貝氏柯克斯體的分子致病機理研究進(jìn)展

王 濤，宋立華

貝氏柯克斯體的分子致病機理研究進(jìn)展

王 濤，宋立華

貝氏柯克斯體(Coxiellaburnetii，簡寫為Cb)是一類重要的人獸共患細(xì)胞內(nèi)寄生菌，在家畜中廣泛感染，感染人可導(dǎo)致不明發(fā)熱—俗稱Q熱，或伴有肺炎、心內(nèi)膜炎、肝炎、脊髓炎等。在我國Q熱是一類被忽視的烈性傳染病，誤診漏診眾多。需要警惕的是該病有突發(fā)爆發(fā)的可能。以荷蘭為例，自2007至2010年，超過4 000荷蘭人感染了Q熱。近年來國外的Q熱研究進(jìn)展很快，特別是新出現(xiàn)的Cb無細(xì)胞培養(yǎng)和遺傳學(xué)操作方法促進(jìn)了Cb的致病機理研究，為研制新型實用的Q熱防治策略提供了機遇。本文簡要綜述了Cb與宿主細(xì)胞間的相互作用機制，主要是脂多糖的免疫調(diào)節(jié)功能、囊泡發(fā)育機制及四型分泌系統(tǒng)的可能作用機理。

Q熱；貝氏柯克斯體；專性胞內(nèi)寄生菌；人獸共患病

貝氏柯克斯體(Coxiellaburnetii，簡寫為Cb)是Q熱的病原體，經(jīng)典的生物戰(zhàn)劑，傳統(tǒng)上被稱為Q熱立克次體[1]。Cb屬γ變形菌綱，與軍團菌屬親緣關(guān)系密切[2]。按第二版《伯杰系統(tǒng)細(xì)菌學(xué)手冊》，Cb歸軍團菌目、柯克斯體科、柯克斯體屬。Cb在自然界廣泛分布，感染家畜如牛、羊等自然宿主主要導(dǎo)致流產(chǎn)，感染人主要導(dǎo)致自限性發(fā)熱，伴有肺炎、心內(nèi)膜炎、肝炎、脊髓炎等。人類Q熱可分為急性和慢性兩種臨床類型，導(dǎo)致這兩種臨床型的Cb可能存在特定的基因差異。

Cb在特殊的囊泡(Coxiella-containing vacuole，簡稱CCV)內(nèi)繁殖，有一個與衣原體類似的兩相發(fā)育周期，其兩種不同的結(jié)構(gòu)形式，我們簡稱為小貝氏體(small cell variant，小細(xì)胞變異體——代謝活力弱的體外感染型)和大貝氏體(large cell variant，大細(xì)胞變異體——代謝活躍的體內(nèi)增殖型)[3]。Cb嗜感染專業(yè)吞噬細(xì)胞，通過受體-配體相互作用的吞噬途徑入侵單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。Cb導(dǎo)致的各種疾病是病原體和宿主因素的協(xié)同體現(xiàn)，目前對Cb致病機理的研究多集中在病原體本身的生物學(xué)機理上。

美國國立衛(wèi)生研究院的Robert A. Heinzen課題組在2009年首次報道了用無生命培養(yǎng)基培養(yǎng)Cb[4]，并發(fā)展了多種Cb遺傳學(xué)操作方法[5]，為研究Cb的致病機理提供了新手段。Cb遺傳學(xué)操作方法及其致病機理研究也為設(shè)計新型Cb防治策略特別是研制減毒活疫苗提供了新方法新思路。本文簡要綜述了Cb毒力因子——脂多糖(LPS)的功能、囊泡發(fā)育機制及四型分泌系統(tǒng)的致病機理，以期對Cb的分子致病機制有進(jìn)一步的了解和認(rèn)識。

1 脂多糖是貝氏柯克斯體的重要毒力因子和保護(hù)性抗原

1956年Stoker等首次報道了在雞胚或傳代細(xì)胞中連續(xù)傳代時Cb會發(fā)生相變異——由光滑的毒力型I相變?yōu)榇植诘臏p毒型II相[6]。CbI相與II相間的差異一般認(rèn)為是由于LPS的組成與結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，兩相Cb在基因組或蛋白質(zhì)水平上的差異還需要進(jìn)一步研究。與經(jīng)典的細(xì)菌相變異不同，Cb的相變異與基因的變異有關(guān)，是不可逆的，例如LPS合成相關(guān)基因的刪除突變會產(chǎn)生II相[7]。LPS占I相外膜組分的75%，是重要的免疫原和保護(hù)性抗原。在遺傳學(xué)方法出現(xiàn)之前，LPS被認(rèn)為是Cb的唯一毒力因子，在調(diào)節(jié)及逃逸宿主免疫方面發(fā)揮重要功能。

