經(jīng)顱直流電刺激治療精神疾病研究現(xiàn)狀☆

曾波濤王繼軍李春波

·綜 述·

經(jīng)顱直流電刺激治療精神疾病研究現(xiàn)狀☆

曾波濤*△王繼軍△李春波△

經(jīng)顱直流電刺激 精神障礙

經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimula?tion，tDCS）作為一種非侵入性腦刺激技術(shù)在國(guó)外已經(jīng)研究多年[1]，由于其對(duì)神經(jīng)精神疾病的治療作用以及在行為學(xué)領(lǐng)域的價(jià)值而重新成為研究的焦點(diǎn)之一[2]。本文對(duì)近期tDCS治療精神疾病的研究進(jìn)行綜述，以期能為國(guó)內(nèi)精神疾病的臨床治療與研究提供參考。

1 tDCS的可能機(jī)制和特點(diǎn)

1.1 tDCS的可能機(jī)制tDCS通過(guò)微弱電流在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)作用于大腦皮層以增加（去極化）或降低（極化）皮層的興奮性[3]。tDCS利用放置在頭皮外相對(duì)較大的電極板將微弱的直流電（0.5～3 mA）導(dǎo)入顱內(nèi)，其中一個(gè)電極必須放置在刺激目標(biāo)腦區(qū)對(duì)應(yīng)的頭皮部位，另外一個(gè)電極可以放置在頭部（如眶上部），也可以放置在頸部（如三角肌位置）。陽(yáng)極的作用是激活目標(biāo)腦區(qū)，而陰極的作用是抑制目標(biāo)腦區(qū)，直流電的方向從陽(yáng)極到達(dá)陰極，那么在tDCS刺激過(guò)程中，靠近陽(yáng)極部位的腦區(qū)神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)去極化，而靠近陰極部位的腦區(qū)出現(xiàn)超極化，分別在不同部位增加或降低目標(biāo)腦區(qū)的興奮性[4]。

1.2 刺激模式tDCS通過(guò)兩個(gè)電極設(shè)備實(shí)施，電極用鹽水或者自來(lái)水浸透的明膠海綿包裹并固定在被試者的頭皮部位。需要實(shí)驗(yàn)者控制的基本刺激指標(biāo)包括電極大小、刺激強(qiáng)度、刺激時(shí)長(zhǎng)、電極組合。一般用較大的電極（5 cm× 5 cm或5 cm×7 cm）維持低電流密度，電流強(qiáng)度一般設(shè)置在1～2 mA范圍內(nèi)，這種大電極小電流的模式可以把電流密度控制在24～29 μA/cm2[5]，tDCS刺激9～13 min，則后效應(yīng)可以持續(xù)達(dá)1 h[3]。電極放置位置根據(jù)治療的疾病不同而有所不同，在精神疾病研究中常為背外側(cè)前額葉、顳葉、顳頂連接等[6]。

