糖濃度無(wú)關(guān)［10］。

也有學(xué)者使用大鼠全腦缺血模型研究酒精對(duì)腦缺血-再灌注損傷后的影響［11，12］。單邊側(cè)腦室注射0、2.0、8.0、12.0、16.0、18.0或20.0 mg/kg的酒精（100％，溶于水，40％v/v）。缺血前20 min第一次注入酒精，間隔24 h，共注射3次。使用立體定位注射器以0.5 μL/min的速度注入酒精，注入10 min后，以1 mm/min的速度拔出注射器，縫合切口。缺血15 min再灌注3或5d。發(fā)現(xiàn)8.0-12.0 mg/kg酒精能激活紅藻氨酸（kainate，KA）受體中的Gluk1，促進(jìn)依賴 Ca2+的 γ-氨基丁酸（gammaaminobutyric acid，GABA）釋放，激活突觸后GABAA受體，抑制 c-Jun氨基端激酶3（c-Jun N-terminal kinase 3，JNK3）凋亡通路，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

Zhao等［13］發(fā)現(xiàn)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NAD（P）H）氧化酶在長(zhǎng)期飲酒加重缺血腦損傷中有重要作用。他們使用（200～220）g大鼠，流質(zhì)酒精飲食（Dyets，Bethlehem，PA）8周。流食中乙醇含量為6.4％v/v，食物熱量為1.0 kcal/mL，其中35％來(lái)自脂肪，11％來(lái)自碳水化合物，18％來(lái)自蛋白質(zhì)，36％來(lái)自乙醇；有數(shù)據(jù)表明，這種飲食時(shí)大鼠血液中酒精濃度大約為20 mmol/L［14］。8周后阻塞大腦中動(dòng)脈2 h、再灌注24 h引起腦損傷。也有學(xué)者用同樣的模型研究過(guò)長(zhǎng)期飲酒對(duì)短暫性腦缺血后腦損傷的影響［15］，發(fā)現(xiàn)酒精減弱缺血過(guò)程中局部腦血流的反彈性增加。研究長(zhǎng)期飲酒對(duì)大腦缺血/再灌注損傷影響的劑量依賴性時(shí)，Zhao等同樣使用此模型，1.0 kcal/mL的流質(zhì)飲食中含1、3、5或6.4％（v/v）酒精，給予非酒精飲食組、1、3或5％（v/v）酒精飲食組的每日飲食量以6.4％（v/v）酒精飲食為基準(zhǔn)［16］，1％酒精減小梗塞體積，6.4％酒精增大梗塞體積，3％或5％酒精對(duì)梗塞體積無(wú)明顯影響。以上模型酒精的干預(yù)均在腦缺血之前，模擬了長(zhǎng)期飲酒的腦血管病的發(fā)生狀況，可以選擇此類模型研究臨床中不能完成的機(jī)制研究。

1.2.2 腦缺血之后酒精干預(yù)：Wang等［17］用管腔內(nèi)線栓阻斷模型研究腦缺血后急性酒精干預(yù)的神經(jīng)保護(hù)作用，使用（280～300）g大鼠。為研究不同劑量酒精的作用，把0.5、1.0或1.5 g/kg劑量的酒精用生理鹽水稀釋成3 mL，于灌注開(kāi)始時(shí)腹腔注射，再灌注48 h后測(cè)定腦梗死體積，發(fā)現(xiàn)：與給予生理鹽水相比，1.5 g/kg酒精能把梗塞體積減小47％，1.0 g/kg能減小23％，0.5 g/kg沒(méi)有減小梗塞體積；為探究治療時(shí)間窗，于MCAO后2、3、4 h腹腔注射1.5 g/kg劑量的酒精，再灌注48 h后測(cè)定腦梗塞體積，發(fā)現(xiàn)MCAO后4 h給予酒精仍能減小梗塞，改善神經(jīng)功能；為研究酒精與低體溫是否有協(xié)同疊加的神經(jīng)保護(hù)作用，MCAO后90 min向大鼠全身噴灑酒精將大鼠核心體度降至（32～33）℃，MCAO 2 h后停止噴酒精且大鼠自動(dòng)恢復(fù)體溫與此同時(shí)腹腔注射1.5 g/kg酒精，發(fā)現(xiàn)酒精與低體溫沒(méi)有疊加的神經(jīng)保護(hù)作用；酒精沒(méi)有促進(jìn)缺血性中風(fēng)時(shí)的腦出血，另外，在缺血性中風(fēng)時(shí)，酒精不增加重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rtPA）或尿激酶（urokinase，UK）應(yīng)用后的腦出血；缺血后2 h給予1.5 g/kg酒精，再灌注 3 h測(cè)定低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxiainducible factor-1，HIF-1α），發(fā)現(xiàn) HIF-1α增加。有研究還表明［18］，常壓氧（normobaric oxygenation，NBO）聯(lián)合酒精對(duì)腦缺血有協(xié)同神經(jīng)保護(hù)作用，MCAO 2 h后，于再灌注開(kāi)始時(shí)腹腔注射1.0 g/kg酒精（用生理鹽水稀釋成3ml），然后給予2 h常壓氧（95％O2），這種保護(hù)效應(yīng)可能與ADP/ATP比例、活性氧、NADPH氧化酶活性降低，丙酮酸脫氫酶活性增強(qiáng)有關(guān)。Zeng等［19］在MCAO 2 h后，于灌注開(kāi)始時(shí)腹腔注射1.5 g/kg酒精，再灌注24 h測(cè)腦水腫、再灌注48 h觀察血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的完整性，發(fā)現(xiàn)酒精能減輕腦缺血-再灌注后的腦水腫和BBB破壞，可能與酒精減少基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）和水通道蛋白（aquaporin，AQP）有關(guān)。