1.1 貝氏柯克斯體脂多糖參與宿主免疫逃避 脂多糖O抗原掩蓋了Cb表面的病原識別模式(PRP)，使Cb達(dá)到隱身的目的。I相LPS與Cb的免疫逃逸緊密相關(guān)，其掩蓋PRP的功能主要體現(xiàn)在3個方面：1)完整的O抗原可阻止補體因子C3b的表面沉積，使I相Cb在血液中具有抗補體殺傷的能力[8]；2)I相LPS可掩蓋TLR2的配體[9]，而II相LPS由于缺乏O抗原可導(dǎo)致Cb被TLR2識別，并激活巨噬細(xì)胞，釋放IL-12和TNF；3)樹突狀細(xì)胞的胞內(nèi)外有多種模式識別受體，而I相Cb不會誘導(dǎo)原代人樹突狀細(xì)胞的成熟，僅誘導(dǎo)產(chǎn)生低水平的IL-12和TNF[9]，說明I相LPS也掩蓋了Cb的其它病原識別模式。

1.2 貝氏柯克斯體的類脂A是TLR4的拮抗劑[10]，內(nèi)毒素活性低 早期研究發(fā)現(xiàn)I相LPS比大腸桿菌LPS的內(nèi)毒素活性低了約1 000倍[11]。類脂A通常是內(nèi)毒素活性的主要基團，CbLPS的低內(nèi)毒素活性與Cb類脂A的4個?；Y(jié)構(gòu)有關(guān)，該結(jié)構(gòu)在其它細(xì)菌如鼠疫菌中可抑制TLR4通路，Cb類脂A同樣也是TLR4的拮抗劑。Honstettre等認(rèn)為TLR4在Cb感染時參與絲狀肌動蛋白的重排，I相的自噬和炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步研究表明I相和II相的TLR4信號傳導(dǎo)差異與O抗原有關(guān)[12]。轉(zhuǎn)錄分析卻發(fā)現(xiàn)兩相感染的宿主細(xì)胞均沒有TLR4相關(guān)基因的表達(dá)[13]。很明顯，CbLPS與TLR4的相互作用仍有待研究。

1.3 在小鼠巨噬細(xì)胞中LPS阻止了Cb向吞噬溶酶體的轉(zhuǎn)運[14]小鼠是常用的Cb動物模型，I相可感染并致死小鼠，這與人類Q熱的低致死率形成反差。有意思的是，I相和II相在人巨噬細(xì)胞上均能建立有效感染且二者沒有增殖差異，但在小鼠巨噬細(xì)胞上只有I相可以有效增殖而II相在建立感染后最終會被清除掉。Barry等[14]發(fā)現(xiàn)II相可以激活小鼠巨噬細(xì)胞的p38α-MAPK通路，使包含II相Cb的內(nèi)吞泡運送至溶酶體被分解；而I相Cb可通過LPS參與的下述功能阻止其內(nèi)吞泡與溶酶體的融合：抑制TLR4、破壞p38α-MAPK通路、阻止Vps41(同型融合及蛋白分類復(fù)合物的組分)與內(nèi)吞泡結(jié)合。Barry等首次在小鼠模型中闡述了LPS的分子致病機制，但也提示用小鼠模型研究Q熱疫苗等需要更加仔細(xì)地分析相關(guān)實驗結(jié)果。

1.4 LPS與誘導(dǎo)產(chǎn)生早期非保護(hù)性體液免疫相關(guān) LPS是主要的細(xì)胞壁組分，但宿主感染Cb后最先產(chǎn)生抗外膜蛋白抗體(II相抗體)而不是抗O抗原抗體(I相抗體)，這與常見的LPS體液免疫應(yīng)答不同。O抗原是Cb的重要保護(hù)性抗原，很明顯CbLPS可以逃避B細(xì)胞的早期免疫監(jiān)測以達(dá)到增殖和擴散的目的。在慢性Q熱患者中，IL-10高表達(dá)，誘導(dǎo)了體液免疫的增強及高球蛋白血癥，I相抗體濃度高于II相抗體，但I(xiàn)相抗體起不到清除性保護(hù)作用相反造成免疫損傷，這可能與IL-10抑制細(xì)胞免疫有關(guān)[15]。