與重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stim?ulation，rTMS）相比，tDCS刺激強(qiáng)度要小得多，它從不會(huì)引起動(dòng)作電位，而只能引起皮層或者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)興奮性的改變，并且刺激后效應(yīng)比rTMS持久。tDCS幾乎不會(huì)引起不良反應(yīng)，便于攜帶，設(shè)備價(jià)格比rTMS儀器低廉，更有助于在研究中設(shè)立偽刺激對(duì)照組。偽刺激組只進(jìn)行2 min以?xún)?nèi)的電刺激，可引起真實(shí)刺激的皮膚感覺(jué)但不會(huì)產(chǎn)生后效應(yīng)（研究發(fā)現(xiàn)tDCS刺激3 min后才會(huì)產(chǎn)生后效應(yīng)）。這些優(yōu)勢(shì)促進(jìn)了近年來(lái)tDCS研究的大量開(kāi)展。根據(jù)目前tDCS的導(dǎo)引參數(shù)，tDCS作用于大腦皮質(zhì)的運(yùn)動(dòng)區(qū)和非運(yùn)動(dòng)區(qū)，無(wú)論對(duì)于健康人還是神經(jīng)精神疾病患者，其副作用都非常小。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是電極板下輕微的針刺感和癢感，而tDCS刺激結(jié)束后，頭痛、惡心、失眠的發(fā)生率很低，tDCS的不足主要是空間定位精度差，相對(duì)于需要刺激的目標(biāo)腦區(qū)，刺激電極要大得多，一般為25～35 cm2，這是因?yàn)樵陔娏鳚B入的過(guò)程中，一部分電流會(huì)隨著頭皮和顱骨擴(kuò)散，只有部分電流到達(dá)大腦皮層，導(dǎo)致電極效率降低。也有研究顯示刺激電極可以被更精確地定位[7]，由此也有機(jī)構(gòu)開(kāi)發(fā)出高精度經(jīng)顱直流電刺激（high definition tDCS，HD-tDCS）[8]。

2 精神疾病的tDCS研究

2.1 抑郁障礙tDCS治療抑郁障礙最早可以追溯到20世紀(jì)60年代，那時(shí)就有學(xué)者試圖研究tDCS對(duì)抑郁癥狀和心境的影響。1964年Lippold等[9]報(bào)道tDCS刺激顯著改變健康被試的心境，接受陽(yáng)極刺激的被試心境提高，而接受陰極刺激的被試變得沉默和反應(yīng)遲鈍。此后幾十年中，有關(guān)tDCS的研究不斷進(jìn)行，研究結(jié)果也各不相同，但是大多數(shù)陽(yáng)性結(jié)果不具有可重復(fù)性。

進(jìn)入21世紀(jì)以后，有假說(shuō)認(rèn)為大腦左半球功能減退而右半球過(guò)度激活是抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制之一，且腦神經(jīng)可塑性缺陷導(dǎo)致的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）在抑郁障礙發(fā)生中起重要作用[9]。因此近年許多tDCS研究致力于提高左背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefron?tal cortex，DLPFC）興奮性和LTP樣神經(jīng)可塑性，和/或降低右DLPFC興奮性[10]。目前tDCS常用的電極組合（即陽(yáng)極置于左DLPFC，而陰極置于右DLPFC）被證明對(duì)減輕抑郁障礙的臨床癥狀有效。Fregni等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲偽刺激

對(duì)照研究表明，首發(fā)抑郁障礙患者連續(xù)刺激5 d取得明顯的療效；在另一項(xiàng)治療抑郁障礙的雙盲偽刺激對(duì)照研究中采用2 mA刺激電流，連續(xù)刺激15 d，療效持續(xù)達(dá)1個(gè)月[12]。也有另兩項(xiàng)雙盲偽刺激對(duì)照研究認(rèn)為陽(yáng)極置于左DLPFC、陰極置于右DLPFC以改變左右DLPFC平衡的電極組合是無(wú)效的[13-14]，無(wú)效的原因可能是這兩個(gè)研究中患者抑郁的程度較重以及長(zhǎng)期服用苯二氮?類(lèi)藥物。

2013年發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲偽刺激對(duì)照研究中，將120例患者隨機(jī)分為tDCS組、舍曲林組、聯(lián)合治療組，tDCS模式為2 mA電流持續(xù)30 min，連續(xù)10 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)tDCS組療效與舍曲林組無(wú)差異，聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于單方法治療組[15]。

除了首發(fā)抑郁障礙，tDCS還被用于難治性抑郁的治療研究。Ferrucci等[16]招募14例難治性抑郁癥的住院患者，tDCS治療模式為2 mA電流，電極板面積32 cm2，陽(yáng)極置于左DLPFC，陰極置于右DLPFC，每次20 min，每日2次，連續(xù)5 d，在治療結(jié)束后，貝克抑郁量表和漢密爾頓抑郁量表評(píng)分減分率均大于30%，而且療效持續(xù)至少4周。