總之，在制備酒精干預(yù)腦缺血模型中，腦缺血2 h MCAO/24 h、48 h再灌注模型使用較多。Sprague-Dawley大鼠是制備酒精干預(yù)腦缺血模型中最常用的動(dòng)物。長(zhǎng)期飲酒后腦缺血最符合人類發(fā)病順序的模型。

2 小鼠（C57BL/6和C57BL/6J）模型

在小鼠模型的研究中，研究者多使用2月齡小鼠，且酒精均在腦缺血之前給予。Wang等［20］研究酒精預(yù)處理（ethanol preconditioning，EtOH-PC）減輕腦缺血-再灌注后白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附和遲發(fā)性神經(jīng)元死亡與 Ca+激活的 K+（calcium-activated potassium，BKCa）通道激活有關(guān)。用［體重（g）× 0.6+0.3］計(jì)算95％酒精給予量（μL），用無(wú)菌蒸餾水把酒精稀釋成0.3 mL，在缺血前24 h灌胃。因?yàn)镋tOH-PC的早期（1～2 h后）腦保護(hù)作用弱于晚期（24 h后），所以選擇在酒精預(yù)處理后24 h進(jìn)行腦缺血-再灌注。夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈（common carotid arteries，CCA）20 min造成腦缺血。再灌注2 h和3 h后測(cè)定軟膜小靜脈中滾動(dòng)的白細(xì)胞和粘附的白細(xì)胞的數(shù)量，再灌注4 d后觀察海馬區(qū)DND、凋亡和膠質(zhì)細(xì)胞激活。

Sun等［21］研究低劑量飲酒可能通過(guò)上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體 γ（peroxisome proliferatoractivated receptor gamma，PPARγ）減輕小鼠短暫性局灶腦缺血損傷。采用的也是流質(zhì)1％（v/v）酒精（Dyets，Bethlehem，PA）飲食8周，飲食所含能量為1.0 kcal/mL，其中35％來(lái)自脂肪，18％來(lái)自蛋白質(zhì)，42％來(lái)自碳水化合物，5％來(lái)自乙醇。酒精飲食后0.5、1、2、4 h血液酒精濃度分別為0.8、1.0、0.5、0 mM。線栓法制備MCAO，缺血90 min再灌注24 h后觀察腦梗死、DNA斷裂和核PPARγ蛋白/活性。

目前，使用小鼠（C57BL/6和C57BL/6J）研究酒精和腦缺血的關(guān)系，優(yōu)勢(shì)在于多數(shù)轉(zhuǎn)基因?yàn)樾∈螅–57BL/6和C57BL/6J），可以用于特定基因功能方面的研究。但缺血性腦卒中在老年人中較為常見(jiàn)，這些實(shí)驗(yàn)使用的小鼠年齡偏小。

3 沙鼠模型

在沙鼠模型的研究中，酒精干預(yù)也在腦缺血之前，沙鼠體重大多在（50～80）g，且研究者基本采用阻塞雙側(cè)CCA 5 min制備短暫全腦缺血模型。Xia等將酒精以22.5％（w/v）的濃度混合于奶粉中，用4 g/kg灌胃35d。35 d后，夾閉雙側(cè)CCA 5 min，再灌注48 h。發(fā)現(xiàn)酒精沒(méi)改變海馬CA1區(qū)缺血后1，4，5-三磷酸肌醇受體（inositol 1，4，5-triphosphate receptor，IP3R1）mRNA、肌質(zhì)網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶（sarcoplasmic or endoplasmic Ca2+-ATPase， SERCA2b）mRNA的下降［22］。