1.5 LPS是公認(rèn)的重要保護(hù)性抗原 滅活I(lǐng)相菌具有完整的LPS，可誘導(dǎo)良好保護(hù)性免疫應(yīng)答，但由于在少數(shù)Q熱康復(fù)患者中導(dǎo)致不良反應(yīng)而不適合大范圍免疫接種。國外上世紀(jì)研究的氯仿-甲醇提取組分保留了完整的LPS，不含致敏組分，是理想的Q熱候選亞單位疫苗[16-17]，但該疫苗的制備工藝嚴(yán)重受制于特殊的培養(yǎng)條件和高級別生物安全的要求。LPS亞單位疫苗的一個優(yōu)點是其廣泛的交叉保護(hù)。Cb及其宿主在自然界的廣泛分布決定了其基因組的多態(tài)性，不同分離株的LPS也有差異，但上述LPS特殊的生物學(xué)功能決定了其保守的抗原性，這與不同Cb分離株間存在廣泛的交叉保護(hù)相一致。

2 貝氏柯克斯體通過挾持吞噬體通路維持在吞噬細(xì)胞酸性囊泡內(nèi)的增殖

以上主要概述了LPS在維持Cb體內(nèi)感染時的關(guān)鍵作用。在人(不是鼠)吞噬細(xì)胞微環(huán)境中，Cb通過不依賴LPS的策略逃避細(xì)胞自主性免疫(cell-autonomous immunity)，策略之一是調(diào)控形成類吞噬溶酶體的酸性繁殖囊泡。Cb與沙眼衣原體有類似之處：在囊泡(或稱包涵體)內(nèi)增殖，類似的發(fā)育周期，在小鼠模型上CD8+T細(xì)胞無保護(hù)作用等。但這兩類菌不管在分類還是在基因組上都差異較大，衣原體通常感染上表皮細(xì)胞而Cb則主要感染吞噬細(xì)胞，Cb的生存微環(huán)境最為惡劣。Cb的囊泡(Coxiella-containing vacuole，簡稱CCV)具有獨特的吞噬溶酶體性質(zhì)，是Cb逃脫吞噬細(xì)胞內(nèi)清除機制順利進(jìn)行繁殖的關(guān)鍵。van Schaik等較好地總結(jié)了目前對Cb囊泡內(nèi)發(fā)育周期的認(rèn)識[18]，簡要說可分為受體吸附、吞噬、吞噬體轉(zhuǎn)變、囊泡生長、菌體分裂發(fā)育共5個階段。

2.1 受體吸附與吞噬 吞噬細(xì)胞表面的αvβ3整合素(integrin)被認(rèn)為是Cb的主要受體，其配體可能是含有RGD結(jié)構(gòu)域的外膜蛋白[19]。Cb通過氣溶膠進(jìn)入肺，與肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞的αvβ3整合素相結(jié)合，在依賴肌動蛋白的吞噬作用下進(jìn)入胞內(nèi)，生成囊泡(Coxiella-containing vacuole，簡稱CCV)[20-21]。αvβ3整合素通常參與凋亡細(xì)胞的清除，與抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)，因而Cb與αvβ3整合素的結(jié)合可能同時達(dá)到隱身的目的。另外，I相和II相均可結(jié)合αvβ3整合素，但只有I相在吞噬過程中引起明顯的細(xì)胞骨架重組裝，這可能與兩相間的分泌差異有關(guān)。這是因為感染誘發(fā)的細(xì)胞骨架變化通常與分泌系統(tǒng)有關(guān)，分泌蛋白可以通過激活宿主GTPase促進(jìn)吞噬作用。

除了單核細(xì)胞與巨噬細(xì)胞，非吞噬細(xì)胞如支氣管上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞也是Cb的靶細(xì)胞[22]。在這類非職業(yè)吞噬細(xì)胞和休眠的單核細(xì)胞中，αvβ3整合素表達(dá)量低，不大可能是主要受體，其介導(dǎo)拉鏈效應(yīng)的受體仍有待鑒定。不論受體的種類，在體外細(xì)胞模型上如鼠成纖維細(xì)胞(L929)、非洲綠猴腎細(xì)胞(Vero)、人單核細(xì)胞(THP-1)和鼠巨噬細(xì)胞(J774)，II相比I相的感染性強但在侵入胞內(nèi)后二者有相同的生長特性。另外，前面的LPS部分已介紹了類脂A可抑制TLR4通路，I相LPS可通過SRC酪氨酸激酶介導(dǎo)肌動蛋白細(xì)胞骨架的運動。根據(jù)以上研究結(jié)果，我們推測TLR4可能是Cb的另一主要受體，類脂A與TLR4的結(jié)合在抑制炎癥反應(yīng)的同時可能起到受體-配體的拉鏈作用。