2.2 精神分裂癥用非侵入性腦刺激技術(shù)抑制左顳頂葉連接部位的興奮性，以治療精神病常見(jiàn)的幻聽(tīng)癥狀，是許多研究的目標(biāo)。也有許多研究關(guān)注于增強(qiáng)左DLPFC的興奮性來(lái)改善精神分裂癥的陰性癥狀。Nawani等[17]2011年首次報(bào)道用tDCS治療精神分裂癥幻聽(tīng)癥狀有效的個(gè)案。該文用1 mA的直流電通過(guò)7 cm×5 cm的電極，陰極刺激Wernicke區(qū)，陽(yáng)極放置在眶上部位作為參考電極，刺激15 min/d，連續(xù)10 d。治療后臨床評(píng)估發(fā)現(xiàn)患者幻聽(tīng)變化量表（hallucination change rating scale，HCRS）評(píng)分減少60%，刺激前后動(dòng)脈自旋標(biāo)記磁共振成像（arterial spin la?beling MRI，ASL-MRI）顯示，相應(yīng)部位的腦血流在刺激前后變化明顯，療效持續(xù)至少6周。Brunelin等[18]將36例精神分裂癥患者分為刺激組和對(duì)照組，用1 mA的直流電通過(guò)7 cm×5 cm的電極，陰極放置在T3和P3中點(diǎn)（按照國(guó)際腦電圖定位系統(tǒng)）以刺激顳頂連接，陽(yáng)極放置在FP1和F3中點(diǎn)以刺激左DLPFC，刺激15 min/d，連續(xù)10 d?；寐?tīng)癥狀減少31%，療效持續(xù)至少3個(gè)月。

2013年Andrade等[19]報(bào)道1例用tDCS治療難治性幻聽(tīng)的病例。該患者病程7年，治療前社會(huì)功能完全喪失，開(kāi)始用tDCS 2 mA電流每天一次治療，取得明顯效果后改用3 mA電流每天兩次治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不僅幻聽(tīng)減少，而且社會(huì)功能、陰性癥狀、認(rèn)知功能都有改善。Nawani等[17]研究發(fā)現(xiàn)tDCS治療后患者Δ-N100波幅顯著降低。盡管tDCS用于精神分裂癥很有前景，但是目前仍不能總結(jié)出治療精神分裂癥的最佳tDCS模式。

2.3 焦慮譜系障礙神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥患者的皮層、皮層下某些腦區(qū)功能連接存在異常。Volpato等[20]在一例病例報(bào)告中用功能磁共振的方法發(fā)現(xiàn)患者腦半球間功能不平衡，即左半球過(guò)度激活而右半球激活不足。該研究用2 mA的直流電陰極刺激F3位置共20 min，陽(yáng)極置于頸后，治療后盡管患者恢復(fù)了左右腦半球的平衡，抑郁癥狀和焦慮癥狀明顯改善，但是未能緩解強(qiáng)迫癥狀[20]。

2.4 癡呆Kuo等[8]報(bào)道tDCS可以改善健康人認(rèn)知功能，由此推測(cè)tDCS可用于老年癡呆的治療。阿爾茨海默病的病理基礎(chǔ)是膽堿能、GABA能和谷氨酸能系統(tǒng)功能失調(diào)導(dǎo)致顳頂葉功能減退[21]，進(jìn)而引起神經(jīng)可塑性損害，導(dǎo)致腦區(qū)激活失調(diào)，從而引起認(rèn)知功能缺陷。所以用tDCS改善神經(jīng)可塑性進(jìn)而減少認(rèn)知能力下降，在理論上是一個(gè)有希望的治療方法。在一項(xiàng)針對(duì)阿爾茨海默病患者的雙盲偽刺激對(duì)照研究中，用陽(yáng)極刺激1次左顳頂區(qū)即引起詞語(yǔ)識(shí)別任務(wù)分?jǐn)?shù)的提高，而陰極刺激左顳頂區(qū)得到了相反的結(jié)果[22]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，1次tDCS陽(yáng)極刺激左DLPFC可提高視覺(jué)認(rèn)知記憶任務(wù)的分?jǐn)?shù)[23]，接下來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)陽(yáng)極刺激DLFC連續(xù)5 d，效果持續(xù)至少4周[24]。然而目前對(duì)于癡呆的tDCS研究還很有限，還未發(fā)現(xiàn)具有長(zhǎng)期效果的tDCS刺激模式。