McCrea等把1 g/kg或4 g/kg酒精與生理鹽水混合成1 mL，皮下注射，持續(xù)21 d。停止注射酒精9 d，使動(dòng)物恢復(fù)體重。之后阻塞雙側(cè)CCA 5 min造成腦缺血，發(fā)現(xiàn)酒精減少谷氨酸釋放，而再灌注1月后發(fā)現(xiàn)酒精沒(méi)改變沙鼠腦缺血后的組織學(xué)和神經(jīng)行為學(xué)結(jié)局［23］。該團(tuán)隊(duì)同樣采用皮下注射1 g/kg或4 g/kg酒精，酒精注射后1 h后阻塞雙側(cè)CCA 5 min造成腦缺血，通過(guò)水迷宮實(shí)驗(yàn)和觀察術(shù)后1月紋狀體、海馬、丘腦等的病理改變，發(fā)現(xiàn)急性酒精干預(yù)不能改變短暫性腦缺血-再灌注后的結(jié)構(gòu)和功能變化［24］。Phillis等在缺血前30 min給予沙鼠腹腔注射1.02 g/kg（即22 mmol/kg）乙醇（與鹽水以6：5混合），后阻塞雙側(cè)CCA造成全腦缺血5 min，再灌注5d后發(fā)現(xiàn)海馬CA1錐體神經(jīng)元損失減少［25］。

酒精干預(yù)全腦缺血模型時(shí)，沙鼠比大鼠死亡率低［26］，為避免高死亡率使用沙鼠造模更合適。但是，由于沙鼠腦部血管發(fā)育存在個(gè)體差異，阻斷雙側(cè)CCA半小時(shí)以上，僅30％左右的沙鼠會(huì)出現(xiàn)腦缺血，因此，如果進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的腦缺血研究，模型可靠性大大降低［27］。

4 小結(jié)

由于種屬差異的存在，酒精干預(yù)腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ筒荒芡耆M人類的發(fā)病狀況。有實(shí)驗(yàn)表明Sprague-Dawley大鼠每千克體重能夠比人耐受更多酒精，所以動(dòng)物模型的酒精劑量-效應(yīng)關(guān)系不能直接應(yīng)用于人［10］。除種屬差異外，腦缺血在人群發(fā)病與年齡和性別有很大關(guān)系，而大多數(shù)實(shí)驗(yàn)使用雄性、青壯年動(dòng)物，忽略了性別、年齡的影響。而且，人類飲酒不可能像實(shí)驗(yàn)動(dòng)物一樣有規(guī)律，缺血性腦卒中發(fā)作后的缺血持續(xù)時(shí)間也不相等，相應(yīng)模型難以準(zhǔn)確模擬人類發(fā)病。另外，麻醉也影響動(dòng)物生命體征。同時(shí)，人類腦缺血發(fā)病與遺傳、環(huán)境、生活習(xí)慣、疾病狀況等多種因素有關(guān)，這些因素都很難在動(dòng)物身上得到再現(xiàn)。

綜上所述，應(yīng)用于酒精干預(yù)腦缺血研究的嚙齒類動(dòng)物模型有很多，不同的動(dòng)物模型各具特點(diǎn)，理想的動(dòng)物模型是研究疾病發(fā)生機(jī)制和藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵，所以應(yīng)綜合考慮種屬差異、個(gè)體差異以及研究目的等因素建立合適的酒精干預(yù)腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ汀?/p>

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Research progress of alcohol intervention in cerebral ischemia animal models

LI Jin-cheng，ZHAO Hai-ping，LUO Yu-min
（Cerebrovascular Diseases Research Institute，Xuanwu Hospital，Capital Medical University，Beijing 100053，China）

Alcohol is closely related to the occurrence and prognosis of cerebral ischemia.Researches on the relationship between alcohol and cerebral ischemia using different animal models draw different conclusions.This paper summarizes the common alcohol intervention methods in making animal models of cerebral ischemia，and evaluates the advantages and disadvantages of these models to provide reference for the future research.

Alcohol；Cerebral ischemia；Stroke；Models，animal

R33

A

1671-7856（2015）04-0070-04

10.3969.j.issn.1671.7856.2015.004.014

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81471340，81401090）。

李錦程（1991-），女，碩士生在讀，神經(jīng)病學(xué)專業(yè)。Email：lijinchengsmile@163.com。

羅玉敏，女，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：腦血管病。Email：yumin111@ccmu.edu.cn。

2015-02-10