2.2 CCV的早期發(fā)育是Cb感染吞噬細(xì)胞的關(guān)鍵 CCV的發(fā)育無疑離不開Cb蛋白的調(diào)控，但具體的蛋白種類及調(diào)控機理還不清楚，該過程中的效應(yīng)蛋白無疑是關(guān)鍵毒力因子。這里的CCV早期發(fā)育階段指的是從發(fā)生吞噬至吞噬體產(chǎn)生后的2 h。在這個階段，CCV具有吞噬溶酶體的典型特征，其大小不發(fā)生改變，溶酶體酶類開始積累，囊泡內(nèi)pH逐漸降至4.5，80%以上的小貝氏體已轉(zhuǎn)化為大貝氏體，也即Cb完成了關(guān)鍵的溶酶體逃逸。

對早期發(fā)育的研究主要集中在3個時間點上。吞噬發(fā)生后約5 min，CCV與RAB5(小分子GTPase)、EEA1(早期內(nèi)含體的標(biāo)記蛋白)和微管結(jié)合蛋白LC3(自噬體標(biāo)記)相結(jié)合[23-24]。其中，RAB5刺激CCV與早期內(nèi)含體的融合使囊泡內(nèi)pH酸化至約5.4，而CCV與LC3的結(jié)合需要未知Cb蛋白的參與。CCV與早期內(nèi)含體融合后會通過分裂移除部分膜組分以維持恒定大小。吞噬發(fā)生后40～60 min，CCV與晚期內(nèi)含體發(fā)生融合分裂，解離RAB5和EEA1，獲得RAB7、LAMP1-2(溶酶體相關(guān)膜糖蛋白)和ATPase，后者向CCV內(nèi)泵入質(zhì)子使pH降至5，60 min后約80%的小貝氏體已轉(zhuǎn)變?yōu)榇筘愂象w[25]。吞噬發(fā)生后2 h，CCV與溶酶體組分融合，開始積累溶酶體酶如組織蛋白酶D(CTSD)，ATPase將pH值進(jìn)一步降至4.5。正常的吞噬體中溶酶體酶在15 min即開始積累，而CCV中溶酶體酶的獲得時間發(fā)生小貝氏體進(jìn)行結(jié)構(gòu)變化之前，這可能為小貝氏體向大貝氏體的轉(zhuǎn)化提供了時間窗口。

自噬是宿主天然及獲得性免疫的一部分，自噬體標(biāo)記LC3與新生CCV的結(jié)合說明Cb可能通過調(diào)控自噬在延遲溶酶體酶積累、小貝氏體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變等中發(fā)揮作用。自噬在Cb生長中的作用目前仍不清楚。但研究發(fā)現(xiàn)，如果在Cb感染細(xì)胞前誘導(dǎo)自噬，Cb的生長數(shù)量和CCV的體積均會增加[26-27]。自噬囊泡中的原料可能為Cb生長如小貝氏體到大貝氏體轉(zhuǎn)化等提供了必要的營養(yǎng)。另外需要指出的是，CCV的早期發(fā)育不需要Cb新合成蛋白質(zhì)的參與，因為在抑制Cb蛋白合成時CCV仍然可以正常獲得LAMP蛋白并酸化，這與正常的吞噬體成熟過程類似。

2.3 CCV的體積增長及菌體分裂離不開Cb蛋白質(zhì)的合成與分泌 CCV的結(jié)構(gòu)維持需要Cb合成新蛋白質(zhì)及激活宿主的蛋白激酶C、蛋白激酶A和肌球蛋白輕鏈激酶，其體積增長需要獲得脂類和膽固醇等。內(nèi)吞后第8 h，Cb的四型分泌系統(tǒng)開始轉(zhuǎn)運效應(yīng)蛋白，CCV開始具備囊泡融合能力。CCV間可以同源融合，也可與自噬體、內(nèi)含體和溶酶體的囊泡進(jìn)行異源融合。在內(nèi)吞后的8～48 h，CCV早期分泌通路相互作用，不斷募集RHO GTPase和RAB1B，體積不斷增大直至占據(jù)多數(shù)胞質(zhì)空間，與吞噬溶酶體不變的體積形成反差。RHO GTPase可能參與維持囊泡結(jié)構(gòu)，而來自內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的RAB1B可能參與CCV膜的生長。讓人吃驚的是，CCV雖最終占據(jù)了大多數(shù)細(xì)胞質(zhì)空間，其體積遠(yuǎn)超出Cb所需要的空間，但宿主細(xì)胞的活力沒有受到影響，這點與衣原體有相似之處。