2.5 物質(zhì)濫用與成癮物質(zhì)依賴(lài)治療困難且復(fù)發(fā)率高，這與患者腦內(nèi)犒賞通路過(guò)度增強(qiáng)有關(guān)，其中前額葉網(wǎng)絡(luò)包括DLPFC起著重要作用。有研究用tDCS陽(yáng)極刺激大麻成癮者的左DLPFC，陰極刺激右DLPFC，發(fā)現(xiàn)被試對(duì)大麻的渴求顯著減少[25]。也有研究發(fā)現(xiàn)tDCS可以降低酒精成癮者的酒精渴求，以及吸煙成癮者的吸煙渴求[26]?？傊畉DCS刺激DLPFC似乎能夠降低物質(zhì)依賴(lài)者的渴求行為，其可能的機(jī)制是tDCS打破了左右DLPFC之間犒賞通路的穩(wěn)定平衡。當(dāng)然，進(jìn)一步探索tDCS干預(yù)成癮的機(jī)制以發(fā)現(xiàn)治療成癮的有效模式，還需要大量深入的研究。

3 前景與展望

目前，tDCS在精神科主要用于抑郁焦慮障礙和精神分裂癥譜系障礙的研究，在某些方面已經(jīng)取得一定的成果，但是仍然存在很多不確定性。例如，關(guān)于tDCS的刺激部位和刺激模式有各自相應(yīng)的支持證據(jù)，但尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上有多項(xiàng)圍繞tDCS治療精神分裂癥的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，其中有三項(xiàng)研究致力于治療精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知損害癥狀，有兩項(xiàng)定位于干預(yù)精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀，還有一項(xiàng)研究青少年期起病的精神分裂癥。這些研究結(jié)果將提供更多tDCS治療

精神分裂癥的證據(jù)，并把tDCS的應(yīng)用范圍擴(kuò)大到青少年患者。另外不少研究試圖發(fā)現(xiàn)tDCS是否通過(guò)谷氨酸能和多巴胺能系統(tǒng)干預(yù)精神分裂癥的機(jī)制[27]，這對(duì)于闡明tDCS改變大腦的神經(jīng)可塑性機(jī)制尤其重要。

神經(jīng)科學(xué)的進(jìn)步依賴(lài)于多種科學(xué)方法的融合，近年來(lái)有不少學(xué)者通過(guò)聯(lián)合rTMS與功能磁共振同步研究[28]，促進(jìn)了非侵入性腦刺激技術(shù)引起神經(jīng)可塑性改變的機(jī)制研究[29]。這為下一步進(jìn)行tDCS與功能磁相共振結(jié)合的研究提供了新的思路，tDCS將有更廣闊的研究和應(yīng)用前景。

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R749.05(

2014-10-23）

A（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.04.014

☆ 國(guó)家臨床重點(diǎn)專(zhuān)科建設(shè)資助項(xiàng)目（編號(hào)：OMA-MH,2011-873）；美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究院基金（編號(hào)：NIMH 1R21MH093294-01A1）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81261120410，81171267，81201043）；上海市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：11410708800，10411966400）

* 青島市精神衛(wèi)生中心臨床心理科（青島 266034）

△ 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心腦電影像眼動(dòng)研究室