2.4 CCV的成熟及菌體擴散 大貝氏體在6 d后充滿了CCV，并開始向小貝氏體分化。晚期成熟的CCV仍然保留了前期的特征，包括pH小于4.5～5，與未感染細(xì)胞中吞噬溶酶體的pH相同、相同的蛋白標(biāo)記物、囊泡融合能力及保持了宿主細(xì)胞的正?；盍?增殖時間和基因組穩(wěn)定性均未受到影響)。目前對晚期CCV維持宿主細(xì)胞的活力與否有不同的看法。一是認(rèn)為Cb通過抑制凋亡和誘導(dǎo)促生存因子維持被感染細(xì)胞的存活力，這可能有利于建立Cb慢性感染。Cb的抗凋亡活性可能是CCV膜蛋白BECN1(自噬啟動蛋白)和BCL2(抗凋亡蛋白)間的互作結(jié)果，后者可阻止線粒體細(xì)胞色素c的釋放。另外，Cb感染可持續(xù)激活促生存信號通路蛋白ERK1(MAPK3)，ERK2(MAPK1)和AKT家族，從而誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生促生存因子。二是認(rèn)為Cb可誘導(dǎo)細(xì)胞色素c的釋放及細(xì)胞凋亡，以利于Cb擴散至附近的易感細(xì)胞。

CCV的生長發(fā)育是一個高度有序的宿主和Cb互作的過程，其詳細(xì)機制仍有待研究。目前對Cb的理解主要來自在體外細(xì)胞模型上的研究，我們對Cb在人體內(nèi)的擴散機制仍知之甚少。Cb是目前已知的致病力最強的病原之一，其最低感染劑量僅為1～10個菌，說明Cb感染人肺泡巨噬細(xì)胞后可快速擴散至其它易感細(xì)胞或組織。但在常用的Vero細(xì)胞上，Cb不能擴散感染相鄰細(xì)胞，不形成其它胞內(nèi)菌或病毒上常見的空斑。上面研究發(fā)現(xiàn)Cb既可抑制又可誘導(dǎo)凋亡說明Cb可能采取了與其它胞內(nèi)寄生菌如結(jié)核分枝桿菌類似的策略，即在感染早期抑制凋亡以保障增殖，而在感染末期誘導(dǎo)細(xì)胞死亡以促進(jìn)擴散。

3 貝氏柯克斯體的胞內(nèi)生存離不開Dot/Icm分泌系統(tǒng)(IV型分泌系統(tǒng))

胞內(nèi)寄生菌的Dot/Icm(Defect in organelle trafficking/Intracellular multiplication)分泌系統(tǒng)一直受到關(guān)注，主要原因是分泌型因子與宿主細(xì)胞直接進(jìn)行對話互作，有可能是關(guān)鍵的毒力因子，深入了解它們的互作機理有可能為研究新型疾病防控策略提供思路。Cb編碼I型(T1SS)、II型(T2SS，常與菌毛生長有關(guān))和IV型(T4BSS，常與接合作用相關(guān))共3個分泌系統(tǒng)。目前對CbT1SS和T2SS的了解還很少，對T4BSS的認(rèn)識多基于嗜肺軍團菌替代模型。CbT4BSS與嗜肺軍團菌近緣，其分泌底物有4個顯著特點：①數(shù)量多。目前已鑒定了約120個CbDot/Icm底物，約占Cb蛋白質(zhì)組的5.8%，而嗜肺軍團菌約8.5%的蛋白質(zhì)可通過Dot/Icm進(jìn)行轉(zhuǎn)運。②冗余性高。Cb有類似嗜肺軍團菌的冗余策略，針對某一信號通路有多個調(diào)控型分泌因子以保障胞內(nèi)生存，如三個分泌因子(AnkG，CaeA和CaeB)均可抑制細(xì)胞凋亡。③多樣性。不同致病型Cb間的分泌因子有驚人的多樣性，在急性Q熱和慢性Q熱分離株中只發(fā)現(xiàn)了19個保守的分泌因子(其中3個來自質(zhì)粒)[28]。④很多底物中含有真核生物蛋白的結(jié)構(gòu)域，說明部分底物可能通過水平基因傳遞從真核生物獲得，這為研究蛋白功能提供了線索。

為何病原體需要如此多的分泌因子？這些分泌因子是否真正可以分泌到細(xì)胞質(zhì)中？在嗜肺軍團菌中，至少30%的Dot/Icm效應(yīng)子與建立胞內(nèi)感染沒有關(guān)聯(lián)，而與適應(yīng)不同的宿主有關(guān)。Cb可以感染很多哺乳類和節(jié)肢類宿主，多樣化的T4BSS底物可能有類似的功能，它們在Cb跨物種傳播中的作用仍有待研究。Cb與衣原體類似，都在囊泡內(nèi)增殖并有獨特的發(fā)育周期。最近國外多個課題組對衣原體CPAF蛋白的研究對目前鑒定囊泡菌分泌蛋白的方法提出了挑戰(zhàn)[29]，如何重新鑒定囊泡菌的分泌蛋白已成為當(dāng)務(wù)之急。研究者利用轉(zhuǎn)座和位點特異性突變技術(shù)已經(jīng)確認(rèn)Cb的胞內(nèi)存活離不開Dot/Icm系統(tǒng)[18]。今后的研究熱點是鑒定特定分泌蛋白的作用靶標(biāo)及功能。分泌因子是囊泡菌的研究熱點，我們將另文綜述分析它們的研究進(jìn)展及存在問題。

4 結(jié) 語

Cb分布廣泛、感染性強、可引起動物及人多種疾病，特別是慢性Q熱致死率高，Cb的防控?zé)o疑應(yīng)引起重視。2007—2010年，荷蘭總計超過4 000人感染Q熱，傳染源被認(rèn)為是當(dāng)?shù)氐牧鳟a(chǎn)家畜[30]。這次疫情是否與Cb流行株的變異有關(guān)還不明確，但Cb的遺傳多樣性說明Cb雖然保守地在吞噬溶酶體樣囊泡內(nèi)增殖但Cb本身仍在不停地進(jìn)化。我們需要警惕Q熱突發(fā)暴發(fā)的可能，特別是Cb變異后可能會導(dǎo)致人與人之間傳播。國內(nèi)外目前只有少數(shù)幾個專業(yè)實驗室從事Cb研究，國外對Cb的研究處于復(fù)興階段。我國有必要抓住Cb無細(xì)胞培養(yǎng)和遺傳操作的機遇，加深Cb分子致病機理的研究，為研制方便實用的Q熱檢測試劑和疫苗等提供新思路。毫無疑問，在遺傳學(xué)時代，以上概述的LPS免疫調(diào)節(jié)功能、囊泡發(fā)育機制和四型分泌系統(tǒng)仍將是今后的研究熱點。

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Song Li-hua, Email: songlihua@gmail.com

Advances on molecular pathogenesis ofCoxiellaburnetii

WANG Tao,SONG Li-hua

(StateKeyLaboratoryofPathogenandBiosecurity,BeijingInstituteofMicrobiologyandEpidemiology,Beijing100071,China)

Coxiellaburnetiiis an important zoonotic obligate intracellular pathogen, which can cause wide-spread infections in domestic animals and human Q fever (unknown febrile illness) possibly accompanied by pneumonia, endocarditis, hepatitis, and osteomyelitis, etc. The recent Q fever outbreak in Netherlands raises the alert of Q fever outbreak in other areas. Basic research on Q fever has progressed dramatically owing to the recently developed axenic culture and genetic manipulation ofC.burnetii. This paper reviewed our current understanding of the interactions betweenC.burnetiiand host cells in the aspects of immune modulation by LPS, formation and development ofCoxiella-containing vacuole, and possibly mechanisms of type IV secretion effectors.

Q fever;Coxiellaburnetii; obligate intracellular parasites; zoonosis

10.3969/j.issn.1002-2694.2015.09.019

宋立華，Email:songlihua@gmail.com

病原微生物生物安全國家重點實驗室，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所，北京 100071

R376

A

1002-2694(2015)09-0876-05

2014-10-16；

2014-12-24